專(zhuān)利名稱(chēng)：醫(yī)用植入體用丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物及其制造方法、醫(yī)用植入體以及人工硬腦膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及不含高級(jí)醇而安全性極高、且對(duì)制作人工硬腦膜、人工血管等要求柔 軟性的醫(yī)用植入體有用的柔軟的醫(yī)用植入體用丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物。另外，還涉及該 醫(yī)用植入體用丙交酯/ ε “己內(nèi)酯共聚物的制造方法及使用該醫(yī)用植入體用丙交酯/ ε “己 內(nèi)酯共聚物的醫(yī)用植入體、人工硬腦膜。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，作為由聚合物材料制成的醫(yī)用植入體，多使用聚丙交酯等生物體內(nèi)降解 吸收性聚合物。生物體內(nèi)降解吸收性聚合物通過(guò)水解會(huì)緩慢地失去其形狀，因此無(wú)需像以 往的非分解性醫(yī)用植入體那樣通過(guò)再次手術(shù)來(lái)取出，可以大幅減輕患者的負(fù)擔(dān)。例如，介于顱骨和腦之間或者覆蓋脊髓而介在的硬腦膜主要發(fā)揮保護(hù)腦、脊 髓和防止腦脊液漏出的功能。在腦神經(jīng)外科領(lǐng)域的手術(shù)中，進(jìn)行將硬腦膜切開(kāi)的術(shù)式 時(shí)，需要填補(bǔ)缺損或攣縮的硬腦膜。作為該填補(bǔ)材料，以往使用人硬腦膜的凍干物。但 是，該人硬腦膜在制品的均一性及供給方面有困難，并且有通過(guò)人硬腦膜感染克雅氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)的可能性的報(bào)道(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，1997年4月7日厚 生省下達(dá)了禁止使用的通知。因此，提出了包含生物體內(nèi)降解吸收性合成聚合物、特別是丙 交酯/ ε _己內(nèi)酯共聚物的人工硬腦膜(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。這樣的人工硬腦膜幾乎沒(méi)有感染的 危險(xiǎn)，而且具有可得到充分縫合強(qiáng)度的程度的強(qiáng)度，另外，由于在發(fā)揮一定時(shí)間的效果后分 解，因此，可以防止因長(zhǎng)期埋設(shè)引起的不良情況。作為上述生物體內(nèi)降解吸收性聚合物，可以列舉例如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己 內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯等脂肪族聚酯，以及聚酯醚(聚-1，4- 二氧雜環(huán)己烷-2-酮、聚-1，5- 二氧 雜環(huán)庚烷-2-酮、乙二醇與上述脂肪族聚酯的共聚物)、上述脂肪族聚酯與聚酯醚的共聚 物、氨基酸、透明質(zhì)酸、海藻酸、氧化纖維素等。其中，丙交酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物的柔軟 性較好，因此，作為人工硬腦膜、人工血管等要求柔軟性的醫(yī)用植入體的材料備受矚目(例 如，專(zhuān)利文獻(xiàn)2等)。但是，丙交酯與ε -己內(nèi)酯的共聚物存在如下問(wèn)題雖然在剛聚合之后具有高柔 軟性，但是在之后放置的過(guò)程中逐漸失去柔軟性(以下，也將此稱(chēng)為“自固化”)。特別是， 為了成型為醫(yī)用植入體，通常通過(guò)加熱熔融形成成型體，但加熱熔融后，明顯失去柔軟性。在專(zhuān)利文獻(xiàn)3中，記載了包含幾乎不進(jìn)行自固化的丙交酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物 的生物體內(nèi)吸收性聚合物。專(zhuān)利文獻(xiàn)3記載的發(fā)明，通過(guò)調(diào)節(jié)共聚物中的丙交酯和ε-己 內(nèi)酯的平均鏈長(zhǎng)，使自固化難以進(jìn)行，其中記載了根據(jù)共聚物制造時(shí)的反應(yīng)溫度來(lái)調(diào)節(jié)平 均鏈長(zhǎng)、以及反應(yīng)溫度為約140°C時(shí)得到最難進(jìn)行自固化的平均鏈長(zhǎng)。