所述化合物可用于預(yù)防和治療哺乳動物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。
本發(fā)明的另一方面涉及制備式(V)化合物的新方法：
其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-。式(V)化合物是合成和制備如專利WO2013020993A1中所述的式(I)的藥學(xué)活性化合物的重要中間體。
發(fā)明背景
專利WO2013020993A1公開了獲得式(I)化合物的合成方法。
但是，根據(jù)專利WO2013020993A1的合成方法，用于合成式(I)化合物的中間體之一，即3-(氨基甲基)-N,N-二芐基-氧雜環(huán)丁烷-3-胺通過用鈀/碳進(jìn)行氫化的脫保護(hù)將導(dǎo)致重金屬殘留問題，這不適合于加工化學(xué)和大規(guī)模制備。此外，用于合成式(I)化合物的另一個中間體[(3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯則受困于作為伯胺的不穩(wěn)定性。
在本發(fā)明中，研發(fā)了簡單而有效的合成方法來合成式(I)化合物。該合 成方法能夠應(yīng)用于工藝的規(guī)模，并能以良好的產(chǎn)率、所需要的純度和穩(wěn)定形式獲得產(chǎn)物，而且不需要使用重金屬催化劑。
發(fā)明詳述
定義
如本文所用，術(shù)語“C1-6烷基”表示飽和的、直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子、尤其是1-5個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等。具體的“C1-6烷基”是叔丁基和1,1-二甲基丙基。
術(shù)語“CxH2x”表示飽和的、直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子、尤其是1-4個碳原子的烷基。
術(shù)語“C1-6烷氧基”表示基團(tuán)C1-6烷基-O-，其中所述“C1-6烷基”如上文所述，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。具體的“C1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基，更具體的是甲氧基。
術(shù)語“C1-6烷氧基苯基”表示被如上所述的C1-6烷氧基在鄰、間或?qū)ξ蝗〈谋交?。具體的“C1-6烷氧基苯基”是4-甲氧基苯基。
術(shù)語“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
術(shù)語“羥基”是指基團(tuán)-OH。
術(shù)語“HA”是指有機(jī)酸或無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、L-酒石酸、檸檬酸、L-乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、草酸、對硝基苯甲酸、水楊酸和4-氯苯甲酸等。
術(shù)語“酸加成鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽，其從合適的無毒有機(jī)酸或無機(jī)酸形成。酸加成鹽包括例如那些衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸或無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、L-酒石酸、檸檬酸、L-乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、 草酸、對硝基苯甲酸、水楊酸和4-氯苯甲酸等。
表1：縮寫
根據(jù)本發(fā)明，通過流程1所示的制備式(I)化合物的方法解決了WO2013020993A1中的問題：
流程1
其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-。
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物及其可藥用的加成鹽的方法：
該方法包括以下步驟：
步驟a)將式(II)的[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲醇氧化形成式(III)的化合物，
步驟b)將式(III)化合物的羧基轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯，形成式(IV)化合物
其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-；
步驟c)將式(IV)的化合物胺化，形成式(V)的化合物
其中R如上文所定義；
步驟d)將式(V)的化合物與酸形成鹽，形成式(VI)的化合物
其中R如上文所定義；
步驟e)將式(VI)的化合物與式(IX)的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式(VII)的化合物
其中R如上文所定義；
步驟f)將式(VII)的化合物與式(X)的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，得到式(VIII)的化合物
其中R如上文所定義；
步驟g)包括將式(VIII)的化合物脫保護(hù)，得到式(I)的化合物
以及在必要時，形成可藥用的加成鹽。
合成方法步驟(a)、(b)和(c)得到式(V)化合物，其是新化合物，并且是本發(fā)明的另一個重要方面。
本發(fā)明的方法步驟的詳細(xì)描述如下：
步驟a)包括通過氧化式(II)的[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲醇制備式(III)的羧酸。
該反應(yīng)使用氧化劑在0℃-100℃、特別是15℃-25℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?？梢愿鶕?jù)方便而選擇反應(yīng)物的加入順序。
