一種鈣基茶堿配合物及其制備方法和藥劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥用金屬配合物領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種巧基茶堿配合物及其制備方法和 藥劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 金屬配合物是指配體與金屬原子或離子通過配位共價(jià)鍵形成的配合物，近年來被 廣泛應(yīng)用于疾病診斷和治療中。將藥物作為配體與金屬原子或離子通過配位共價(jià)鍵組裝起 來可W得到多種多樣的配合物，并且能夠調(diào)節(jié)藥物的溶解性等物理性質(zhì)；例如:Moulton及 其同事最早利用配位共價(jià)鍵成功合成了系列非類固醇抗炎藥銅配合物，并且調(diào)節(jié)了藥物的 親油性和溶解性（參見：Z. Ma，B. Moulton，Coordin. Chem. Rev .，2011，255，1623-1641)。
[0003] 茶堿是甲基嚷嶺類藥物，其化學(xué)名稱為：1，3-二甲基-3，7-二氨-IH-嚷嶺-2，6-二 酬，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 茶堿具有強(qiáng)屯、、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈、松弛支氣管平滑肌、興奮中樞經(jīng)系統(tǒng)等作用， 主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、屯、臟性呼吸困難等疾病。臨床實(shí)驗(yàn)表明：茶堿 的藥理作用與血濃度密切相關(guān)，而且其有效血濃度安全范圍很窄；當(dāng)血濃度為5~lOiig/ml 時(shí)茶堿療效較為顯著，而當(dāng)血濃度超過15iig/ml時(shí)茶堿會引起毒性反應(yīng)，因此只有制備緩釋 的茶堿藥劑，才能使茶堿療效安全穩(wěn)定發(fā)揮。但現(xiàn)在仍需要開發(fā)更好的茶堿緩釋藥劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述不足之處，本發(fā)明提供了一種巧基茶堿配合物及其制備方 法和藥劑，能夠?qū)崿F(xiàn)茶堿的緩釋作用，從而為制備新型的緩釋藥物指明了新的方向。
[0007] 本發(fā)明的目的是通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[000引一種巧基茶堿配合物，其化學(xué)式為Ca(C7出N402)4 ? 4也0,其晶體屬于立斜晶系，空 間群為P-1，其晶胞參數(shù)為：a = 7.4728 A, b = 8.552IA, C = 14.208 A，a = 105.76°，e = 90.31°，丫 =93.56°。
[0009] -種巧基茶堿配合物的制備方法，包括W下步驟:按照每5mL水使用0.2毫摩爾巧 鹽、0.4毫摩爾茶堿、0.2毫摩爾氨氧化鋼的比例，將巧鹽、茶堿、氨氧化鋼和水放入反應(yīng)蓋 中，并在85~95°C下反應(yīng)48小時(shí)，從而制得巧基茶堿配合物晶體。
[0010] 優(yōu)選地，對所述巧基茶堿配合物晶體依次進(jìn)行收集、洗涂、真空干燥，從而得到成 品巧基茶堿配合物。
[0011] 優(yōu)選地，所述的巧鹽為硝酸巧。
[0012] -種藥劑，所述藥劑中含有上述技術(shù)方案中所述的巧基茶堿配合物或者該巧基茶 堿配合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0013] 由上述本發(fā)明提供的技術(shù)方案可W看出，本發(fā)明實(shí)施例所提供的巧基茶堿配合物 利用茶堿與巧之間的配位共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)了對茶堿的緩釋作用，同時(shí)引入了人體必需的微量元 素巧，因此本發(fā)明實(shí)施例所提供的巧基茶堿配合物在藥物緩釋方面具有很好的潛在應(yīng)用價(jià) 值。此外，本發(fā)明實(shí)施例所提供的巧基茶堿配合物的制備方法不僅原料簡單廉價(jià)、而且制備 工藝簡單、容易操作，十分適合工業(yè)化生產(chǎn)，因此運(yùn)為制備新型緩釋藥物指明新的設(shè)計(jì)思 路。
【附圖說明】