但是，專(zhuān)利文獻(xiàn)3中，是以在丙交酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物的聚合時(shí)使用高級(jí)醇作 為聚合引發(fā)劑為前提進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的，由于高級(jí)醇對(duì)共聚物分子鏈末端進(jìn)行修飾而殘留，因此， 存在不得不對(duì)其在醫(yī)用植入體 的使用產(chǎn)生遲疑的問(wèn)題。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1 日本特開(kāi)平8-80344號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2 日本特表平6-501045號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3 日本特開(kāi)2005-306999號(hào)公報(bào)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1 腦神經(jīng)外科；21 (2)、167-170、199
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供不含高級(jí)醇而安全性極高、且對(duì)制作人工硬腦膜及人工血 管等要求柔軟性的醫(yī)用植入體有用的柔軟的醫(yī)用植入體用丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物。另 外，本發(fā)明的目的還在于提供該醫(yī)用植入體用丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物的制造方法及使 用該醫(yī)用植入體用丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物的醫(yī)用植入體、人工硬腦膜。本發(fā)明提供一種醫(yī)用植入體用丙交酯/ e -己內(nèi)酯共聚物，其為用于醫(yī)用移植物 用途的丙交酯與己內(nèi)酯的共聚物，其中，丙交酯與￡-己內(nèi)酯的摩爾比(丙交酯/￡-己 內(nèi)酯)為40/60 60/40，重均分子量為100000 500000，且不含高級(jí)醇成分，當(dāng)加熱熔融 形成成型體時(shí)來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓為10J/g以下。以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。在丙交酯與己內(nèi)酯的共聚物的聚合時(shí)，為了避免由丙交酯與己內(nèi)酯的反 應(yīng)性的差異引起的不平衡聚合而得到高聚合度的共聚物，必須添加高級(jí)醇作為聚合引發(fā)劑 是技術(shù)常識(shí)。但是，本發(fā)明人進(jìn)行專(zhuān)心研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在超過(guò)130°C的高溫下進(jìn)行共聚反 應(yīng)時(shí)，即使不使用高級(jí)醇作為聚合引發(fā)劑也可以得到具有充分聚合度的共聚物。而且發(fā)現(xiàn)， 不使用高級(jí)醇作為聚合引發(fā)劑而在超過(guò)130°C的高溫下反應(yīng)得到的共聚物，由于不含高級(jí) 醇因而安全性高，并且加熱熔融形成成型體后也不進(jìn)行自固化而顯示高的柔軟性，由此完 成了本發(fā)明。本發(fā)明的醫(yī)用植入體用丙交酯/ ￡ “己內(nèi)酯共聚物(以下也簡(jiǎn)稱(chēng)為“共聚物”)為 丙交酯與己內(nèi)酯的共聚物。本發(fā)明的共聚物中，丙交酯與己內(nèi)酯的摩爾比(丙交酯/￡_己內(nèi)酯)為 40/60 60/40。丙交酯或￡ -己內(nèi)酯的摩爾比率分別高于60摩爾％時(shí)，結(jié)晶性增高而變 硬，不能用于人工硬腦膜、人工血管等要求柔軟性的醫(yī)用植入體。更優(yōu)選為45/55 55/45。本發(fā)明的共聚物的重均分子量的下限為100000，上限為500000，小于100000時(shí)， 不能得到具有充分強(qiáng)度的成型體(醫(yī)用植入體)，超過(guò)500000時(shí)，熔融粘度變高，成型性變 差。優(yōu)選的下限為150000，優(yōu)選的上限為450000。本發(fā)明的共聚物不含高級(jí)醇成分。含有高級(jí)醇成分時(shí)，根據(jù)其濃度可能對(duì)人體造 成影響，難以作為醫(yī)用植入體使用。