專利名稱：亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其膠束和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、微波制備方法及
膠束，屬于高分子化學領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
聚己內(nèi)酯作為藥物傳輸載體，可實現(xiàn)藥物的靶向性和控制性，從而提高藥物 的利用率，增強療效。但表面疏水的聚己內(nèi)酯在體內(nèi)的循環(huán)時間短，故需要對其 進行親水修飾。通常是用聚乙二醇引發(fā)己內(nèi)酯單體開環(huán)聚合以形成聚己內(nèi)酯-聚 乙二醇兩親性嵌段共聚物，以共聚物膠束作為納米級載體用于藥物控制釋放、耙
向給藥和基因治療等方面。聚己內(nèi)酯-聚乙二醇是一個具有很好的生物相容性和
應用安全性的兩親性嵌段共聚物，但是傳統(tǒng)方法所得到的嵌段共聚物存在以下不
足
1. 傳統(tǒng)方法(金屬催化劑催化)合成所得的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇中不可避免含有 殘留的金屬催化劑，影響該共聚物作為生物醫(yī)用材料的安全性。
2. 以聚乙二醇引發(fā)己內(nèi)酯單體開環(huán)聚合所得的產(chǎn)物中會有均聚的聚己內(nèi)酯摻 雜其中，去除均聚物費時費力，并且難以除盡。
因此，如何避免聚己內(nèi)酯-聚乙二醇產(chǎn)物中的金屬催化劑殘留和均聚的聚己 內(nèi)酯的摻雜是一個關(guān)鍵問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種非常便捷快速、產(chǎn)物中沒有金屬催化劑殘留和 聚己內(nèi)酯均聚物摻雜的亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其制備方法和 膠束。此方法原料綠色化商品化，步驟簡便，縮短了反應時間，降低了能量消耗。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是
亞磷酰化聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其化學結(jié)構(gòu)符合以下通式<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，11=甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或苯基，pci^聚
己內(nèi)酯，PEG-聚乙二醇。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，所述的聚乙二醇的分子量Mn=500~10000。 本發(fā)明還提供了上述亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制備方法 在聚合管中加入聚乙二醇和亞磷酸二烴基酯，抽真空(<50Pa)封管，然后置于 微波反應器中在170-680瓦反應10-60分鐘，得到分子量為Mn=1000 30000的 亞磷?；垡叶?；再將得到的亞磷酰化聚乙二醇與己內(nèi)酯單體加入另一聚合管 中，抽真空(<50Pa)封管，置于微波反應器中，在170-680瓦反應10-60分鐘， 從而得到分子量為Mn-2000 50000的亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物。 該嵌段共聚物溶解于水中即得到亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束。 所述亞磷酸二烴基酯結(jié)構(gòu)符合以下通式
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，11=甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或苯基。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，所用微波頻率為2.45GHz。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，在合成亞磷?；垡叶嫉姆磻?，所用原料聚乙
二醇與亞磷酸二烴基酯的摩爾比為1: 1 10: 1;在亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇 嵌段共聚物制備反應中，亞磷?；垡叶寂c己內(nèi)酯的質(zhì)量比為2: 1 1: 10。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，在膠束制備過程中，亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇 嵌段共聚物與水的質(zhì)量比為1: 1 1: 100。
由上述方案可知，本發(fā)明提供了一類亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚
物、微波制備方法及膠束。與傳統(tǒng)方法相比，本方法直接制得的嵌段共聚物中
沒有金屬催化劑殘留和聚己內(nèi)酯均聚物摻雜，并且，操作簡單，采用微波加熱方 式，縮短了反應時間，降低了能量消耗。本發(fā)明方法不僅避免了使用任何含金屬的催化劑，而且還避免了小分子催化劑在聚合產(chǎn)物中的殘留，提高了聚合產(chǎn)物用 作生物醫(yī)用材料的體內(nèi)安全性。該方法還避免了聚己內(nèi)酯均聚物的形成，既避免 了純化聚合產(chǎn)物的繁瑣過程又提高了原料的使用率及聚合產(chǎn)物的材料性能。該方 法同時還具有高效快速的優(yōu)點。該方法所制得的膠束作為納米載體在藥物控制釋 放、靶向給藥和基因治療等領(lǐng)域有廣泛用途。
經(jīng)實驗證明，采用本發(fā)明提供的方法可便捷地得到?jīng)]有金屬催化劑殘留和聚 己內(nèi)酯均聚物混雜的亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束，此膠束可以 替代常規(guī)的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束用作藥物緩釋系統(tǒng)載體材料。


圖l為本發(fā)明的實施例1所得亞磷酰化聚乙二醇(圖l-a)及亞磷?；奂?內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物(圖l-b)的凝膠滲透色譜圖。
圖2為本發(fā)明的實施例1所得亞磷?；垡叶?圖2-a)及亞磷?；奂?內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物(圖2-b)的"P核磁譜圖。
圖3本發(fā)明的實施例1所得亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的 透射電鏡圖片。
圖4為本發(fā)明的實施例1所得亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束 的臨界膠束濃度圖。