反應(yīng)可在多種溶劑中進(jìn)行，具體而言，反應(yīng)溶劑是水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；或者是共溶劑，其是兩種或更多種的選自水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸異丙酯的溶劑的混合物。更具體的溶劑是水和乙腈的共溶劑。
該反應(yīng)所用的氧化劑是次氯酸鈉、高錳酸鉀、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物或氯鉻酸吡啶鎓；或者是共氧化劑，其是兩種或更多種的選自次氯酸鈉、高錳酸鉀、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氯鉻酸吡啶鎓的氧化劑的混合物。具體的氧化劑是2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸鈉的共氧化劑。該氧化反應(yīng)通常在1-24小時、特別是4-6小時后完成。
步驟b)包括將式(III)的羧酸通過Curtius重排轉(zhuǎn)化為式(IV)的氨基甲酸酯。
該反應(yīng)在0℃-100℃、特別是80℃下，用疊氮化物試劑和堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，隨后加入醇。
在該步驟中，將式(III)的化合物與疊氮化物試劑(特別是二苯基膦?；B氮化合物)和堿在有機(jī)溶劑中混合，形成活性中間體3-(溴甲基)-3-異氰酸基-氧雜環(huán)丁烷，其隨后可通過加入不同的醇轉(zhuǎn)化為式(IV)的氨基甲酸酯。
該反應(yīng)所用的堿是三乙胺、二異丙基乙胺或4-甲基嗎啉，更優(yōu)選4-甲基嗎啉。
該反應(yīng)可以在很多有機(jī)溶劑中進(jìn)行。具體而言，步驟b)中所用的溶劑是乙腈、甲苯、氯苯、二氯甲烷。更具體的溶劑是甲苯。
反應(yīng)溫度的范圍是0℃到100℃，特別是80℃。
通常，步驟b)中所用的醇是叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、芐醇或4-甲氧基苯基甲醇，特別是4-甲氧基苯基甲醇。
步驟c)包括式(IV)化合物胺化形成式(V)的氨基化合物。
該反應(yīng)使用胺化試劑在反應(yīng)溫度范圍0℃到60℃進(jìn)行，特別是溫度范圍25℃到30℃。
為了形成伯胺，將式(IV)化合物和胺化試劑、特別是液氨裝入高壓釜以得到式(V)化合物。
反應(yīng)溫度通常在0℃到60℃，特別是25℃到30℃。
該反應(yīng)通常在1-24小時后完成，特別是8小時后完成。
步驟d)包括式(V)化合物與酸形成鹽，以形成式(VI)化合物。
該反應(yīng)中所用的酸包括各種有機(jī)酸和無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、L-酒石酸、檸檬酸、L-乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、草酸、對硝基苯甲酸、水楊酸和4-氯苯甲酸，更具體的是4-氯苯甲酸。
步驟e)包括式(VI)化合物與式(IX)化合物的取代反應(yīng)，得到式(VII)化合物。
該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。具體而言，該反應(yīng)在四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈中進(jìn)行，更具體而言是在四氫呋喃中。
具體的反應(yīng)溫度是10℃到30℃。
步驟f)包括式(VII)化合物與式(X)化合物的取代反應(yīng)，得到式(VIII)化合物。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，在酸催化劑存在下，于溫度范圍0℃到100℃，特別是60℃到80℃進(jìn)行。
該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。具體而言，反應(yīng)在四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇或異丙醇中進(jìn)行，更具體而言是在乙醇中。
該反應(yīng)所用的酸催化劑是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或氯化銨，特別是氯化銨。
步驟g)包括將式(VIII)化合物脫保護(hù)，得到式(I)化合物。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，在酸存在下，于溫度范圍0℃到100℃，特別是10℃到40℃進(jìn)行。
該反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃或二噁烷，特別是二氯甲烷。
該反應(yīng)所用的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或三氟乙酸，特別是三氟乙酸。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)一步解釋說明，其不應(yīng)當(dāng)理解為將本發(fā)明限制在本文描述的具體方法的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及式(V)的化合物：
其中R是C1-6烷基、C1-6烷氧基苯基-CxH2x-或苯基-CxH2x-。
本發(fā)明還涉及式(III)的化合物：
實(shí)施例
實(shí)施例1
制備3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸:
