一種新型喹唑啉衍生物lu1506及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1506及其制備方 法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，近20年來(lái)，我國(guó)腫瘤死亡 率上升了29.42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯示:我 國(guó)腫瘤發(fā)病率約為200/10萬(wàn)人，每年新發(fā)病例約220萬(wàn)人以上，在治患者約600萬(wàn)人以上。月中 瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和化學(xué)治療。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主 要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。近些年來(lái)，4-氨基喹唑啉類化合物因具有 優(yōu)良的生物活性，備受人們的廣泛關(guān)注，成為生物學(xué)界和化學(xué)界學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。它們對(duì) EGF受體或TOGF受體酪氨酸激酶產(chǎn)生較好的抑制作用，表現(xiàn)出具有抗肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳 腺癌、膽囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治療糖尿病等作用，如吉非替尼、厄 洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市藥物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4_ N-[7-甲氧基-6-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉-4基}苯-1，4-二胺有一定抗腫瘤活性，發(fā)明 人提出與N-{[(4-二甲氨基）苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑 啉-4基}苯-1，4_二胺或者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體 異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物相關(guān)的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種新型喹唑啉衍生物 LU1506,其化學(xué)命名為Ν-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-Ν-[7-甲氧基-6-(1-吡咯-2-基)羥 乙基]喹唑啉-4基}苯-1，4-二胺，其對(duì)MCF-7、SK-BR-3、MDA-MB-468、U-118MG、HCT116、U-87MG六株腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制活性。
[0004] 技術(shù)方案:為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1506,其 化學(xué)命名為N-{[ (4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-Ν-[7-甲氧基-6-(1 -吡咯-2-基)羥乙基]喹唑 啉-4基}苯-1，4-二胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1506的制備方法，包括如下步驟：
[0007] Sl:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將吡咯溶解于四氫呋喃，冰浴下緩慢滴加 EtMgBr乙醚溶液，攪 拌30分鐘~2小時(shí)，反應(yīng)液O~60°C攪拌30分鐘~2小時(shí)，O~60°C加入溴乙酸甲酯攪拌30分 鐘~2小時(shí)，生成化合物（1 )，即2-( 1-吡咯-2-基）乙酸酯；
[0008] S2:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物（1)溶解于四氫呋喃，冰浴下邊攪拌邊分批加入 LiAlH430分鐘以上，得到還原產(chǎn)物化合物(2)，即2-(1_吡咯-2-基）乙醇；
[0009] S3:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物（2)與4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3溶解于四氫 呋喃，在冰浴下邊攪拌邊分批加入DTAD，反應(yīng)6小時(shí)以上，優(yōu)選地6~IOh生成化合物(3)，即 4_氯-7-甲氧基-6-[2-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉；
[0010] S4:將4-氨基甲基-N，N-二甲基苯胺、1-氟-4-硝基苯和碳酸鈉以DMSO溶解，60~ 120°C攪拌反應(yīng)4~12小時(shí)，生成化合物(4)，即N-[ 4-( 4-二甲胺基)苯基]甲基-4-硝基苯胺；
[0011] S5:將化合物(4)，以四氫呋喃溶解，加入雷尼鎳，通入氫氣，25~100°C攪拌3~12 小時(shí)，進(jìn)生成化合物(5 )，即N- {[(4-二甲胺基)苯基]甲基}苯-1，4-二胺；
[0012] S6:將化合物(3)和化合物（5)溶于正丁醇，60~120°C攪拌反應(yīng)1~6小時(shí)，生成化 合物(6)，即N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑 琳_4基}苯_1，4_二胺。
[0013] 優(yōu)選地，步驟Sl中，EtMgBr乙醚溶液的濃度為3M，滴速為5~10ml/min，EtMgBr乙 醚、溴乙酸甲酯、四氫呋喃、吡咯的用量比為100~500mL: 20~50g: 250~1000ml: 20~50g。 [0014] 步驟S2中，LiAlH4的用量為每克化合物（1)加入0.25~2g。
[0015] 步驟S3中，所述的DTAD分3~6批加入，間隔2~4小時(shí)/次，其中，4-氯-7-甲氧基喹 唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩爾用量比為1:1:1:0.8~1.4。
[0016] 步驟S4中，4-氨基甲基-N，N-二甲基苯胺、1-氟-4-硝基苯和碳酸鈉的摩爾用量比 為 1:1:0.3 ~3〇
[0017] 步驟S5中，雷尼鎳的用量為每1克化合物(4)加入雷尼鎳0.2~2.0g。
[0018] 步驟S6中，化合物(5)、化合物(3)的摩爾用量比為1:0.6~1.2。本發(fā)明進(jìn)一步提出 了上述新型喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明同時(shí)提出一種藥物組合物，該組合物包括上述權(quán)利要求1中所述的化合物 和藥學(xué)上可接受的載體。
