專利名稱：萘醌類衍生物、其合成方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)衍生物，尤其涉及一種萘醌類衍生物、其合成方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是一種細(xì)胞不可控生長(zhǎng)的疾病，它嚴(yán)重威脅著人類健康，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。據(jù)報(bào)道世界范圍內(nèi)癌癥患者持續(xù)增長(zhǎng)，2003年全球癌癥患者已超過(guò)600萬(wàn)人。如何攻克癌癥，已成為藥物開(kāi)發(fā)與醫(yī)學(xué)治療的巨大挑戰(zhàn)。經(jīng)過(guò)20多年來(lái)在生物學(xué)方面的持續(xù)研究，人類對(duì)癌癥從近乎一無(wú)所知的狀態(tài)發(fā)展到對(duì)癌癥的發(fā)生有了比較充分的了解。今天，盡管已發(fā)現(xiàn)不少化合物具有較強(qiáng)的抗癌活性且已用于臨床，但由于其毒副作用較大，常常會(huì)殺死正常細(xì)胞，并且這些副作用會(huì)相當(dāng)?shù)挠绊懮眢w的正常發(fā)育。原于此，這些藥物的使用受到一定的限制，只能是暫時(shí)的。
隨著細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的進(jìn)步，癌化學(xué)治療的新靶點(diǎn)不斷出現(xiàn)，這些異?；罨┗虺蔀槟[瘤早期診斷的指標(biāo)和治療的靶點(diǎn)，老式的細(xì)胞毒素與基因分子治療法正被結(jié)合在一起用于治療人類癌癥疾病。最近，許多應(yīng)用于臨床評(píng)價(jià)的抗癌治療制劑均是以抗增長(zhǎng)因子受體和信號(hào)傳導(dǎo)途徑為目標(biāo)，它們對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)是致關(guān)重要的。蛋白激酶已被認(rèn)知為在大部分信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中扮演著重要的角色，它們很多本身就是增長(zhǎng)因子受體。在人類基因中有500多種蛋白激酶，這些蛋白激酶在細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化、基因表達(dá)調(diào)節(jié)和細(xì)胞代謝控制等生物學(xué)過(guò)程中的各個(gè)方面均起著重要的作用。
正是由于蛋白激酶在腫瘤中的重要角色激發(fā)了研究者在開(kāi)展激酶抑制劑治療多種癌癥的研究方面做了大量工作。目前，大多數(shù)制藥公司先后開(kāi)展激酶抗癌的研究，至少已有30多種蛋白激酶抑制劑正在進(jìn)行不同的臨床實(shí)驗(yàn)，這些抑制劑在通路中的反常基因靶激酶對(duì)于癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存起著非常重要的作用。美國(guó)Genetech公司生產(chǎn)的Herceptin是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市蛋白激酶藥物，它主要用于治療高表達(dá)ErbB乳癌。最近，另一個(gè)抗血管滲透性因子(VEGF)的抗體藥物(一種酪氨酸蛋白激酶受體)又被批準(zhǔn)用于結(jié)腸癌患者的治療。2001年，由諾華(Novartis)出品的首個(gè)小分子蛋白激酶抑制劑藥物-Gleevec獲得批準(zhǔn)上市。作為Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑Gleevec，對(duì)治療慢性骨髓性白血病(CML)有顯著療效，它同樣也可用于急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)的治療。小分子選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白激酶抑制-Iressa是第二個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抗癌激酶抑制劑藥物，不難看出蛋白激酶類抗癌靶向藥物對(duì)癌癥具有非常好的療效。
PI3激酶在細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞生存，細(xì)胞移植，基因表達(dá)調(diào)節(jié)，細(xì)胞代謝中扮演著重要的角色?；衔?作為PI3激酶有效的抑制劑，已在美國(guó)進(jìn)行治療癌癥的臨床試驗(yàn)。
為此，合成出對(duì)癌細(xì)胞激酶有選擇性抑制的激酶抑制劑類藥物，對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有殺傷作用，減少藥的副作用，將是未來(lái)研究治癌藥物的一個(gè)新方向。
