本發(fā)明涉及一種藥物組合物。

背景技術(shù)：

(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，具有如式(II)所示的結(jié)構(gòu)，是一種新開發(fā)的針對EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌及EGFR突變與Her2高度表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌的替尼類藥物，被命名為萘普替尼。萘普替尼及其可接受的鹽例如二馬來酸鹽、二甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽的顯著特點是極易產(chǎn)生某種特定的雜質(zhì)A，經(jīng)鑒定該雜質(zhì)分子可能具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)：

以主成分自身對照，雜質(zhì)A的相對保留時間約為0.50～0.52。更為特殊的是，對萘普替尼及其鹽型和晶型進行研究后，獲得一種晶型穩(wěn)定的鹽型活性成分，該活性成分單獨存在時，性質(zhì)比較穩(wěn)定，在多種因素的影響下以及40℃加速6個月后，該活性成分中的雜質(zhì)含量變化不明顯。而當(dāng)該活性成分與賦形劑配伍時，其穩(wěn)定性下降，其中，雜質(zhì)A是最容易產(chǎn)生通常也是其最大的雜質(zhì)來源。

為了防止雜質(zhì)A的含量過度增長，本發(fā)明人通過廣泛地研究活性成分萘普替尼或其鹽，與賦形劑的配伍，最后找到了一組具有低配伍性風(fēng)險的組合物形式。在嚴(yán)格控制貯藏溫度的條件下，所述組合物產(chǎn)生的雜質(zhì)A的含量可控制在相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定的限度內(nèi)。由于較低的貯藏溫度給實際使用、運輸以及貯藏增加了額外的成本和管理措施，為了實現(xiàn)可在比較寬松的條件下貯藏和運輸含有萘普替尼的制劑，本申請的發(fā)明人進一步地研究了雜質(zhì)A產(chǎn)生的途徑，發(fā)現(xiàn)在上述具有低配伍性風(fēng)險的組合物的基礎(chǔ)上，加入酸可抑制雜質(zhì)A的產(chǎn)生，從而更好地控制了組合物中雜質(zhì)A的含量。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種含有萘普替尼的藥物組合物，所述藥物組合物中含有萘普替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及選自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖復(fù)合物、微晶纖維素乳糖復(fù)合物、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅和山崳酸甘油酯的一種或多種賦形劑。

本發(fā)明藥物組合物中所述萘普替尼為活性游離堿，其可接受的鹽是指游離堿接受酸根形成的各種鹽，此類酸根包括但不限于鹽酸、甲苯磺酸、二馬來酸、醋酸、丁二酸、磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。本發(fā)明優(yōu)選二甲苯磺酸鹽，尤其是二甲苯磺酸鹽的水合物，其中最優(yōu)選的是含1.0-1.5分子結(jié)晶水的二甲苯磺酸鹽。

本發(fā)明的藥物組合物中，萘普替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量優(yōu)選0.05％-12％(重量)，更優(yōu)選0.1％-7％(重量)。

在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明含有萘普替尼的藥物組合物，包含以重量計的下述組分：

進一步地，所述組合物還可含有作為穩(wěn)定劑的藥學(xué)上可接受的有機酸或無機酸，所述藥物組合物在長期及加速穩(wěn)定性考察中雜質(zhì)A的含量保持不明顯增長，所述雜質(zhì)A具有式(I)所示結(jié)構(gòu)：

在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明含有萘普替尼的藥物組合物，包含以重量計的下述組分：

其中所述填充劑選自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖復(fù)合物、微晶纖維素乳糖復(fù)合物中的一種或幾種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮XL或XL-10型；所述潤滑劑選自山崳酸甘油酯；所述助流劑選自膠態(tài)二氧化硅；所述穩(wěn)定劑選自苯甲酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、依地酸和乳酸。

本發(fā)明的藥物組合物中更優(yōu)選的穩(wěn)定劑為枸櫞酸、酒石酸和蘋果酸。

為了獲得一種含有萘普替尼的性質(zhì)穩(wěn)定雜質(zhì)含量低的藥物組合物，本申請的發(fā)明人對所述藥物組合物的活性成分與各種賦形劑的配伍進行了廣泛的研究。本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)A的產(chǎn)生十分活躍，是必須重點控制的雜質(zhì)。發(fā)明人根據(jù)配伍試驗選擇，獲得了一組具有低配伍性風(fēng)險的可供制劑開發(fā)的賦形劑，包括乳糖、甘露醇、淀粉乳糖復(fù)合物、微晶纖維素乳糖復(fù)合物、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅、山崳酸甘油酯。令人滿意的是所得到的配伍組合物在0天時的雜質(zhì)A及其他雜質(zhì)與活性成分中的保持一致，并無增長。按照本發(fā)明的制劑組合物及其劑型，在稍低溫度(30±2℃，RH65±5％)加速6個月仍能滿足限度要求，意味著制劑可在25℃以下的溫度長期保存。