向100ml燒瓶加入[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲醇(17.3g,9.6mmol)，隨后加入25ml水和5.3mL的乙腈以及TEMPO(153mg,0.96mmol)。將該混合物冷卻到10℃。歷經(jīng)10分鐘加入15.3g次氯酸鈉(14％)，同時維持內(nèi)溫在15℃-20℃。將反應(yīng)物在室溫下攪拌，直到經(jīng)HPLC監(jiān)測到[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲醇被消耗。將所得混合物調(diào)節(jié)至pH 8-9，并用20mL EtOAc萃取兩次。將水層用5N H2SO4水溶液調(diào)節(jié)到pH 1-2，并用二氯甲烷萃取。在除去二氯甲烷后，獲得3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]194。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm,9.40–9.90(s,1H),5.00–5.02(d,J＝6.8Hz,2H),4.56–4.57(d,J＝6.8Hz,2H),3.97(s,2H)
實(shí)施例2
制備N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
向反應(yīng)器1中加入3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸(1.2kg,6.15mol)，隨后加入6.4kg甲苯。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃。接著將NMM(0.72kg,7.12mol)緩慢加入該反應(yīng)混合物。在加完后，將溶液在室溫攪拌10分鐘。
向反應(yīng)器2中加入二苯基磷?；B氮化物(1.76kg,6.39mol)，隨后加入3.2kg甲苯。將該混合物加熱到80℃。將反應(yīng)器1中的溶液滴加到反應(yīng)器2中。加完后，將反應(yīng)混合物在80℃攪拌30分鐘。接著向反應(yīng)混合物中 緩慢加入4-甲氧基苯基甲醇(0.82kg,5.94mol)在1.58kg甲苯中的溶液。加完后，將反應(yīng)混合物在80℃保持75分鐘。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將該混合物冷卻到室溫，用6.0kg水、6.24kg 4％碳酸鈉水溶液和3.0kg水先后洗滌。減壓濃縮有機(jī)相至干，將殘余物在正庚烷/乙醇中重結(jié)晶。將混懸液經(jīng)離心分離，將濕餅用1kg正庚烷洗滌。濕餅在真空干燥箱中干燥24小時，得到標(biāo)題化合物1.46kg，產(chǎn)率72％。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]330。1H NMR(400MHz,CD3Cl-d3)d ppm 7.30-7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.91-6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.33(s,1H),5.06(s,2H),4.70-4.72(d,J＝6.4Hz,2H),4.51-4.53(d,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,2H),3.84(s,3H)。
實(shí)施例3
制備N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向50ml燒瓶加入3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸(2.0g,10.3mmol)，隨后加入20mL的無水叔丁醇。反應(yīng)混合物冷卻到5℃。接著加入TEA(1.1g,11.3mmol)。在加完后，分批加入DPPA(3.1g,10.8mmol)。將混合物回流過夜。隨后將有機(jī)相減壓濃縮至干，將殘余物溶解在30ml EtOAc中。有機(jī)相用10mL Na2CO3溶液和10mL鹽水洗滌。除去溶劑后，得到N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。
實(shí)施例4
制備N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸芐基酯
向100ml燒瓶加入3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸(5.0g,25.6mmol)， 隨后加入50mL的無水甲苯。接著加入TEA(2.87g,28.2mmol)。在加入TEA后，分批加入DPPA(7.64g,26.9mmol)。將混合物在65℃到70℃加熱1小時。接著向反應(yīng)混合物中加入芐醇(4.2g,38.4mmol)，在80℃加熱2小時。將所得混合物冷卻到室溫，用50ml EtOAc稀釋。將反應(yīng)混合物用30mL水、30mL 10％Na2CO3水溶液和30mL鹽水洗滌。將有機(jī)相減壓濃縮以除去大多數(shù)的溶劑，加入15mL庚烷。將混懸液在室溫攪拌2小時，過濾分離。濕餅在真空干燥箱中干燥，得到4.95g N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸芐基酯。
實(shí)施例5
制備N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基丙基酯
向250ml燒瓶加入3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸(20.4g,100mmol)，隨后加入120mL的無水甲苯。歷經(jīng)10分鐘加入NMM(12.1g,120mmol)。在加完后，歷經(jīng)30分鐘加入DPPA(30.3g,110mmol)在80ml甲苯中的溶液。將混合物在80℃-85℃加熱40分鐘。隨后向反應(yīng)混合物加入特戊醇(44g,150mmol)，并在80℃加熱3小時。將所得混合物冷卻到室溫，用100mL水、30mL 10％Na2CO3水溶液和30mL鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃縮，粗產(chǎn)物用快速色譜純化。將產(chǎn)物在庚烷中漿化。在過濾并干燥后，得到12.3g的N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基丙基酯。
