專利名稱：生物降解性醫(yī)用高分子材料的內(nèi)酯單體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物降解性醫(yī)用高分子材料的內(nèi)酯單體及其制備方法，屬生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
生物醫(yī)用材料(Biomedical Materials)也稱為生物材料(Biomaterials)，是一種能對(duì)機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官進(jìn)行診斷、治療、替代、修復(fù)、誘導(dǎo)再生或增進(jìn)其功能的特殊的功能材料。最近幾年，隨著材料科學(xué)、生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，生物醫(yī)用材料的研究已取得了很大的進(jìn)展，在組織工程的諸多領(lǐng)域已有了相當(dāng)廣泛的臨床應(yīng)用。
生物醫(yī)用材料的研究和臨床應(yīng)用已經(jīng)歷了三個(gè)發(fā)展階段。最初的生物材料只來源于當(dāng)時(shí)社會(huì)已有的各種材料，這些材料本身并不是針對(duì)生物醫(yī)用目的而專門設(shè)計(jì)的。隨著免疫學(xué)的發(fā)展和完善，人們逐漸發(fā)現(xiàn)這些材料植入人體后大都會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生各種各樣的毒副作用甚或材料本身就是病原體。直到上世紀(jì)六、七十年代才出現(xiàn)了用于臨床的真正意義上的生物醫(yī)用材料，即第一代生物醫(yī)用材料。第一代生物醫(yī)用材料主要有三大類不銹鋼、鈦及其合金以及鈷基合金等金屬材料，碳素、氧化鋁、氧化鋯等生物惰性陶瓷材料，以及硅橡膠、高分子量聚乙烯等有機(jī)高分子材料。這一代生物醫(yī)用材料的最大特點(diǎn)是材料本身的“生物惰性”，它們?cè)谌梭w內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，不易分解或生物降解；同時(shí)材料本身具有良好的生物相容性和理想的免疫反應(yīng)性，而且其機(jī)械性能和物理性能適宜，能與人體環(huán)境很好地相匹配，保證植入材料與生物組織的彈性形變和組織形變相協(xié)調(diào)。到上世紀(jì)八十年代，第一代生物醫(yī)用材料的發(fā)展達(dá)到了一個(gè)高峰，在世界范圍內(nèi)被廣泛地應(yīng)用于臨床，1980年僅美國就有四十多種材料被用作人體的植入材料，多達(dá)二三百萬人次接受了植入治療。第一代生物醫(yī)用材料的臨床使用已使數(shù)千萬患者受益，其壽命因此而延長(zhǎng)了多達(dá)5～25年之久。
第一代生物醫(yī)用材料作為人體植入材料在臨床中只能被動(dòng)地適應(yīng)機(jī)體的生理環(huán)境，材料本身并不能促進(jìn)或加速傷口的愈合；對(duì)許多病例病人還須接受二次手術(shù)，如外科手術(shù)病例手術(shù)縫線的拆除、神經(jīng)再生手術(shù)后硅橡膠套管或膨脹聚四氟乙烯套管的摘除、骨修復(fù)完成后鋼板和螺釘?shù)裙潭ú牧系娜〕龅鹊?，這些既增加了病人的痛苦和醫(yī)療費(fèi)用，又增添了患者因二次手術(shù)而感染的風(fēng)險(xiǎn)；另外，植入材料與生物主體之間的界面問題始終是這一代生物醫(yī)用材料臨床應(yīng)用過程中普遍存在和難以避免的制約因素。生物活性材料及可生物降解材料正是針對(duì)第一代生物醫(yī)用材料的缺陷而發(fā)展起來的第二代生物醫(yī)用材料。第二代生物醫(yī)用材料主要包括二大類，第一類是以生物活性玻璃、陶瓷和玻璃陶瓷等為代表的具有生物活性的硬組織植入材料。這些硬組織植入材料的顯著特點(diǎn)是材料本身具有生物活性，如玻璃態(tài)生物活性玻璃Bioglass45S5(組成為Na2O-CaO-P2O5-SiO2)，在人體內(nèi)通過一個(gè)11步的反應(yīng)過程參與機(jī)體的生理活動(dòng)，誘發(fā)相應(yīng)的成骨細(xì)胞黏附、增殖和分化，使材料表面與周圍骨組織形成牢固的鍵性結(jié)合，并最終長(zhǎng)出新骨。生物活性的第二代生物醫(yī)用材料在牙齒修補(bǔ)和整形外科等方面已有大量的臨床應(yīng)用，如結(jié)晶態(tài)生物活性玻璃Cerabone(組成為MgO-CaO-P2O5-SiO2-F)具有比人骨還高的機(jī)械強(qiáng)度，與骨類似的斷裂韌性和良好的生物活性，能與骨組織很好的結(jié)合，作為椎體及肋骨等置換材料，在日本已有五千例以上的臨床應(yīng)用。