[0020] 更近一步地，本發(fā)明提出了上述化合物，或者上述的藥物組合物在制備藥劑中的 用途。
[0021] 同時(shí)，本發(fā)明還提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1506或者該化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物在制備抗腫瘤 劑中的應(yīng)用。
[0022] 最后，本發(fā)明提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1506或者該化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物與一種或多種抗 癌藥劑結(jié)合在制備用于治療腫瘤的藥物上的用途。
[0023]有益效果:本發(fā)明公開(kāi)了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1506,并采用MTT法評(píng)價(jià)其抑制 MCF-7、SK-BR-3、MDA-MB-468、U-118MG、HCT116、U-87MG 六株腫瘤細(xì)胞增殖活性，計(jì)算抑制這 六種腫瘤細(xì)胞增殖的IC5q值，結(jié)果表明所制備的新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1506對(duì)上述腫瘤細(xì)胞 具有抑制作用，可用于制備抗腫瘤制劑。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1為喹唑啉衍生物的合成路線圖，其中：i )溴乙酸甲酯，EtMgBr，THF; i i ) THF， LiAlH4; iii)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，PPh3，DTAD，THF; iv)Na2C03，DMSO，4-氨基甲基-N， N-二甲基苯胺;V)雷尼鎳，H2，THF; vi )n-BuOH
【具體實(shí)施方式】
[0025]為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0026]實(shí)施例1制備2-(1_吡咯-2-基)乙酸酯(化合物1)。
[0027] 將500mL四氫呋喃置于2000mL的氮?dú)獗Ｗo(hù)的四頸圓底燒瓶中，加入50g吡咯。冰浴 下緩慢滴加266.8mL 3M EtMgBr乙醚溶液并攪拌30min。反應(yīng)液室溫下攪拌1小時(shí)，冰浴下滴 加45.7g溴乙酸甲酯，反應(yīng)液室溫下再攪拌1小時(shí)。加入500mL of IN HCl終止反應(yīng)。反應(yīng)液 用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出合并的乙酸乙酯層， 在250mL三角瓶中加入無(wú)水硫酸鈉干燥6小時(shí)，減壓過(guò)濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到 19g (產(chǎn)率46 %)化合物1，為棕色油狀。
[0028]實(shí)施例2制備2-(1_吡咯-2-基）乙醇(化合物2)。
[0029] 將19g 2-(1_吡咯-2-基）乙酸酯(化合物1)溶解于200mL四氫呋喃，置于500mL的氮 氣保護(hù)的四頸圓底燒瓶中，冰浴下分批（分4批，每批間隔IOmin)加入5.6g LiAlH4,攪拌 30min。往反應(yīng)液中加入5.6mL水，15 % NaOH 16.8mL，室溫?cái)嚢鐸 Omin，終止反應(yīng)。在250mL三 角瓶中加入無(wú)水硫酸鈉干燥6小時(shí)，減壓過(guò)濾。濾液減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到IOg(產(chǎn)率 66%)化合物2,為棕色油狀。
[0030] 對(duì)制備的化合物2進(jìn)行1H-NMR標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果如下：
[0031 ] 1H-NMR：(300MHz,DMSO-de,ppm) ： δ8.52(brs,1Η),6.73-6.71(m,1Η),6.19-6.14(m, 1Η)，6·01-6.00(m，lH)，3.87-3.83(t，J = 5.7Hz，2Η)，2·88-2.84(t，J = 5.7Hz，2H).
[0032] 實(shí)施例3制備4-氯-7-甲氧基-6-[2-( 1-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)。 [0033] 將12.6g4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，6g 2-(1_吡咯-2-基）乙醇（化合物2)， 17.1gPPh3溶解于150mL四氫呋喃，置于250mL氮?dú)獗Ｗo(hù)的三頸圓底燒瓶中，冰浴下分批(分3 批，每批間隔2h)加入15g DTAD，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物抽濾濾除固體殘?jiān)瑸V液減壓濃 縮至干。得到的殘余物用經(jīng)柱層析得到8.Sg(產(chǎn)率54%)化合物3,為無(wú)色粉末。
[0034]實(shí)施例4制備N-[4-(4-二甲胺基)苯基]甲基-4-硝基苯胺(化合物4)。
[0035] 將6.4g 4-氨基甲基-N，N-二甲基苯胺，6g 1-氟-4-硝基苯，IOOmLDMSO，9g碳酸鈉 置于250mL三頸燒瓶中，100°C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液冰浴冷卻至室溫，加200mL冰水稀釋后，減壓 過(guò)濾，所得固體經(jīng)柱層析得到11g(產(chǎn)率95 % )化合物4，為黃色粉末。
[0036]實(shí)施例5制備N_{ [ (4-二甲胺基)苯基]甲基}苯-1，4-二胺(化合物5)
[0037] 將10gN-[4-(4-二甲胺基）苯基]甲基-4-硝基苯胺(化合物4)置于IOOmL的三頸燒 瓶中，用50mL四氫呋喃溶解，加入3g雷尼鎳，通入氫氣，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓過(guò)濾，濾液濃縮 至干，經(jīng)柱層析得到6g(產(chǎn)率67 % )化合物5，為無(wú)色粉末。
[0038] 實(shí)施例6制備N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(l-吡咯-2-基)羥 乙基]喹唑啉-4基}苯-1，4-二胺(化合物6)
[0039] 將2g4-氯-7-甲氧基-6-[(l-吡咯-2-基)羥乙基]喹唑啉(化合物3)，1.59gN-{[(4-二甲胺基)苯基]甲基}苯-1，4-二胺(化合物5)，溶解于50mL正丁醇，置于IOOmL圓底燒瓶中， 75°C油浴攪拌1.5小時(shí)。冰