實(shí)施例6
制備N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
向10L高壓釜加入N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯(1.1kg,3.33mol)和5.5L液氨。將反應(yīng)混合物在25℃-30℃攪拌8小時。接著小心地釋放氨。向殘余物中加入5.5L的2-甲基四氫呋喃。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗。隨后向該混合物中加入1.1L 3N NaOH溶液。將水相用4.4L 2-甲基四氫呋喃萃取。合并的有機(jī)相用1.1L飽和NaCl水溶液洗滌兩次。在各相分離后，真空濃縮有機(jī)相至約1L。粗的殘余物直接使用，不進(jìn)行進(jìn)一步純化。
實(shí)施例7
制備N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例6的方法制備，使用實(shí)施例4中制備的N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸芐基酯代替N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
實(shí)施例8
制備N-[3-(氨基甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基丙基酯
標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例6的方法制備，使用實(shí)施例5中制備的N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基丙基酯代替N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
實(shí)施例9
制備N-[3-(氨基甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
標(biāo)題化合物按照類似于實(shí)施例6的方法制備，使用實(shí)施例3中制備的N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯代替N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
實(shí)施例10
制備N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯4-氯苯甲酸鹽
向來自實(shí)施例6的殘余物隨后加入4-氯苯甲酸(420g,2.68mol)和2L MTBE。將混合物在15℃-25℃攪拌14小時。真空過濾，收集固體，將濕餅用1L MTBE洗滌。將濕餅在真空干燥箱中干燥24小時，得到0.81kg所需的鹽，產(chǎn)率57.5％。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]423。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 8.32(s,1H),7.88-7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.90-6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(s,2H),4.54-4.56(d,J＝6.4Hz,2H),4.44-4.45(d,J＝6.4Hz,2H),3.75(s,3H),3.19(s,2H)。
實(shí)施例11
制備N-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
向250L搪玻璃反應(yīng)器加入N-[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯4-氯苯甲酸鹽(8.1kg,19.2mol)和61.6kg四氫呋喃。隨后向溶液中加入TEA(5.9kg,58.3mol)。接著將混合物冷卻到10℃-15℃。向該混合物中隨后加入2,4-二氯-6-甲基-喹唑啉(3.99kg,18.7mol)，同時控制反應(yīng)溫度在10℃-30℃。接著將反應(yīng)混合物在22℃-27℃攪拌20小時。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，歷經(jīng)3.5小時將反應(yīng)混合物在低于40℃下真空濃縮至24.3-32.4L，同時維持浴溫為15℃-25℃。隨后歷經(jīng)100分鐘向殘余物中加入80.2kg水。將混合物在15℃-25℃攪拌3.5小時。使用離心將混懸液分離，分四批用48kg水歷經(jīng)50分鐘洗滌，得到23.6kg濕的N-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
向250L搪玻璃反應(yīng)器加入23.6kg濕的N-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯、24.0kg MTBE和7.0kg乙酸乙酯。將混合物在15℃-25℃攪拌2.5小時。將混懸液經(jīng)離心分離，用6.0kg MTBE洗滌。濕餅在38℃-42℃下在真空干燥箱中干燥3小時并用氮?dú)獯祾?，接著?0℃-52℃干燥17小時，得到7.9kg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率92％。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]443。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)d ppm 8.67-8.69(t,J＝5.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.64-7.67(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.26-7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.88-6.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.96(s,2H),4.62-4.64(d,J＝6.4Hz,2H),4.51-4.53(d,J＝6.4Hz,2H),4.07-4.09(d,J＝6.4Hz,2H),3.74(s,3H),2.47(s,3H)。