技術(shù)方案本發(fā)明的目的在于提供一種對(duì)癌細(xì)胞激酶有選擇性抑制作用、且對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有殺傷作用，副作用小的激酶抑制劑類藥物萘醌類衍生物；另一目的在于提供該類衍生物的合成方法；又一目的在于提供該類衍生物在治療癌癥方面的應(yīng)用。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下我們根據(jù)化合物1的活性官能團(tuán)，設(shè)計(jì)了新穎的萘類衍生物， R”、R’代表烷基或芳香基；R代表H，烷基或芳香基；NHR”代表丁胺基、苯胺基、對(duì)甲氧基苯胺基或間甲氧基苯胺基；NRR’代表苯胺基、對(duì)氯苯胺基、鄰甲基苯胺基、對(duì)甲氧基苯胺基、鄰硝基苯胺基、或苯乙胺基。
其合成路線如下 具體步驟如下(1)2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌的合成將4.0g 5-溴-1，4-萘醌、21ml亞硫酰氯、吡啶投入苯中，加熱回流反應(yīng)3-4小時(shí)，經(jīng)柱分離，用二氯甲烷/石油醚＝1∶1為洗脫劑，得到2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌；
(2)2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成在圓底燒瓶中加入1eq的2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌和適量DMF使之溶解，然后分次加入1.2eq的胺，加熱至40℃，反應(yīng)4-5小時(shí)，將反應(yīng)液倒入水中，有紅色或褐色固體產(chǎn)生，過(guò)濾干燥得到2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌；(3)2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成將1eq的2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌、鈀催化劑、NaOtBu及3.0eq的胺加入到干燥好的圓底燒瓶中，接上冷凝管、氮?dú)馇?、真空抽氣排?次，然后加入干燥的THF，混合物加熱到100～105℃，反應(yīng)14-15小時(shí)，TLC示反應(yīng)完全后結(jié)束，過(guò)濾，用CH2CL2洗沉淀3次，干燥得2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌；(4)2，3-二氨基-5-芳基-1，4-萘醌的合成在N2氣中，將2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌0.5g，溶于干燥DMF5ml中，然后加入催化劑pd(ph3p)4，攪拌5分鐘，加入20eq的芳基硼酸和Na2CO3在N2保護(hù)下混合物回流反應(yīng)24h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，反應(yīng)冷至室溫，柱分離得到2，3-二氨基-5-芳基-1，4-萘醌。
第(2)、(3)步驟所加的胺為烷基胺或芳香胺；第(2)步驟所加的胺比較佳的為丁胺、苯胺、對(duì)甲氧基苯胺或間甲氧基苯胺；第(3)步驟所加的胺比較佳的為苯胺、對(duì)氯苯胺、鄰甲基苯胺、對(duì)甲氧基苯胺、鄰硝基苯胺、或苯乙胺；對(duì)合成的化合物通過(guò)下列方法進(jìn)行了活性測(cè)試(1)phospho-Akt(ser473)Elisa，在PC3(前列腺癌細(xì)胞鍵)細(xì)胞內(nèi)利用PI3蛋白質(zhì)酶抑制劑對(duì)Akt在ser473上磷酸化，取得了較好的效果。
(2)增生實(shí)驗(yàn)(MTT)，在PC3細(xì)胞內(nèi)，用PI3蛋白質(zhì)酶抑制劑抑制PC3的增生，有較好的效果。
本發(fā)明是在已有的不同類型抗腫瘤藥物的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出來(lái)的新型化蛋白激酶抑制劑化合物，PI3激酶及其通路已被廣泛地證實(shí)了在細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞生存、細(xì)胞移植、基因表達(dá)調(diào)節(jié)及細(xì)胞代謝中扮演著重要角色。我們合成出的該類萘醌類衍生物具有較高的生物活性，同時(shí)這類激酶抑制劑對(duì)癌細(xì)胞激酶有選擇性的抑制，對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有殺傷作用，即是一類毒副作用小、療效好的一類新型抗癌新藥。此類藥物的研制與開(kāi)發(fā)不僅給癌癥患者帶來(lái)了福音，而且還將成為研究抗腫瘤藥物的一個(gè)新方向，具有較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
為更好地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，舉實(shí)施例如下實(shí)施例1 2-苯氨基-3-丁氨基-5-苯基-1，4-萘醌的合成1、2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌的合成將4.0g 5-溴-1，4-萘醌、21ml亞硫酰氯、吡啶45ml投入700ml苯中，加熱回流反應(yīng)3.5小時(shí)，柱分離，用二氯甲烷/石油醚＝1∶1為洗脫劑，得到-2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌1.5g，產(chǎn)率29.2％。