本發(fā)明的共聚物，當(dāng)加熱熔融形成成型體時(shí)來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓為10J/g以下。 超過(guò)10J/g時(shí)，結(jié)晶性增高而變硬，可能產(chǎn)生因不能跟隨軟組織的變形、伸縮這樣的順應(yīng)性 不匹配(compliance mismatching)而損傷軟組織從而誘發(fā)炎癥等問(wèn)題，因此，不能用于人 工硬腦膜、人工血管等要求柔軟性的醫(yī)用植入體。上述熔化焓的優(yōu)選的下限為lj/g。小于 lj/g時(shí)，有時(shí)機(jī)械強(qiáng)度顯著降低、或保管時(shí)尺寸發(fā)生變化。本說(shuō)明書(shū)中，所謂來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓，是指用差示掃描量熱儀(DSC)測(cè)定生物 體內(nèi)降解吸收性聚合物時(shí)觀測(cè)到的每單位重量的熱量，是指第一次掃描時(shí)的值。該熔化焓的值越大，可以說(shuō)結(jié)晶性越高。丙交酯與￡ -己內(nèi)酯的共聚物在剛聚合之后可以較容易地使熔化焓為10J/g以 下、即呈低結(jié)晶狀態(tài)。但是，為了使用該共聚物制造醫(yī)用植入體，需要加熱熔融而形成成型 體。以往的丙交酯與己內(nèi)酯的共聚物的情況下，經(jīng)過(guò)這樣的加工工序，來(lái)源于結(jié)晶的熔 化焓顯著上升(即結(jié)晶化)，柔軟性喪失。本發(fā)明的共聚物的特征在于，即使經(jīng)由加熱熔融工序，來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓仍然 為10J/g以下，即來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓的變化極小。本發(fā)明的共聚物的制造方法中，在將現(xiàn)有公知的丙交酯與￡ -己內(nèi)酯共聚時(shí)，1) 不添加高級(jí)醇作為聚合引發(fā)劑、2)將聚合溫度設(shè)定為超過(guò)130°C的溫度是很重要的。通過(guò)不添加高級(jí)醇，可以使得到的共聚物切實(shí)地不含有高級(jí)醇成分?，F(xiàn)有技術(shù)常 識(shí)中認(rèn)為高級(jí)醇是必要成分，但是通過(guò)將反應(yīng)溫度設(shè)定為超過(guò)130°C的溫度，不會(huì)產(chǎn)生不良 情況。另外，通過(guò)將反應(yīng)溫度設(shè)定為超過(guò)130°C的溫度，可以得到來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓的變 化極小的樹(shù)脂。優(yōu)選的下限為135°C。反應(yīng)溫度的上限沒(méi)有特別限定，優(yōu)選的上限為170°C。 超過(guò)170°C時(shí)，得到的共聚物有時(shí)出現(xiàn)著色等不理想的性狀。丙交酯與￡ -己內(nèi)酯的開(kāi)環(huán)所需要的活化能有很大差異，丙交酯的開(kāi)環(huán)比￡ “己 內(nèi)酯的開(kāi)環(huán)所需要的活化能低。即，越是在低溫下聚合，丙交酯越先聚合，丙交酯的鏈長(zhǎng)變 長(zhǎng)，結(jié)晶性變高。另一方面，聚合溫度越高，丙交酯及己內(nèi)酯的鏈長(zhǎng)越短，各單體在分子 鏈內(nèi)隨機(jī)排列，可以使結(jié)晶性降低。通過(guò)將反應(yīng)溫度設(shè)定為超過(guò)130°C的溫度，可以使得到 的共聚物的結(jié)晶性降低，并且即使經(jīng)過(guò)加熱熔融等加工工序結(jié)晶化也不會(huì)大幅進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面是一種醫(yī)用移植物用丙交酯/ e -己內(nèi)酯共聚物的制造方法， 將丙交酯與￡ “己內(nèi)酯共聚來(lái)制造丙交酯/ ￡ “己內(nèi)酯共聚物，其中，不添加高級(jí)醇作為聚 合引發(fā)劑，且將反應(yīng)溫度設(shè)定為超過(guò)130°C的溫度。在上述丙交酯與己內(nèi)酯的共聚中，作為聚合催化劑，可以使用錫、鋅、鐵、鎳、 鋁、鉀、鈉、鈦、銻、鉍等的有機(jī)金屬化合物或它們的鹽。其中，從使用成效及聚合時(shí)的操作容 易性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選錫化合物，從反應(yīng)速度及穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，更優(yōu)選辛酸錫。