第二代生物醫(yī)用材料的另一大類是生物降解性醫(yī)用材料，包括可生物降解吸收的骨水泥、陶瓷及生物降解性高分子材料等。其特點(diǎn)是材料在機(jī)體中隨著主體器官的修復(fù)、組織的再生和傷口的愈合而逐漸被生物降解和吸收，并最終為機(jī)體再生的組織和器官所替代。因此，植入材料和生物主體之間的界面問題也可望得到徹底解決。這一類材料的缺點(diǎn)是材料本身并不具有生物活性，也不能“主動(dòng)”參與機(jī)體的生理活動(dòng)。例如，與生物活性玻璃不同，生物降解性β-磷酸三鈣陶瓷(Tricalcium Phosphate，β-TCP)在骨組織工程中，并不具有誘導(dǎo)成骨活性，在臨床應(yīng)用中材料本身只起支架作用，隨著新骨組織的生成，磷酸鈣基逐漸被降解吸收，并最終為新骨所替代。生物降解性的第二代生物醫(yī)用材料在手術(shù)外科和骨科等方面已有了大量的臨床應(yīng)用。1962年率先由American Cyanamid Company開發(fā)并于1970年上市的聚乙交酯(又名聚乙醇酸，Polyglycolide，PGA)手術(shù)縫合線，商品名為Dexon，是人類歷史上首次臨床應(yīng)用的合成的生物降解性高分子材料?，F(xiàn)在各種可吸收性醫(yī)用縫合線，包括Vicryl(乙交酯和丙交酯的共聚物)、Maxon(乙交酯和三亞甲基碳酸酪的共聚物)和PDS(聚二氧雜環(huán)己烷酮)等已能很好地滿足各種不同的外科手術(shù)臨床需要。此外，聚丙交酯(又名聚乳酸，Polylactide，PLA)及與聚乙交酯的共聚物在整形外科中還被廣泛地用作吸收性骨折固定板和骨釘材料。
第二代生物醫(yī)用材料最大的局限性在于材料本身并不同時(shí)具有生物活性和生物降解性。簡(jiǎn)言之，具有生物活性的第二代生物醫(yī)用材料并不能被生物降解吸收；而可生物降解吸收的第二代生物醫(yī)用材料則不具有生物活性。隨著組織工程的不斷發(fā)展，這一代生物材料已難以滿足其臨床需要。如何整合材料的生物活性和生物降解性，使之合二為一，是一項(xiàng)非常有意義的嘗試，同時(shí)也對(duì)生物材料的研究提出了更高的要求，并由此產(chǎn)生了新一代生物醫(yī)用材料，即具有生物活性的可生物降解吸收的第三代生物醫(yī)用材料。第三代生物醫(yī)用材料在生物體內(nèi)能被降解，最終為機(jī)體所吸收，同時(shí)材料本身又具有生物活性，能參與機(jī)體的生理活動(dòng)，在分子水平上激活基因，刺激相關(guān)細(xì)胞，產(chǎn)生響應(yīng)，從而誘導(dǎo)組織和器官的形成，是細(xì)胞和基因的活性化材料(Cell and Gene-Activating Materials)。目前，第三代生物醫(yī)用材料已成為國際上材料前沿領(lǐng)域一個(gè)十分活躍的研究方向，在組織工程中已開始有廣泛的臨床應(yīng)用。
組織工程研究發(fā)展十分迅速，已取得了許多有意義的進(jìn)展，但同時(shí)也面臨著許多問題。其中生物醫(yī)用材料仍然是組織工程最大的瓶頸之一。聚己內(nèi)酯由于其良好的藥物透過性、與很多高分子材料良好的共混性、緩慢的生物降解性及通過共聚而達(dá)到的生物降解可調(diào)性而受到人們?cè)絹碓蕉嗟呐d趣和關(guān)注，已成為生物降解性高分子材料研究的熱點(diǎn)之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，公開一種用于生物降解高分子材料的新型己內(nèi)酯單體及其制備方法。
本發(fā)明所說的己內(nèi)酯單體為具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 式中n為0，1或2。