[0014] 為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案，下面將對實(shí)施例描述中所需要使用 的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對于本 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可W根據(jù)運(yùn)些附圖獲得其他 附圖。
[0015] 圖1為在不同條件下對本發(fā)明實(shí)施例2所制備的巧基茶堿配合物進(jìn)行體外溶出實(shí) 驗(yàn)，所得到的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整 地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒?發(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有付出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施 例，都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0017] 下面對本發(fā)明所提供的巧基茶堿配合物及其制備方法和藥劑進(jìn)行詳細(xì)描述。
[001引一種巧基茶堿配合物，其化學(xué)式為Ca(C7出N402)4 ? 4此0,其晶體屬于立斜晶系，空 間群為P-I，其晶胞參數(shù)為：a = 7.4728 A，b = 8.5521A，C = 14.208 A，a = l05.76°，0二 90.31°，丫 =93.56%其晶體中同時(shí)包含如下兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0019]
[0020] 其中，式一為已與巧配位的茶堿，式二為未與巧配位的茶堿。
[0021] 具體地，該巧基茶堿配合物的制備方法包括W下步驟:按照每5mL水使用0.2毫摩 爾巧鹽、0.4毫摩爾茶堿、0.2毫摩爾氨氧化鋼的比例，將巧鹽(在實(shí)際應(yīng)用中，巧鹽可W采用 現(xiàn)有技術(shù)中的可溶性巧鹽，但最好采用硝酸巧）、茶堿、氨氧化鋼和水放入反應(yīng)蓋中，并在85 ~95°C下反應(yīng)48小時(shí)，從而制得巧基茶堿配合物晶體。對所述巧基茶堿配合物晶體依次進(jìn) 行收集、洗涂、真空干燥，從而得到成品巧基茶堿配合物。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)中單純的茶堿相比，本發(fā)明實(shí)施例所提供的巧基茶堿配合物不僅能夠 緩釋茶堿，而且引入了人體必需微量元素巧，因此本發(fā)明實(shí)施例所提供的巧基茶堿配合物 在藥物緩釋方面具有很好的潛在應(yīng)用價(jià)值;此外，該巧基茶堿配合物的制備方法不僅原料 簡單廉價(jià)、而且制備工藝簡單、容易操作，十分適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023] 為了更加清晰地展現(xiàn)出本發(fā)明所提供的技術(shù)方案及所產(chǎn)生的技術(shù)效果，下面W具 體實(shí)施例對本發(fā)明所提供的巧基茶堿配合物及其制備方法和藥劑進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] -種巧基茶堿配合物，采用W下步驟制備而成:將0.2毫摩爾硝酸巧、0.4毫摩爾茶 堿、0.2毫摩爾氨氧化鋼和5mL水放入IOmL小瓶中，并在85~95°C下反應(yīng)48小時(shí)，從而制得塊 狀巧基茶堿配合物晶體;收集所述塊狀巧基茶堿配合物晶體，再采用乙醇進(jìn)行洗涂、并進(jìn)行 真空干燥，從而得到成品巧基茶堿配合物。
[0026] 進(jìn)一步地，從本發(fā)明實(shí)施例1所制得的成品巧基茶堿配合物中挑選尺寸為0.27 X 0.26 X 0.24mm3的晶體進(jìn)行單晶結(jié)構(gòu)分析。用Rigaku SCX衍射儀收集單晶衍射數(shù)據(jù)，并用石 墨單色器單色化的Moka射線a = 〇.7l〇巧A) ,3.08° < 0。7.71°。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：本發(fā)明 實(shí)施例1所制得的成品巧基茶堿配合物屬于S斜晶系，空間群為P-I，其晶胞參數(shù)為： a= 7.4728 A，b = 8.552lA，c=14.2O8A，口 = lO5.76。，0 = 9O.31。，丫=93.56。；使用 Shelxtl軟件繪制其晶體的結(jié)構(gòu)式，同時(shí)包含式一和式二兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