為了用于醫(yī)用植入體用途，優(yōu)選盡可能不含對(duì)人體有害的金屬化合物。例如已知 辛酸錫對(duì)生物體的毒性較低，特別是低于lppm時(shí)，認(rèn)為其影響極小。上述丙交酯與￡ -己內(nèi)酯的共聚中使用聚合催化劑時(shí)，優(yōu)選在聚合后從共聚物中 除去金屬催化劑。作為上述金屬催化劑的除去方法，沒(méi)有特別限定，例如，使用催化劑除去劑的方法 簡(jiǎn)便且有效。作為上述催化劑除去劑，優(yōu)選由有機(jī)酸和醇構(gòu)成的催化劑除去劑，其中，從安全性 及回收容易性考慮，優(yōu)選以醋酸作為有機(jī)酸、以異丙醇作為醇而構(gòu)成的催化劑除去劑。在 此，有機(jī)酸和醇的組成比，在不使共聚物溶解的范圍內(nèi)，有機(jī)酸的比例越高，越能夠有效地 除去催化劑。具體而言，例如，優(yōu)選醋酸/異丙醇=15/85 35/65 (體積比)的催化劑除去劑。 醋酸的濃度小于15體積％時(shí)，有時(shí)不能將催化劑除去至lppm以下，超過(guò)35體積％時(shí)，有時(shí) 共聚物溶解，難以回收。本發(fā)明的共聚物可以通過(guò)加熱熔融等加工成片材、發(fā)泡體、纖維狀體等各種形狀，即使經(jīng)過(guò)這樣的加工工序其柔軟性也幾乎不喪失。并且，不包含高級(jí)醇，安全性極高。本發(fā)明的共聚物優(yōu)選用于制作人工硬腦膜、人工血管等要求柔軟性的醫(yī)用植入 體。使用本發(fā)明的醫(yī)用植入體用丙交酯/ ￡ “己內(nèi)酯共聚物的醫(yī)用植入體也是本發(fā)明的一 個(gè)方面。作為本發(fā)明的醫(yī)用植入體的形態(tài)，例如可以舉出薄膜、片材、發(fā)泡體、纖維結(jié)構(gòu) 物、成型物或它們的復(fù)合物等。本發(fā)明的醫(yī)用植入體除了可以用作人工硬腦膜、人工血管以外，還可以適合用作 縫合線(xiàn)、骨接合材料、骨折用固定材料、組織填補(bǔ)材料、組織增強(qiáng)材料、組織被覆材料、組織 再生用基材、組織修補(bǔ)材料、防粘連材料、人工瓣膜、支架、夾子、纖維布、止血材料、膠粘劑 及涂布劑等。本發(fā)明的共聚物是不發(fā)生自固化、柔軟性高的共聚物。以包含本發(fā)明的共聚物的 片材作為最表層、并且具有包含可實(shí)現(xiàn)高縫合強(qiáng)度的纖維結(jié)構(gòu)物的增強(qiáng)層作為內(nèi)層的人工 硬腦膜，可以發(fā)揮高柔軟性和可進(jìn)行縫合的機(jī)械強(qiáng)度。本發(fā)明的又一方面是一種人工硬腦膜，具有包含生物體內(nèi)降解吸收性合成聚合物 的多層結(jié)構(gòu)，其中，具有包含本發(fā)明的醫(yī)用植入體用丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物的最外層和 包含纖維結(jié)構(gòu)物的增強(qiáng)層，所述纖維結(jié)構(gòu)物包含生物體內(nèi)降解吸收性聚合物。本發(fā)明的人工硬腦膜具有包含本發(fā)明的共聚物的最外層。由此，本發(fā)明的人工硬 腦膜可以發(fā)揮如下高柔軟性根據(jù)應(yīng)用部位的不同而追隨微妙的曲率，端部可以與硬腦膜 充分密合而使縫合后與周邊組織之間不產(chǎn)生漏液等。上述最外層的來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓的下限為lj/g、上限為10J/g。小于lj/g時(shí)， 有時(shí)機(jī)械強(qiáng)度顯著降低、或者保管時(shí)尺寸發(fā)生變化，超過(guò)ioj/g時(shí)，結(jié)晶性增高而變硬，柔 軟性受損，有時(shí)會(huì)損傷腦表面、或者縫合時(shí)端部隆起，即使縫合與周邊組織之間也產(chǎn)生漏液寸。作為上述最外層的厚度，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選的下限為50 ym，優(yōu)選的上限為 800 u m。小于50 y m時(shí)，人工硬腦膜整體的厚度不充分，有時(shí)強(qiáng)度不足、或產(chǎn)生漏液，超過(guò) 800 ym時(shí)，人工硬腦膜整體的厚度過(guò)厚，有時(shí)有損柔軟性。更優(yōu)選的下限為100 ym，更優(yōu)選 的上限為300 iim。本發(fā)明的人工硬腦膜具有包含纖維結(jié)構(gòu)物的增強(qiáng)層，所述纖維結(jié)構(gòu)物包含生物體 內(nèi)降解吸收性聚合物。