制備上述化合物的主要步驟是這樣的(1)當(dāng)n＝2時(shí)以環(huán)己酮為起始原料，首先與丙烯酸芐酯加成得α-(丙酸芐酯基)環(huán)己酮，然后經(jīng)Baeyer-Villiger氧化得目標(biāo)化合物；合成路線圖如下 其中環(huán)己酮與丙烯酸卞酯的摩爾比為2∶1，加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80～180℃、反應(yīng)時(shí)間為0.1～10小時(shí)，Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50～120℃、反應(yīng)時(shí)間為1～120小時(shí)，所用催化劑為β-沸石，其經(jīng)回收后可循環(huán)使用。
(2)當(dāng)n＝0或1時(shí)以α-取代環(huán)己酮 (市售品)為起始原料，首先與苯甲醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，然后經(jīng)Baeyer-Villiger氧化得目標(biāo)化合物；合成路線圖如下 其中酯交換反應(yīng)為現(xiàn)有技術(shù)(K.Ramalinga，P.Vijayalakshmi and T.N.B.Kaimal.Tetrahedron Letters 2002，43，879-882；齊凱琴，化學(xué)工程師，1995，4.)，Baeyer-Villiger氧化的反應(yīng)條件與(1)中所述的相同。
本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的己內(nèi)酯單體的最大優(yōu)點(diǎn)在于，其側(cè)鏈酯在水解時(shí)內(nèi)酯鍵不受影響。此外，本發(fā)明還具有合成條件溫和、安全；所用原料簡(jiǎn)單、廉價(jià)、豐富、易得等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，其目的是更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此，所舉之例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍
實(shí)施例17-(3-丙酸芐基酯基)己內(nèi)酯的制備(1)丙烯酸芐基酯的制備在冰水浴中，將0.9mol氯化亞砜滴加入裝有1mol丙烯酸的圓底燒瓶中，不停攪拌。再在60℃下加熱回流直至不再有白煙冒出，降至室溫，滴加0.7mol苯甲醇。用甲苯萃取分離，取上層液，再用無水CaCl2干燥。減壓蒸餾，得無色丙烯酸芐基酯。
(2)α-(3-丙酸芐基酯基)環(huán)己酮的制備在圓底燒瓶中，加入1.05mol環(huán)己酮，0.075mol環(huán)己胺，0.0125mol醋酸，0.85g對(duì)羥基苯甲酚。加熱攪拌至80～90℃，滴加0.51mol烯酸芐基酯，隨后在145℃反應(yīng)3h。用2％稀HCl洗滌3次，飽和NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌，減壓蒸餾得α-(3-丙酸芐基酯基)環(huán)己酮，產(chǎn)率90.7％。
(3)目標(biāo)化合物的制備在圓底燒瓶中，加入12.5mmol α-(丙酸芐基酯)環(huán)己酮，0.25g β-沸石，10ml乙腈，以及5.67g 30％的雙氧水。在70℃下加熱攪拌，回流24h。減壓蒸餾得到7-(3-丙酸芐基酯基)己內(nèi)酯，產(chǎn)率41.0％。
1HNMR δ1.58(m，3.2H)，δ1.92(m，5.2H)，δ2.55(m，3.1H)，δ2.64(p，1H)，δ4.3(m，1H)，δ5.13(s，2H)，δ7.35(m，4.2H)；13CNMR δ23.2(CH2)，δ28.3(CH2)，δ30.2(CH2)，δ31.7(CH2)，δ34.9(CH2)，δ35.1(CH2)，δ66.5(C)，δ79.1(CH2)，δ128.4(CH)，δ128.4(CH)，δ128.7(CH)，δ136.1(C)，δ173.3(CO)，δ175.7(CO).