因較低的貯藏溫度給實際使用、運輸以及貯藏增加了額外的成本和管理措施，故發(fā)明人做了進一步地研究。發(fā)明人對雜質(zhì)A的降解機理進行了深入研究，如下述反應(yīng)流程所示：

活性成分萘普替尼或其鹽所處的微環(huán)境如果是堿性的，則易誘發(fā)雜質(zhì)A的產(chǎn)生，而且這種反應(yīng)是持續(xù)的，不會因為降解產(chǎn)物的積累而使反應(yīng)受到抑制。進一步地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在上述活性成分萘普替尼或其鹽與本發(fā)明所選擇的賦形劑的組合物的基礎(chǔ)上加入某些無機酸或者有機酸可以抑制雜質(zhì)A的產(chǎn)生，故所述酸是一種穩(wěn)定劑。因此，在所述的組合物中添加作為穩(wěn)定劑的藥學(xué)上可接受的有機酸或無機酸，其中所述有機酸或無機酸選自苯甲酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、依地酸和乳酸。該藥物組合物可控制雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高藥物組合物長期穩(wěn)定性。

本發(fā)明提供的組合物適合制成的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑及散劑等固體制劑，其中片劑尤其包括具有HPMC薄膜包衣的片劑。

活性成分的穩(wěn)定性限制了制劑工藝，例如活性成分萘普替尼或其鹽對濕熱敏感，制劑工序中就應(yīng)避免有濕法制粒、干燥等工序。本發(fā)明實施例中優(yōu)選直接壓片或直接填充等制備方式；另外還可能存在藥物晶型變化的考慮。片劑的制備方法由原料性質(zhì)決定，優(yōu)選能夠確保原料穩(wěn)定的制備工藝。本發(fā)明實施中優(yōu)選干法制粒壓片和粉末直接壓片工藝，最優(yōu)選粉末直接壓片，該制備工藝包括過篩、混合、壓片工序，期間不涉及熱、濕處理，有助于最大限度的保證活性成分的穩(wěn)定。片劑根據(jù)需要可以包薄膜衣，薄膜衣優(yōu)選成分盡可能簡單的配方，其中優(yōu)選HPMC為膜材的包衣配方；包衣配方優(yōu)選酯類作為增塑劑，例如三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯，包衣配方優(yōu)選的色錠為二氧化鈦。膠囊劑的制備法中也與片劑制備時的原則一致，即避免涉及濕、熱處理，優(yōu)選粉末直接填充，應(yīng)選擇合適的具有良好流動性的賦形劑。根據(jù)所填充的內(nèi)容物的重量，可以填充1至4號明膠膠囊或HPMC膠囊。顆粒劑可以通過采用常規(guī)的制粒技術(shù)，例如濕法制粒、干法制?；蛄骰仓屏：蠓盅b至適宜的包裝袋中得到。散劑則在保證混合均勻的前提下，將原料藥與賦形劑混合后直接分裝在適宜的包裝中即可。

具體實施例

以下實施例的目的是為了促進本領(lǐng)域的技術(shù)人員更加充分地理解本發(fā)明的技術(shù)方案和意圖，而不限定本發(fā)明保護的范圍。實施例1-3所用到的原料藥(二甲苯磺酸萘普替尼)由發(fā)明人根據(jù)中國專利ZL201410822395.3和ZL201410826075.5所述方法合成的中試規(guī)模的產(chǎn)品，含量在99.8％-100.3％之間，水分3.0-3.1％(卡爾費休法)。其他所述相關(guān)輔料均為市售產(chǎn)品。

實施例1：賦形劑的選擇

表1原輔料相容性研究結(jié)果

表1所列的為原料藥與輔料混合粉在影響因素條件下儲存10天后的雜質(zhì)含量的變化結(jié)果，按照以下標(biāo)準(zhǔn)劃分相應(yīng)的風(fēng)險等級：

1級(低風(fēng)險)：最大單雜小于0.1％和總雜小于0.2％；

2級(中風(fēng)險)：最大單雜0.1-0.2％或總雜0.2％-0.4％；

3級(高風(fēng)險)：最大單雜超過0.2％或總雜超過0.4％。

表2原輔料相容性風(fēng)險評估

由表2的風(fēng)險評估結(jié)果可知，包含：淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、L-HPC、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、PVA中的一種或若干種成分的組合物存在較高的風(fēng)險。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的低風(fēng)險的組合物包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素乳糖復(fù)合物、淀粉乳糖復(fù)合物、酒石酸、枸櫞酸、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅和山崳酸甘油酯中的若干種成分。