上述增強(qiáng)層構(gòu)成多層結(jié)構(gòu)的內(nèi)層中的一層，賦予本發(fā)明的人工硬腦 膜高的縫合強(qiáng)度。另外，具有抑制縫合時(shí)針孔擴(kuò)張的效果，由此可以有效地防止從針孔漏 液。作為構(gòu)成上述增強(qiáng)層的生物體內(nèi)降解吸收性聚合物，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選比上述 最外層中使用的丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物的熔點(diǎn)高、且不溶解于相同溶劑的聚合物。另 外，選擇透明的聚合物時(shí)，可以確保人工硬腦膜整體的透明性，可以在填補(bǔ)操作中或填補(bǔ)后 透過(guò)人工硬腦膜觀察內(nèi)部的狀況，還可以在早期發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。作為這樣的生物體內(nèi)降解吸收性聚合物，例如可以舉出聚乙交酯、乙交酯/ e -己內(nèi)酯共聚物、丙交酯/乙交酯共聚物、丙交酯/乙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物、聚二氧環(huán) 己酮等。作為上述纖維結(jié)構(gòu)物，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出布、機(jī)織物、編織物、網(wǎng)、花邊、氈、無(wú)紡布等。作為上述增強(qiáng)層的單位面積重量，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選的下限為15g/m2，優(yōu)選的上 限為45g/m2。小于15g/m2時(shí)，有時(shí)不能得到充分的增強(qiáng)效果，超過(guò)45g/m2時(shí)，有時(shí)損害人工 硬腦膜整體的柔軟性。更優(yōu)選的下限為20g/m2，更優(yōu)選的上限為40g/m2。作為上述增強(qiáng)層的厚度，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選的下限為50 ym，優(yōu)選的上限為 200 u m。小于50 ii m時(shí)，有時(shí)不能得到充分的增強(qiáng)效果，超過(guò)200 u m時(shí)，有時(shí)損害人工硬腦 膜整體的柔軟性。更優(yōu)選的下限為80 ym，更優(yōu)選的上限為120 ym。本發(fā)明的人工硬腦膜，除上述最表層、增強(qiáng)層外，例如，還可以具有用于抑制從針 孔漏出腦脊液的伸縮層及用于保持濕潤(rùn)狀態(tài)的親水性凝膠層等層。本發(fā)明的人工硬腦膜的通過(guò)基于ASTM D 1894的方法測(cè)定的表面的靜止摩擦系數(shù) 的優(yōu)選的下限為1. 5，優(yōu)選的上限為10。小于1. 5時(shí)，縫合操作時(shí)容易變滑，可能損傷腦表 面，超過(guò)10時(shí)，人工硬腦膜彼此密合時(shí)難以剝離，有時(shí)操作性差。本發(fā)明的人工硬腦膜的通過(guò)基于KES系統(tǒng)的方法測(cè)定的彎曲硬度的優(yōu)選的下限 為0. lgf cm2/cm，優(yōu)選的上限為1. Ogf cm2/cm。小于0. lgf cm2/cm時(shí)，容易因自身重量 而折彎，有時(shí)操作性差，超過(guò)1. Ogf cm2/cm時(shí)，人工硬腦膜不能追隨填補(bǔ)的組織部位的起 伏，有時(shí)損傷填補(bǔ)組織的周邊部、或難以縫合至不漏液。本發(fā)明的人工硬腦膜的通過(guò)基于JIS K 7113的方法測(cè)定的拉伸斷裂強(qiáng)度的優(yōu)選 的下限為5MPa，優(yōu)選的上限為15MPa。小于5MPa時(shí)，有時(shí)縫合時(shí)容易斷裂、或者產(chǎn)生不能耐 受腦壓等不良情況，超過(guò)15MPa時(shí)，雖然可以避免縫合時(shí)的斷裂的危險(xiǎn)性，但是人工硬腦膜 自身具有硬的特性，損傷腦表面及組織的危險(xiǎn)性增加。本發(fā)明的人工硬腦膜的通過(guò)基于JIS K 7113的方法測(cè)定的伸長(zhǎng)10%時(shí)的彈性模 量的優(yōu)選的下限為lOMPa，優(yōu)選的上限為20MPa。小于lOMPa時(shí)，伸長(zhǎng)時(shí)縫合部位的變形增 大，有時(shí)腦脊液漏出的危險(xiǎn)性增高，超過(guò)20MPa時(shí)，變硬而難以伸長(zhǎng)，縫合時(shí)有時(shí)損傷組織。