[0027] 實(shí)施例2
[0028] -種巧基茶堿配合物，采用W下步驟制備而成:將2毫摩爾硝酸巧、4毫摩爾茶堿、2 毫摩爾氨氧化鋼和50mL水放入IOOmL小瓶中，并在85~95°C下反應(yīng)48小時(shí)，從而制得大量粉 末狀巧基茶堿配合物晶體;收集所述粉末狀巧基茶堿配合物晶體，再采用乙醇進(jìn)行洗涂、并 進(jìn)行真空干燥，從而得到成品巧基茶堿配合物。
[0029] 進(jìn)一步地，取IOOCa本發(fā)明實(shí)施例2所制得的成品巧基茶堿配合物作為藥物模型， 并在20Mpa下加壓30秒，然后放入溶出儀中按照《國家藥典(2015版)》附錄XC中的獎(jiǎng)法進(jìn)行 體外溶出實(shí)驗(yàn)，從而得到如圖1所示的結(jié)果。在圖1中，橫坐標(biāo)為time(即時(shí)間），其單位為min (即分）；縱坐標(biāo)為release(即釋放率），其單位為％(即茶堿的累計(jì)釋放度）；圖例的WL表示 茶堿；圖例的Ca-TPL表示本發(fā)明實(shí)施例2所制得的成品巧基茶堿配合物。由如圖呵W看出： 與現(xiàn)有技術(shù)中的茶堿相比，本發(fā)明實(shí)施例2所制得的成品巧基茶堿配合物其藥效釋放速率 明顯降低，也就是說，本發(fā)明實(shí)施例2所制得的成品巧基茶堿配合物能夠?qū)崿F(xiàn)茶堿的緩釋作 用。
[0030] 綜上可見，本發(fā)明實(shí)施例所提供的巧基茶堿配合物不僅能夠緩釋茶堿，而且引入 了人體必需微量元素巧，因此運(yùn)為制備新型緩釋藥物指明新的方向。
[0031] W上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明掲露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換， 都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該W權(quán)利要求書的保護(hù)范 圍為準(zhǔn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種f丐基茶堿配合物，其化學(xué)式為Ca(C7H7N4〇2)4 · 4H2〇,其晶體屬于三斜晶系，空間 群為P-1，其晶胞參數(shù)為：a = 7.4728 A, :b = 8.5521A, c= 14.208 Α，α = 105.76°，β = 90.31°，γ =93.56°。2. -種鈣基茶堿配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:按照每5mL水使用0.2 毫摩爾鈣鹽、0.4毫摩爾茶堿、0.2毫摩爾氫氧化鈉的比例，將鈣鹽、茶堿、氫氧化鈉和水放入 反應(yīng)釜中，并在85~95°C下反應(yīng)48小時(shí)，從而制得鈣基茶堿配合物晶體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，對所述鈣基茶堿配合物晶體依次進(jìn)行 收集、洗滌、真空干燥，從而得到成品鈣基茶堿配合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的鈣鹽為硝酸鈣。5. -種藥劑，其特征在于，所述藥劑中含有上述權(quán)利要求1所述的鈣基茶堿配合物或者 該鈣基茶堿配合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鈣基茶堿配合物及其制備方法和藥劑，該鈣基茶堿配合物的化學(xué)式為Ca(C7H7N4O2)4·4H2O，其晶體屬于三斜晶系，空間群為P-1，其晶胞參數(shù)為：α＝105.76°，β＝90.31°，γ＝93.56°。該鈣基茶堿配合物的制備方法包括：按照每5mL水使用0.2毫摩爾鈣鹽、0.4毫摩爾茶堿、0.2毫摩爾氫氧化鈉的比例，將鈣鹽、茶堿、氫氧化鈉和水放入反應(yīng)釜中，并在85～95℃下反應(yīng)48小時(shí)，從而制得鈣基茶堿配合物晶體。本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)茶堿的緩釋作用，從而為制備新型的緩釋藥物指明了新的方向。
【IPC分類】A61K31/522, C07F3/04
【公開號】CN105669716
【申請?zhí)枴緾N201610161062
【發(fā)明人】王浩, 趙帥, 孫杰, 郭文莉, 李樹新, 伍一波, 商育偉, 楊丹
【申請人】北京石油化工學(xué)院
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年3月21日