實(shí)施例12
制備N-[3-[[[2-(1,1-二氧代-3,5-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4- 基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
制備中間體式(X)：2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物：
步驟1:制備2-苯基硫基乙胺：
向反應(yīng)器加入56.1kg水，隨后加入NaOH(7.0kg,175mol)。開啟機(jī)械攪拌，直到所有NaOH溶解以形成溶液。將溶液冷卻到25℃，向該溶液中加入苯硫酚鈉(50.7kg,水溶液)和2-氯乙胺鹽酸鹽(17.7kg,153mol)。將該混合物在25℃攪拌15小時。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用61.1kg EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)相濃縮到約92L，不經(jīng)進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用。
步驟2:制備N-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺:
將上一步驟的殘余物加熱至45℃，向溶液中緩慢加入AcOH(14.0kg,233mol)，同時控制反應(yīng)溫度低于60℃。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將溶液冷卻到45℃，并真空濃縮以除去55L EtOAc。將混合物接著冷卻到低于25℃，并向該溶液中緩慢加入62.0kg正庚烷。在加完后，將混懸液冷卻到0℃，保持1小時。通過離心收集固體。
將濕餅在真空干燥箱中干燥22小時，得到22.2kg的N-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺，74％產(chǎn)率。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]196。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)d ppm 8.07(s,1H),7.18-7.40(m,5H),3.21-3.26(m,2H), 2.99-3.03(m,2H),1.80(s,3H)。
步驟3:制備1-(3,5-二氫-2H-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4-基)乙酮:
向反應(yīng)器加入N-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺(22.2kg,114mol)和124.7kg甲苯。隨后向溶液中加入低聚甲醛(2.1kg,70mol)、甲磺酸(10.9kg,113mol)和Ac2O(14.0kg,137mol)。將反應(yīng)混合物加熱至75℃-80℃，接著向反應(yīng)器中分批加入低聚甲醛(4.9kg,163mol)，同時控制反應(yīng)溫度低于80℃。在加完后，反應(yīng)混合物加熱至100℃-105℃，并保持1小時。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到30℃，向反應(yīng)器中加入71.1kg水。各相分離后，將有機(jī)相用63.1kg飽和的NaHCO3水溶液、63.1kg鹽水先后洗滌。隨后將有機(jī)相真空濃縮，以除去全部有機(jī)溶劑，將殘余物直接用于下一步驟，不需要進(jìn)一步純化。
步驟4:制備1-(1,1-二氧代-2,3-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4(5H)-基)乙酮:
向上一步驟留下的殘余物中加入112.8kg甲酸和12.8kg水。將該混合物冷卻到0℃。向反應(yīng)混合物中緩慢加入80.4kg H2O2(35％)，同時控制反應(yīng)溫度低于10℃。加完后，將反應(yīng)混合物在10℃攪拌1小時。接著將反應(yīng)混合物升溫至25℃，攪拌3小時。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物加入177.3kg水和235.1kg DCM。各相分離，將水層用165.9kg DCM再次萃取。合并的有機(jī)相用112.7kg飽和的Na2SO3水溶液、112.1kg飽和的Na2CO3水溶液和103.0kg飽和的NaCl水溶液洗滌。接著將有機(jī)相真空濃縮以除去所有有機(jī)溶劑。隨后將殘余物分散在54.3kg EtOH中，并在55℃-65℃攪拌1小時。將混懸液離心分離，濕餅在真空 干燥箱中干燥12小時，得到17.4kg 1-(1,1-二氧代-2,3-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4(5H)-基)乙酮，產(chǎn)率64％。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]240。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)d ppm 7.92-8.00(m,1H),7.55-7.74(m,3H),4.60-4.88(m,2H),4.05(brs,2H),3.48-3.70(m,2H),3.53(d,J＝8.0Hz,3H)。