2、2-氯-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成在圓底燒瓶中加入2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌(1eg)和適量DMF使之溶解，然后依次加入1.2eq丁胺，加熱至40℃，反應(yīng)4h，將反應(yīng)液倒入水中，有紅色或褐色固體產(chǎn)生，過(guò)濾干燥得到2-氯-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌，產(chǎn)率90～92％。
3、2-苯氨基-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成將1eq的2-氯-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌、鈀催化劑0.05eq，NaOtBu 1.5eq及3.0eq的苯胺加入到干燥好的圓底燒瓶中，接上冷凝管、氮?dú)馇?、真空抽氣排?次，然后加入干燥的THF，混合物加熱到100～105℃，反應(yīng)15小時(shí)，TLC示反應(yīng)完全后結(jié)束，過(guò)濾，用CH2CL2洗沉淀3次，干燥得2-苯氨基-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌，收率70～80％。
4、2-苯氨基-3-丁氨基-5-苯基-1，4-萘醌的合成在N2氣中，將2-苯氨基-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌0.5g，溶于干燥DMF5ml中，然后加入催化劑0.05eq pd(ph3p)4，攪拌5分鐘，加入苯硼酸120mg和2M的Na2CO30.6ml在N2保護(hù)下混合物回流反應(yīng)24h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，反應(yīng)冷至室溫，用10ml 25％NH4OAC稀釋并繼續(xù)攪拌5分鐘過(guò)濾，濾液濃縮，柱分離得到，2-苯氨基-3-丁氨基-5-苯基-1，4-萘醌，收率90～93％。
按照下列方法對(duì)化合物活性進(jìn)行了測(cè)試(1)phospho-Akt(ser473)Elisa，在PC3(前列腺癌細(xì)胞鍵)細(xì)胞內(nèi)利用PI3蛋白質(zhì)酶抑制劑對(duì)Akt在ser473上磷酸化。
(2)增生實(shí)驗(yàn)(MTT)，在PC3細(xì)胞內(nèi)，用PI3蛋白質(zhì)酶抑制劑抑制PC3的增生。
實(shí)施例2 2-對(duì)甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-苯基-1，4-萘醌的合成1、2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌的合成將4.0g 5-溴-1，4-萘醌、21ml亞硫酰氯、吡啶45ml投入700ml苯中，加熱回流反應(yīng)3.5小時(shí)，柱分離，用二氯甲烷/石油醚＝1∶1為洗脫劑，得到-2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌1.5g，產(chǎn)率29.2％。
2、2-氯-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成在圓底燒瓶中加入2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌1eq和適量DMF使之溶解，然后依次加入1.2eq苯胺，加熱至40℃，反應(yīng)4h，將反應(yīng)液倒入水中，有紅色或褐色固體產(chǎn)生，過(guò)濾干燥得到2-氯-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌，產(chǎn)率92～95％。
3、2-對(duì)甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成將1eq的2-氯-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌、鈀催化劑0.05eq，NaOtBu 1.5eq及3.0eq的對(duì)甲氧基苯胺加入到干燥好的圓底燒瓶中，接上冷凝管、氮?dú)馇?、真空抽氣排?次，然后加入干燥的THF，混合物加熱到100～105℃，反應(yīng)15小時(shí)，TLC示反應(yīng)完全后結(jié)束，過(guò)濾，用CH2CL2洗沉淀3次，干燥得2-對(duì)甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌，收率75～80％。