實(shí)施例27-(甲酸芐基酯基)己內(nèi)酯的制備(1)α-(甲酸芐基酯基)環(huán)己酮的制備在圓底燒瓶中，加入1mol α-(甲酸乙酯基)環(huán)己酮(市售品)，2mol苯甲醇和碳酸鉀(0.8％W/W)。加熱至160℃，回流，保溫并蒸出乙醇。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸餾和水洗后，干燥過夜，減壓蒸餾得α-(甲酸芐基酯基)環(huán)己酮，產(chǎn)率75.2％。
(2)目標(biāo)化合物的制備
在圓底燒瓶中，加入12.5mmol α-(甲酸芐基酯基)環(huán)己酮，0.25g β-沸石，10ml乙腈，以及5.67g 30％的雙氧水。在70℃下加熱攪拌，回流24h。減壓蒸餾得到7-(甲酸芐基酯基)己內(nèi)酯，產(chǎn)率55.3％。
1HNMR δ1.29(m，2.1H)，δ1.65(m，1.9H)，δ1.98(m，2.2H)，δ2.64(p，2H)，δ4.9(t，1H)，δ5.13(s，2H)，δ7.35(m，4.2H)；13CNMR δ23.2(CH2)，δ28.3(CH2)，δ31.7(CH2)，δ35.1(CH2)，δ67.0(C)，δ80.2(CH2)，δ128.4(CH)，δ128.4(CH)，δ128.7(CH)，δ136.1(C)，δ173.3(CO)，δ175.7(CO).
實(shí)施例37-(乙酸芐基酯基)己內(nèi)酯的制備(1)α-(乙酸芐基酯基)環(huán)己酮的制備在圓底燒瓶中，加入1molα-(乙酸乙酯基)環(huán)己酮(市售品)，2mol苯甲醇和碳酸鉀(0.8％W/W)。加熱至160℃，回流，保溫并蒸出乙醇。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸餾和水洗后，干燥過夜，減壓蒸餾得α-(乙酸芐基酯基)環(huán)己酮，產(chǎn)率70.8％。
(2)目標(biāo)化合物的制備在圓底燒瓶中，加入12.5mmol α-(乙酸芐基酯基)環(huán)己酮，0.25g β-沸石，10ml乙腈，以及5.67g 30％的雙氧水。在70℃下加熱攪拌，回流24h。減壓蒸餾得到7-(乙酸芐基酯基)己內(nèi)酯，產(chǎn)率50.2％。
1HNMR δ1.61(m，3.1H)，δ1.98(m，4.2H)，δ2.58(m，3.1H)，δ2.66(m，1H)，δ4.75(m，1H)，δ5.21(s，2H)，δ7.35(m，4.2H)；13CNMR δ23.2(CH2)，δ28.3(CH2)，δ30.2(CH2)，δ34.9(CH2)，δ35.1(CH2)，δ66.5(C)，δ79.1(CH2)，δ128.5(CH)，δ128.5(CH)，δ128.6(CH)，δ136.2(C)，δ173.4(CO)，δ175.8(CO).
權(quán)利要求
1.一種生物降解性醫(yī)用高分子材料的內(nèi)酯單體，其結(jié)構(gòu)如下式所示 式中n為0，1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的單體，其特征在于，其中n為2。
3.如權(quán)利要求1所述的單體，其特征在于，其中n為0或1。
4.制備如權(quán)利要求2所述單體的方法，其特征在于，所說方法的主要步驟是以環(huán)己酮為起始原料，首先與丙烯酸芐酯加成得α-(丙酸芐酯基)環(huán)己酮，然后經(jīng)氧化得目標(biāo)化合物；其中環(huán)己酮與丙烯酸卞酯的摩爾比為2∶1，加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80～180℃、反應(yīng)時(shí)間為0.1～10小時(shí)，氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50～120℃、反應(yīng)時(shí)間為1～120小時(shí)，所用催化劑為β-沸石。
5.制備如權(quán)利要求3所述單體的方法，其特征在于，所說方法的主要步驟是以α-取代環(huán)己酮為起始原料，首先與苯甲醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，然后經(jīng)氧化得目標(biāo)化合物；其中氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50～120℃、反應(yīng)時(shí)間為1～120小時(shí)，所用催化劑為β-沸石。
6.如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，其中所用的催化劑β-沸石可循環(huán)使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生物降解高分子材料的內(nèi)酯單體，其以環(huán)己酮為起始原料，首先與丙烯酸芐酯加成得α－(丙酸芐酯基)環(huán)己酮，然后經(jīng)氧化制得；或以α－取代環(huán)己酮為起始原料，先與苯甲醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，然后經(jīng)氧化制得。本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的己內(nèi)酯單體的最大優(yōu)點(diǎn)在于，其側(cè)鏈酯在水解時(shí)內(nèi)酯鍵不受影響。此外，本發(fā)明還具有合成條件溫和、安全；所用原料簡(jiǎn)單、廉價(jià)、豐富、易得等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D313/04GK1560049SQ20041001681
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月9日
發(fā)明者郎美東, 顧青, 何耀, 黃維 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué), 復(fù)旦大學(xué)