圖5為本發(fā)明的實施例1所得亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束 的釋藥一時間圖。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明做進一步說明。
實施例l:在玻璃聚合管中加入1.0254克聚乙二醇[數(shù)均分子量(下同)2000] 和0.0280克亞磷酸二異丙酯(摩爾比3: 1)的混合物，用油泵抽真空(< 50Pa)， 充氬氣，反復三次后封管。然后將封閉的聚合管置于微波反應器中，微波頻率為 2.45GHz，功率為340瓦啟動微波反應器并反應30分鐘。再將0.2600克所得產(chǎn) 物和1.0011克己內(nèi)酯(質(zhì)量比1: 4)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵 抽真空(<50Pa)，充氬氣，反復三次后封管。同樣，將封閉的聚合管置于微波 反應器中，微波頻率為2.45GHz，功率為340瓦啟動微波反應器并反應30分鐘。 最后，將所得產(chǎn)物溶解于水中(產(chǎn)物與水質(zhì)量比為h 40)即得到聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束。聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn=7500。
由圖l-a和圖2-b可以看出，亞磷酸二異丙酯與聚乙二醇2000反應得到了 亞磷酰化聚乙二醇；由圖l-b可以看出，亞磷?；垡叶寂c己內(nèi)酯單體反應所 得產(chǎn)物分子量高于聚乙二醇2000和亞磷?；垡叶肌D2，亞磷?；垡叶?醇(圖2-a)和反應所得最終產(chǎn)物(圖2-b)的"P核磁譜圖，說明所得最終產(chǎn)物 為亞磷酰化聚己內(nèi)酯。結(jié)合透射電鏡圖片(圖3)和臨界膠束濃度圖(圖4，臨 界膠束濃度CMC:24.83毫克)，證明所得最終產(chǎn)物為兩親性嵌段共聚物，即亞磷 ?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物。
實施例2:在玻璃聚合管中加入1.0379克聚乙二醇(500)和0.0230克亞磷 酸二甲酯(摩爾比10:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反復三 次后封管。然后將封閉的聚合管置于微波反應器中，微波頻率為2.45GHz，功率 為170瓦啟動微波反應器并反應60分鐘。再將0.9827克所得產(chǎn)物和0.4983克己 內(nèi)酯(質(zhì)量比2: 1)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)， 充氬氣，反復三次后封管。同樣，將封閉的聚合管置于微波反應器中，微波頻率 為2.45GHz，功率為170瓦啟動微波反應器并反應60分鐘。最后，將所得產(chǎn)物 溶解于水中(產(chǎn)物與水質(zhì)量比為l: 1)即得到聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠 束。所得聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度CMC=29.62毫克。 聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn=2140。
實施例3:在玻璃聚合管中加入1.0582克聚乙二醇(10000)和0.0148克亞 磷酸二乙酯(摩爾比1:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反復 三次后封管。然后將封閉的聚合管置于微波反應器中，微波頻率為2.45GHz，功 率為680瓦啟動微波反應器并反應10分鐘。再將0.1183克所得產(chǎn)物和1.1028 克己內(nèi)酯(質(zhì)量比l: 10)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)，充氬氣，反復三次后封管。同樣，將封閉的聚合管置于微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為680瓦啟動微波反應器并反應30分鐘。最后，將 所得產(chǎn)物溶解于水中(產(chǎn)物與水質(zhì)量比為1: 100)即得到聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌 段共聚物膠束。所得聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度CMC=35.78毫克。聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn=48950。
實施例4:在玻璃聚合管中加入1.0282克聚乙二醇(4000)禾卩0.0218克亞 磷酸二丙酯(摩爾比2:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反復 三次后封管。然后將封閉的聚合管置于微波反應器中，微波頻率為2.45GHz，功 率為510瓦啟動微波反應器并反應20分鐘。再將0.3521克所得產(chǎn)物和1.0632 克己內(nèi)酯(質(zhì)量比1: 3)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)，充氬氣，反復三次后封管。同樣，將封閉的聚合管置于微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為425瓦啟動微波反應器并反應40分鐘。最后，將 所得產(chǎn)物溶解于水中(產(chǎn)物與水質(zhì)量比為1: 80)即得到聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段 共聚物膠束。所得聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度 CMC=42.61毫克。聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mr^15210。
實施例5:在玻璃聚合管中加入1.0134克聚乙二醇(6000)和0.0082克亞 磷酸二正丁酯(摩爾比4:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反 復三次后封管。然后將封閉的聚合管置于微波反應器中，微波頻率為2.45GHz， 功率為680瓦啟動微波反應器并反應20分鐘。再將0.2051克所得產(chǎn)物和1.0262 克己內(nèi)酯(質(zhì)量比1: 5)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)，充氬氣，反復三次后封管。同樣，將封閉的聚合管置于微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為340瓦啟動微波反應器并反應50分鐘。最后，將 所得產(chǎn)物溶解于水中(產(chǎn)物與水質(zhì)量比為1: 90)即得到聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段 共聚物膠束。所得聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度 CMC=22.03毫克。聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mi^18360。