作為制造本發(fā)明的人工硬腦膜的方法，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出將分別制作 的上述最表層、增強(qiáng)層在加熱的同時(shí)進(jìn)行真空壓制而使其一體化的方法等。構(gòu)成上述最表層的片材例如可以通過(guò)使用擠出機(jī)將本發(fā)明的丙交酯/ e -己內(nèi)酯 共聚物熔融成型來(lái)制備。構(gòu)成上述增強(qiáng)層的纖維結(jié)構(gòu)物例如可以通過(guò)使用擠出機(jī)將作為原料的生物體內(nèi) 降解吸收性合成聚合物進(jìn)行熔噴的方法等來(lái)制備。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供不含高級(jí)醇而安全性極高、且對(duì)制作人工硬腦膜、人工血管 等要求柔軟性的醫(yī)用植入體有用的柔軟的醫(yī)用植入體用丙交酯/ ￡ “己內(nèi)酯共聚物。另外， 還可以提供該醫(yī)用植入體用丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物的制造方法及使用該醫(yī)用植入體用 丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物的醫(yī)用植入體、人工硬腦膜。
具體實(shí)施例方式以下列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方式進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí) 施例。(實(shí)施例1)
將L-丙交酯1440g、ε -己內(nèi)酯1140g、辛酸錫300ppm(以錫換算為78ppm)裝入 可拆式燒瓶中，減壓后在氮?dú)夥諊略?35°C聚合7天。將得到的共聚物用催化劑除去劑(醋酸/異丙醇=30/70v/v)進(jìn)行處理，在40°C 下真空干燥，由此得到丙交酯/ ε “己內(nèi)酯共聚物。將得到的丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物用擠出機(jī)進(jìn)行熔融成型，成型為厚度100 μ m 的片狀，再在真空中在70°C下進(jìn)行12小時(shí)熱處理，得到片材。(實(shí)施例2)將L-丙交酯1440g、ε -己內(nèi)酯1140g、2_乙基己酸錫300ppm(以錫換算為78ppm) 裝入可拆式燒瓶中，減壓后在氮?dú)夥諊略?40°C聚合7天。將得到的共聚物用醋酸的異丙醇溶液(醋酸/異丙醇=20/80v/v)進(jìn)行處理，在 40°C下真空干燥，由此得到丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物。除使用得到的丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到片材。(比較例1)將L-丙交酯1440g、ε -己內(nèi)酯1140g、2_乙基己酸錫300ppm(以錫換算為78ppm) 裝入可拆式燒瓶，減壓后在氮?dú)夥諊略?30°C聚合7天。將得到的共聚物用醋酸的異丙醇溶液(醋酸/異丙醇=30/70v/v)進(jìn)行處理，在 40°C下真空干燥，由此得到丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物。除使用得到的丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到片材。(評(píng)價(jià))對(duì)實(shí)施例1、2及比較例1中得到的丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物及片材，通過(guò)以下方 法進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表1。(1)重均分子量的測(cè)定通過(guò)洗脫液使用氯仿(洗脫速度Iml/分鐘)的凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定剛聚 合后、剛除去催化劑后的共聚物及剛成型后的片材的重均分子量，求出以聚苯乙烯作為基 準(zhǔn)物的換算分子量。(2)熔化焓的測(cè)定對(duì)剛聚合后、剛除去催化劑后的共聚物及剛成型后的片材的熔化焓進(jìn)行DSC測(cè)定 (升溫速度10°C /分鐘)，測(cè)定來(lái)源于結(jié)晶部的熔化焓。(3)殘存催化劑量的測(cè)定通過(guò)ICP發(fā)光分光分析測(cè)定剛聚合后、剛除去催化劑后的共聚物及剛成型后的片 材中殘存的催化劑量。[表 1]