實施例2：制劑的制備

以下實施例是制備含有活性成分二甲苯磺酸萘普替尼的制劑的方法。

2.1制備二甲苯磺酸萘普替尼的膠囊劑和散劑

表3制備二甲苯磺酸萘普替尼的膠囊劑和散劑的原料及比重

制備方法：根據(jù)表3所示的組分和量，將活性成分二甲苯磺酸萘普替尼過60-100目篩處理，然后與甘露醇、膠態(tài)二氧化硅、山崳酸甘油酯過40-60目篩一次并總混，總混完成后，直接置于膠囊自動填充機中，根據(jù)內(nèi)容物重量填裝于4號、3號、2號明膠空心膠囊中即可。

2.2制備二甲苯磺酸萘普替尼的顆粒劑

表4制備二甲苯磺酸萘普替尼的顆粒劑的原料及比重

制備方法：根據(jù)表4所示的組分和量，將活性成分二甲苯磺酸萘普替尼過60-100目篩處理，然后與一水乳糖在高速剪切制粒機混合后加入純化水制粒，50-60℃干燥，干燥顆粒與膠態(tài)二氧化硅、山崳酸甘油酯總混后填裝在復(fù)合膜袋內(nèi)即得到顆粒劑。

2.3制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑

2.3.1

表5制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重

制備方法：根據(jù)表5所示的組分和量，將活性成分二甲苯磺酸萘普替尼過60-100目篩處理，其他輔料過40-60目篩，再一起進行總混后進行壓片，按照規(guī)格1～4分別采用6mm、6mm、7mm和9mm圓形淺凹沖模壓成素片。對素片噴涂包衣材料(HPMC、三乙酸甘油酯或者二氧化鈦)，包衣時控制片表面受熱溫度在40-55℃之間。

2.3.2

表6制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重

制備方法：與實施例2.3.1相同。

2.3.3

表7制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重

制備方法：與實施例2.3.1相同。

2.3.4

表8制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重

制備方法：與實施例2.3.1相同。

2.3.5制備含有穩(wěn)定劑的二甲苯磺酸萘普替尼的片劑

表9制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重

制備方法：將活性成分二甲苯磺酸萘普替尼過60-100目篩處理，酒石酸粉碎后過80-120目篩處理，將篩分后的二甲苯磺酸萘普替尼、酒石酸和膠態(tài)二氧化硅進行預(yù)混合，再與其他輔料總混，然后進行壓片，按照規(guī)格1～4分別分別采用6mm、6mm、7mm和9mm圓形淺凹沖模壓成素片。對素片噴涂包衣材料(HPMC、三乙酸甘油酯或者二氧化鈦)，包衣時控制片表面受熱溫度在40-55℃之間。

2.3.6制備含有穩(wěn)定劑的二甲苯磺酸萘普替尼的片劑

表10制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重

制備方法：與實施例2.3.5相同。

實施例4：雜質(zhì)A含量的檢測

對實施例2.2和實施2.3制備的規(guī)格為5mg的包衣片進行加速試驗，雜質(zhì)A 及總雜的檢測方法如下：

儀器設(shè)備：Agilent 1260系列

色譜柱：XBridge Shield RP18柱(100×4.6mm，3.5μm)

流動相：

流動相A：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用氫氧化鈉試液調(diào)pH值至7.2)-乙腈(20∶80)

流動相B：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用氫氧化鈉試液調(diào)pH值至7.2)-乙腈(40∶60)

線性梯度：

檢測波長：247nm

流速：1.0ml/分鐘

柱溫：30℃

進樣體積：10μl

溶劑：乙腈-水(50∶50)

表11實施例2.3.1-2.3.4的加速試驗考察結(jié)果

由上述加速試驗結(jié)果可知，在0-1.5個月內(nèi)，實施例2.3.2、2.3.3和2.3.4的制劑中雜質(zhì)A和總雜含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于實施例2.3.1，且增長顯著。因此，本發(fā)明獲得的低風(fēng)險組合物可明顯降低雜質(zhì)A的增長速度。

表12實施例2.3.1、實施例2.3.5、實施例2.3.6的加速試驗考察結(jié)果

由上述加速試驗結(jié)果可以看出，實施例2.3.1的制劑盡管使用的是經(jīng)考察與活性成分的相容性相對最低的可用藥用輔料，但在較長的時間和較高的加速試驗溫度時，其制劑所含的特定雜質(zhì)A的含量仍增長較明顯。實施例2.3.5和2.3.6的組合物是在實施例2.3.1的組合物基礎(chǔ)上，加入了本發(fā)明所述的酸。如實施例2.3.5和實施例2.3.6的加速試驗結(jié)果所證明的，本發(fā)明提供的特定組合物能更好的解決雜質(zhì)A的增長問題，保持雜質(zhì)A的含量不明顯增長。