實施例6:在玻璃聚合管中加入1.0466克聚乙二醇(8000)和0.0128克亞 磷酸二異丁酯(摩爾比2:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反 復三次后封管。然后將封閉的聚合管置于微波反應器中，微波頻率為2.45GHz， 功率為680瓦啟動微波反應器并反應40分鐘。再將0.1285克所得產(chǎn)物和1.032 克己內(nèi)酯(質(zhì)量比1: 8)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反復三次后封管。同樣，將封閉的聚合管置于微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為510瓦啟動微波反應器并反應50分鐘。最后，將 所得產(chǎn)物溶解于水中(產(chǎn)物與水質(zhì)量比為1: 70)即得到聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段 共聚物膠束。所得聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度 CMC=32.16毫克。聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mn=26850。
實施例7:在玻璃聚合管中加入1.0158克聚乙二醇(1000)和0.0395克亞 磷酸二苯酯(摩爾比6:1)的混合物，用油泵抽真空(<50Pa)，充氬氣，反復 三次后封管。然后將封閉的聚合管置于微波反應器中，微波頻率為2.45GHz，功 率為255瓦啟動微波反應器并反應40分鐘。再將0.5023克所得產(chǎn)物和1.0254 克己內(nèi)酯(質(zhì)量比1: 2)混合后加入到另一玻璃聚合管中，用油泵抽真空(< 50Pa)，充氬氣，反復三次后封管。同樣，將封閉的聚合管置于微波反應器中， 微波頻率為2.45GHz，功率為340瓦啟動微波反應器并反應40分鐘。最后，將 所得產(chǎn)物溶解于水中(產(chǎn)物與水質(zhì)量比為1: 100)即得到聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌 段共聚物膠束。所得聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度 CMC=27.23毫克。聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物分子量Mr^4700。
實施例8:將0.4克實施例1所得亞磷酰化聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物與 30毫克醋酸潑尼松混合溶解于10毫升N， N-二甲基甲酰胺，于1000毫升水中透 析直至N， N-二甲基甲酰胺完全移除，得到包裹有醋酸潑尼松的亞磷?；奂簝?nèi) 酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束，測定其釋藥一時間曲線(圖5)。
如圖5所示，此載藥膠束的釋藥持續(xù)時間可達350小時，加之較小的粒徑(40 士5納米)(圖3)，是一類性能優(yōu)良的的藥物緩釋載體材料。
權(quán)利要求
1. 亞磷酰化聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其化學結(jié)構(gòu)符合以下通式其中，R＝甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或苯基，PCL＝聚己內(nèi)酯，PEG＝聚乙二醇。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段共聚物，其特征是所述聚乙二醇的分子量為 Mn=500 10000。
3. 權(quán)利要求1或2所述亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制備方法，其特征是在聚合管中加入聚乙二醇和亞磷酸二烴基酯，抽真空封管，然后置于微波反應器中在170-680瓦反應10-60分鐘，得到分子量為Mn=1000 30000的亞磷?；垡叶?；再將得到的亞磷酰化聚乙二醇與己內(nèi)酯單體加 入另一聚合管中，抽真空封管，置于微波反應器中，在170-680瓦反應10-60 分鐘，從而得到分子量為Mn=2000 50000的亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌 段共聚物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述亞磷酸二烴基酯結(jié)構(gòu)符合 以下通式<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R-甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或苯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征是聚乙二醇與亞磷酸二烴基 酯的摩爾比為1: 1 10: 1;亞磷酰化的聚乙二醇與己內(nèi)酯的質(zhì)量比為2: l 1: 10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征是所用微波頻率為2.45GHz。
7. 亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物膠束，其特征是由權(quán)利要求1或2所述的亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物嵌段溶解于水中得到。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述嵌段共聚物膠束，其特征是亞磷?；奂簝?nèi)酯-聚乙二 醇嵌段共聚物與水的質(zhì)量比為1: 1 1: 100。
全文摘要
本發(fā)明涉及亞磷酰化聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其制備方法。在微波輻照下，聚乙二醇與亞磷酰化試劑先反應生成亞磷?；垡叶迹浜笤倥c己內(nèi)酯發(fā)生開環(huán)插入聚合反應生成兩親性聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物。這類嵌段共聚物在水中通過自組裝即可形成膠束。該方法不僅避免了使用任何含金屬的催化劑，而且還避免了小分子催化劑在聚合產(chǎn)物中的殘留，提高了聚合產(chǎn)物用作生物醫(yī)用材料的體內(nèi)安全性。該方法還避免了聚己內(nèi)酯均聚物的形成，既避免了純化聚合產(chǎn)物的繁瑣過程又提高了原料的使用率及聚合產(chǎn)物的材料性能。該方法同時還具有高效快速的優(yōu)點。所得的膠束作為納米載體在藥物控制釋放、靶向給藥和基因治療等領(lǐng)域有廣泛用途。
文檔編號C08G65/00GK101544748SQ20091006157
公開日2009年9月30日 申請日期2009年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日
發(fā)明者劉立建, 蔡少君 申請人:武漢大學