由表1可知，實(shí)施例1、2中制造的共聚物在剛聚合后、剛除去催化劑后及片材剛成 型后測(cè)定的熔化焓的變化小，即使在片材剛成型后也為ioj/g以下。另一方面，比較例1中 制造的共聚物在剛聚合后及剛除去催化劑后的熔化焓雖然為10J/g以下，但是在片材成型 后熔化焓超過(guò)10j/g而變大。(實(shí)施例3)(1)丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物的合成將L-丙交酯1440g、ε -己內(nèi)酯1140g、2_乙基己酸錫300ppm裝入可拆式燒瓶中， 減壓后在氮?dú)夥諊略?35°C聚合7天。將得到的丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物用醋酸的異丙醇溶液(醋酸/異丙醇= 30/70ν/ν)進(jìn)行處理，在40°C下真空干燥。得到的共聚物的重均分子量為320000(通過(guò)GPC進(jìn)行測(cè)定)，金屬含量小于 0. 5ppm (通過(guò)ICP發(fā)光分光分析進(jìn)行定量)。(2)最表層用片材的制備用擠出機(jī)將得到的共聚物熔融成型，得到厚度100 μ m的片材。從得到的片材切出8mg的樣品，進(jìn)行DSC測(cè)定(DSC升溫速度10°C /分鐘)，測(cè)定 來(lái)源于片材的結(jié)晶部的熔化焓。(3)纖維結(jié)構(gòu)物的制備將聚乙醇酸(特性粘度1. 8)通過(guò)使用擠出機(jī)的熔噴法熔融成型，制備單位面積重 量為30g/m2的無(wú)紡布。(4)人工硬腦膜的制造在得到的聚乙醇酸無(wú)紡布的兩側(cè)層壓由共聚物形成的片材，在150°C、100kg/Cm2 的條件下進(jìn)行真空壓制，由此進(jìn)行一體化，得到三層結(jié)構(gòu)的人工硬腦膜(厚度約200 μ m)。(比較例2)將L-丙交酯1440g、ε -己內(nèi)酯1140g、2_乙基己酸錫300ppm裝入可拆式燒瓶中， 減壓后在氮?dú)夥諊略?40°C聚合7天。
將得到的丙交酯/￡_己內(nèi)酯共聚物用醋酸的異丙醇溶液(醋酸/異丙醇= 30/70v/v)進(jìn)行處理，在40°C下真空干燥。得到的共聚物的重均分子量為300000(通過(guò)GPC進(jìn)行測(cè)定)，金屬含量小于 0. 5ppm (通過(guò)ICP發(fā)光分光分析進(jìn)行定量)。除使用得到的共聚物以外，與實(shí)施例3同樣操作，制造人工硬腦膜。(比較例3)將L-丙交酯1440g、己內(nèi)酯1140g、2-乙基己酸錫300ppm裝入可拆式燒瓶中， 減壓后在氮?dú)夥諊略?30°C聚合7天。將得到的丙交酯/￡_己內(nèi)酯共聚物用醋酸的異丙醇溶液(醋酸/異丙醇= 30/70v/v)進(jìn)行處理，在40°C下真空干燥。得到的共聚物的重均分子量為350000(通過(guò)GPC進(jìn)行測(cè)定)，金屬含量小于 0. 5ppm (通過(guò)ICP發(fā)光分光分析進(jìn)行定量)。除使用得到的共聚物以外，與實(shí)施例3同樣操作，制造人工硬腦膜。(評(píng)價(jià))對(duì)實(shí)施例3、比較例2、3中制造的人工硬腦膜，通過(guò)以下方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表2。(1)靜止摩擦系數(shù)的測(cè)定對(duì)人工硬腦膜的表面，通過(guò)基于ASTM D 1894的方法，使用摩擦系數(shù)測(cè)定儀(新東 科學(xué)公司制HEID0N-14DR)進(jìn)行靜止摩擦系數(shù)的測(cè)定。(2)KES-彎曲試驗(yàn)將人工硬腦膜分別切割成50mmX 100mm的試驗(yàn)片，使用純彎曲試驗(yàn)儀(KES-FB2) 測(cè)定彎曲硬度。(3)拉伸試驗(yàn)將人工硬腦膜分別切割成lOmmXSOmm的試驗(yàn)片，以?shī)A盤(pán)間距40mm、拉伸速度 50mm/分鐘進(jìn)行拉伸試驗(yàn)，測(cè)定拉伸斷裂強(qiáng)度及伸長(zhǎng)10%時(shí)的彈性模量。[表2] 由表2可知，實(shí)施例3中制造的人工硬腦膜中，來(lái)源于最表層的結(jié)晶的熔化焓為 2. OJ/g，靜止摩擦系數(shù)、彎曲硬度、拉伸斷裂強(qiáng)度、伸長(zhǎng)10%時(shí)的彈性模量均發(fā)揮人工硬腦 膜用途所需要的性能。