4、2-對(duì)甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-苯基-1，4-萘醌的合成在N2氣中，將2-對(duì)甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌0.5g，溶于干燥DMF5ml中，然后加入催化劑0.05eq pd(ph3p)4，攪拌5分鐘，加入苯硼酸20eq和2M的Na2CO30.6ml在N2保護(hù)下混合物回流反應(yīng)24h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，反應(yīng)冷至室溫，用10ml 25％NH4OAC稀釋并繼續(xù)攪拌5分鐘過(guò)濾，濾液濃縮，柱分離得到2-苯氨基-3-苯氨基-5-苯基-1，4-萘醌，收率93～98％。
該化合物按照上述方法進(jìn)行了活性測(cè)試，取得了較好的效果。
權(quán)利要求
1.一種萘醌類衍生物，其特征在于，其有如下結(jié)構(gòu) R”、R’代表烷基或芳香基；R代表H，烷基，芳香基；
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于NHR”代表丁胺基、苯胺基、對(duì)甲氧基苯胺基或間甲氧基苯胺基；NRR’代表苯胺基、對(duì)氯苯胺基、鄰甲基苯胺基、對(duì)甲氧基苯胺基、鄰硝基苯胺基、或苯乙胺基。
3.如權(quán)利要求1所述的衍生物合成方法，其特征在于合成路線如下 具體通過(guò)如下步驟合成(1)2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌的合成將4.0g 5-溴-1，4-萘醌、21ml亞硫酰氯、吡啶，投入苯中，加熱回流反應(yīng)3-4小時(shí)，經(jīng)柱分離，用二氯甲烷/石油醚＝1∶1為洗脫劑，得到2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌；(2)2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成在圓底燒瓶中加入1eq的2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌和適量DMF使之溶解，然后分次加入1.2eq的胺，加熱至40℃，反應(yīng)4-5小時(shí)，將反應(yīng)液倒入水中，有紅色或褐色固體產(chǎn)生，過(guò)濾干燥得到2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌；(3)2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成將1eq的2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌、鈀催化劑、NaOtBu及3.0eq的胺加入到干燥好的圓底燒瓶中，接上冷凝管、氮?dú)馇颉⒄婵粘闅馀艢?次，然后加入干燥的THF，混合物加熱到100～105℃，反應(yīng)14-15小時(shí)，TLC示反應(yīng)完全后結(jié)束，過(guò)濾，用CH2CL2洗沉淀，干燥得2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌；(4)2，3-二氨基-5-芳基-1，4-萘醌的合成在N2氣中，將2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌0.5g，溶于干燥DMF中，然后加入催化劑pd(ph3p)4，攪拌5分鐘，加入20eq的芳基硼酸和Na2CO3，在N2保護(hù)下混合物回流反應(yīng)24h，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失，反應(yīng)冷至室溫，柱分離得到2，3-二氨基-5-芳基-1，4-萘醌。
4.如權(quán)利要求3所述的衍生物合成方法，其特征在于，第(2)、(3)步驟所加的胺為烷基胺或芳香胺。
5.如權(quán)利要求3或4所述的衍生物合成方法，其特征在于，第(2)步驟所加的胺為丁胺、苯胺、對(duì)甲氧基苯胺或間甲氧基苯胺。
6.如權(quán)利要求3或4所述的衍生物合成方法，其特征在于，第(3)步驟所加的胺為苯胺、對(duì)氯苯胺、鄰甲基苯胺、對(duì)甲氧基苯胺、鄰硝基苯胺、或苯乙胺。
7.如權(quán)利要求1所述的衍生物的應(yīng)用，其特征在于其在治療乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和淋巴癌過(guò)程中對(duì)PI3激酶的高活性突變與它的基因擴(kuò)增具有較好的抑制作用，可將該類化合物用于治療乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和淋巴癌藥物組合物中。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種萘醌類衍生物、其合成方法及其在治療癌癥方面的應(yīng)用。其有如下結(jié)構(gòu)R″、R′代表烷基或芳香基；R代表H，烷基，芳香基；其合成路線為該化合物在治療治療乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和淋巴癌等方面具有較好的療效，且毒副作用很小。
文檔編號(hào)C07C221/00GK1587255SQ20041006041
公開(kāi)日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月16日
發(fā)明者?？?biāo), 解維林, 王蕾 申請(qǐng)人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院