步驟5:制備2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物:
向反應(yīng)器加入1-(1,1-二氧代-2,3-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4(5H)-基)乙酮(16.6kg,69.4mol)、55.2kg EtOH和55.8kg NaOH水溶液(11.1kg NaOH在44.7kg H2O中)。將反應(yīng)混合物加熱至74-79℃，在此溫度下保持24小時。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將該混合物冷卻到50℃-55℃，并將有機(jī)溶劑在減壓下除去。隨后向反應(yīng)器中加入104.1kg水，將該混合物冷卻到0℃-7℃，保持1小時。使用離心將混懸液分離，濕餅用44.7kg水洗滌兩次。濕餅在真空干燥箱中干燥24小時，得到9.9kg的2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯1,1-二氧化物，72.3％產(chǎn)率。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]198。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)d ppm 7.89(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(s,2H),3.30-3.32(m,2H),3.25-3.30(m,2H),2.64(s,1H)。
制備N-[3-[[[2-(1,1-二氧代-3,5-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯：
向250L搪玻璃反應(yīng)器加入63kg EtOH，隨后加入N-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯(7.8kg,17.6mol)、2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-1,1-二氧化物(3.89kg,19.7mol)和氯化銨(49g,0.92mol)。將反應(yīng)混合物在68℃-72℃攪拌20小時。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物緩慢冷卻到20℃-25℃。通過真空過濾收集固體，用15.6kg EtOH分兩批洗滌。濕餅在真空干燥箱中在氮?dú)獯祾呦掠?8℃-42℃干燥約4小時，接著加熱到50℃-55℃持續(xù)30小時，得到11.0kg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率88％。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]604。1H-NMR(400Hz,DMSO)d ppm 9.57(s,1H),8.14(s,1H),7.93-7.95(d,1H,J＝8),7.68(m,3H),7.57-7.58(m,1H),7.22-7.23(d,2H,J＝4),7.68-7.69(d,2H,J＝4),4.98-5.17(m,2H),4.26-4.68(m,5H),3.74-4.1(m,3H),3.4-3.46(t,1H,J＝8),2.51(s,3H),2.39(s,3H)。
實(shí)施例13
制備N-[(3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-3,5-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺。
向250L搪玻璃反應(yīng)器加入N-[3-[[[2-(1,1-二氧代-3,5-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環(huán)庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]氨基甲酸酯(10.8kg,24.6mol)和120kg二氯甲烷。隨后向該混合物中分批加入16.0kg 1N NaOH溶液。各相分離后，將水相用14.0kg二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用25kg 20％NaCl水溶液洗滌，接著轉(zhuǎn)移至100L搪玻璃反應(yīng)器中，在真空中在低于35℃下濃縮至30-35L，以制備溶液1。
向另一個250L搪玻璃反應(yīng)器中加入26.0kg二氯甲烷和16.0kg三氟 乙酸。將該混合物冷卻到15℃-20℃，向該溶液中分批加入所標(biāo)明的溶液1。將混合物在15℃-25℃攪拌30分鐘，接著冷卻到0℃-10℃。向該混合物中加入39.8kg DMF，接著將溶液歷經(jīng)16.5小時在15℃-30℃下在真空中濃縮至62-65L，得到溶液2。
向300L搪玻璃反應(yīng)器加入128.3kg 1.5N NaOH溶液，冷卻到5℃-7℃。向反應(yīng)器中接著加入3.0kg二甲基甲酰胺，隨后加入溶液2。將該混懸液在7℃-11℃攪拌30分鐘。通過真空過濾收集固體，用101kg水洗滌。接著將濕的固體加入250L搪玻璃反應(yīng)器，隨后加入54.0kg EtOH。將混合物加熱至74℃-78℃，攪拌4.5小時。隨后將混合物冷卻到20℃-25℃。通過真空過濾收集固體，將濕餅用15.0kg EtOH洗滌。濕餅在48℃-52℃在真空干燥箱中于氮?dú)獯祾呦赂稍?0小時，得到5.82kg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率85％。MS實(shí)測值(ESI+)[(M+H)+]440。1H-NMR(400Hz,甲醇-D4)d ppm7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.47(m,3H),5.53(s,2H),4.58(brs,2H),3.84(s,2H),3.53(t,J＝4.8Hz,2H),2.41(2,3H),2.21(m,2H),1.97-2.04(m,2H),1.82-1.91(m,2H)。