相對(duì)于此，比較例2中制造的人工硬腦膜中，沒(méi)有觀測(cè)到來(lái)源于最表層的結(jié)晶的 熔化焓(即小于lj/g)，彎曲硬度、伸長(zhǎng)10%時(shí)的彈性模量均降低，具有比實(shí)施例3中制造 的人工硬腦膜更柔軟的特性，但是表面的靜止摩擦系數(shù)高而操作性差。另外，拉伸斷裂強(qiáng)度 也比生物體的硬腦膜低，不滿(mǎn)足要求的物性。比較例3中制造的人工硬腦膜的來(lái)源于最表層的結(jié)晶的熔化焓為19. 4，比實(shí)施例 3的人工硬腦膜高，結(jié)晶性高。此時(shí)，人工硬腦膜整體變得非常硬，不滿(mǎn)足作為人工硬腦膜所 要求的物性。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供不含高級(jí)醇而安全性極高、且對(duì)制作人工硬腦膜、人工血管 等要求柔軟性的醫(yī)用植入體有用的柔軟的醫(yī)用植入體用丙交酯/ ￡ “己內(nèi)酯共聚物。另外， 還可以提供該醫(yī)用植入體用丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物的制造方法及使用該醫(yī)用植入體用 丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物的醫(yī)用植入體、人工硬腦膜。
權(quán)利要求
一種醫(yī)用植入體用丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物，其為用于醫(yī)用植入體用途的丙交酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物，其特征在于，丙交酯與ε-己內(nèi)酯的摩爾比、即丙交酯/ε-己內(nèi)酯為40/60～60/40，重均分子量為100000～500000，且不含高級(jí)醇成分，當(dāng)加熱熔融形成成型體時(shí)來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓為10J/g以下。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用植入體用丙交酯/e “己內(nèi)酯共聚物，其特征在于，當(dāng)加熱 熔融形成成型體時(shí)來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓為1 10J/g。
3.一種醫(yī)用植入體用丙交酯己內(nèi)酯共聚物的制造方法，將丙交酯與己內(nèi)酯共 聚來(lái)制造丙交酯/ e “己內(nèi)酯共聚物，其特征在于，不添加高級(jí)醇作為聚合引發(fā)劑，且將反 應(yīng)溫度設(shè)定為超過(guò)130°C的溫度。
4.一種醫(yī)用植入體，其特征在于，使用權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)用植入體用丙交酯/ 己內(nèi)酯共聚物。
5.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)用植入體，其特征在于，形態(tài)為薄膜、片材、發(fā)泡體、纖維結(jié)構(gòu) 物、成型物或它們的復(fù)合物。
6.一種人工硬腦膜，具有包含生物體內(nèi)降解吸收性合成聚合物的多層結(jié)構(gòu)，其特征在于，具有包含權(quán)利要求2所述的醫(yī)用植入體用丙交酯/ e -己內(nèi)酯共聚物的最外層和包含 纖維結(jié)構(gòu)物的增強(qiáng)層，所述纖維結(jié)構(gòu)物包含生物體內(nèi)降解吸收性聚合物。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供不含高級(jí)醇而安全性極高、且對(duì)制作人工硬腦膜、人工血管等要求柔軟性的醫(yī)用植入體有用的柔軟的醫(yī)用植入體用丙交酯/ε-己內(nèi)酯共聚物。另外，本發(fā)明的目的還在于，提供該共聚物的制造方法、使用該共聚物的醫(yī)用植入體、人工硬腦膜。本發(fā)明為用于醫(yī)用植入體用途的丙交酯與ε-己內(nèi)酯的共聚物，其中，丙交酯與ε-己內(nèi)酯的摩爾比(丙交酯/ε-己內(nèi)酯)為40/60～60/40，重均分子量為100000～500000以下，且不含高級(jí)醇成分，當(dāng)加熱熔融形成成型體時(shí)來(lái)源于結(jié)晶的熔化焓為10J/g以下。
文檔編號(hào)A61F2/02GK101878048SQ20088011836
公開(kāi)日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2008年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月29日
發(fā)明者平嗣良, 有村英俊, 高橋佳丈 申請(qǐng)人:郡是株式會(huì)社