一類吲哚乙?；吝蜓苌锏闹苽浞椒ㄅc應用
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，尤其涉及一類吲哚乙?；吝蜓苌锏闹苽浞椒ㄅc應 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 微管蛋白（Tubulin)，是廣泛分布的一類球狀蛋白質(zhì)，是細胞內(nèi)微管的基本結(jié)構(gòu)單 位，在細胞的運動和分裂中都發(fā)揮著重要作用。作為亞基可以形成細胞骨架結(jié)構(gòu)元件一一 微管。大多數(shù)微觀蛋白有α和β兩條鏈，兩者可以組成一種穩(wěn)定的存在形式。此外，還有γ、δ 和￡微管蛋白。癌細胞通過有絲分裂而無限制地增殖.由微管蛋白所形成的微管在有絲分裂 過程中促使姐妹染色單體分離，從而形成兩個子細胞并獲得質(zhì)與量都相同的遺傳信息。在 抗癌藥中，發(fā)現(xiàn)有一類藥的作用機制是與微管蛋白相結(jié)合從而干擾了染色體的分離，導致 癌細胞停滯于有絲分裂的早期或前中期而死亡。微管蛋白為當前研究熱點，它的封鎖已被 臨床驗證成為腫瘤治療的一個有效的方法。
[0003] 吲哚類化合物是一類重要的雜環(huán)衍生物生物堿，該類化合物的癌癥治療作用得到 了普遍的關注，比如長春堿、吲哚美辛具有良好的抗腫瘤作用。吡唑環(huán)是很多天然化合物和 合成藥物中的核心結(jié)構(gòu)單元。作為雜環(huán)化合物中的一個重要分支，吡唑類雜環(huán)化合物因其 具有廣泛的生物活性而倍受關注，研究表明吡唑類化合物具有抗高血糖、消炎、止痛、退熱、 抑菌、殺菌、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。近年來，研究合成一系列不同基團修飾的吡唑衍生 物進而篩選具有高效抗腫瘤生物活性的藥物，是廣大科研人員熱衷的研究熱點之一。本發(fā) 明的一類吲哚乙?；吝蜓苌锟赡苡邢Ｍ蔀殚_發(fā)新的，有效的和安全的導向化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一類作為微管蛋白抑制劑的吲哚乙?；吝蜓苌铩⑵渲?備方法及其在抗癌藥物中的應用。
[0005] 技術(shù)方案:一類吲哚乙酰基吡唑衍生物，其結(jié)構(gòu)如式所示，
[0007] -種制備吲哚乙?；吝蜓苌锏姆椒ǎ鲞胚嵋阴；吝蜓苌锏慕Y(jié)構(gòu)如式 所示，
[0009] 制備方法見【具體實施方式】。
[0010] -類吲哚乙?；吝蜓苌镌谥苽淇拱┧幬镏械膽茫浣Y(jié)構(gòu)如式所示
[0012] -種抗癌藥物，包括結(jié)構(gòu)如式所示的化合物及醫(yī)學上可接受的載體，
[0014] 本發(fā)明對人肝癌細胞(HepG2)，人乳腺癌細胞(MCF-7)以及人肺腺癌細胞(A549)有 明顯的抑制作用，因此本發(fā)明的一類吲哚乙酰基吡唑衍生物可以應用于制備抗腫瘤藥物。
【具體實施方式】
[0015] 在某個具體的實施例中，本發(fā)明的制備過程和相關產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下所述：
[0017] 實施例一 ：1-(5-(1_甲基-IH-吲哚-3-基)_3_苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-卜基）乙酮 (6a)的制備
[0019] 冰浴條件下，向反應容器中依次加入P0Cl3(20mL)與DMF(40mL)，la(35mmol)，反應 2h，倒入冰水中用NaOH調(diào)節(jié)PH至9.0，用乙酸乙酯萃取干燥得2a。在冰浴下向反應容器中加 入2a(25mmoI)，THF(15mL)，NaH(62 · 5mmo 1)，攪拌15miη，再加入CH31 (33mmo 1)室溫反應24h。 TLC跟蹤，充分反應后用乙酸乙酯萃取干燥得3a。向反應容器中加入3a(2mmo 1)與乙酰苯 (2mmol)，無水乙醇（20mL)以及K0H(6mmol，336mg)，室溫反應24h，過濾后乙醇與二氯甲燒 重結(jié)晶得4a。依次向反應容器中加入無水乙醇溶液(5mL)，4a(lmmol)，水合肼(2mmol)，回流 2h，冷卻轉(zhuǎn)移至-20°C過夜，固體過濾用石油醚洗凈得5a。向反應容器中加入乙酸（2mmo 1)， EDC · HCl(3mmol)，H0Bt(1.2mmol)以及二氯甲烷（5mL)，在氮氣保護下加入5a(lmmol)，反應 24h后，過濾并用乙醇與水洗凈，粗產(chǎn)物在乙醇與二氯甲烷中重結(jié)晶得6a Jield: 30.2%
? m.p. 171 ~HS0C-1H NMR(DMS〇-d6，400ΜΗζ)δ:7·93-7·76(πι，2H)，7.57-7.43(m，3H)，7.40 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.33(d，J = 7.9Hz，lH)，7.25(s，lH)，7.13(t，J = 7.4Hz，lH)，6.97(t，J = 7·3Ηζ，1Η)，5.81 (dd，J=Il ·8,4·4Ηζ，1Η)，3.84(dd，J= 18.0,11.9Hz，lH)，3.72(s，3H)， 3.25(dd，J=18.0,4.4Hz，lH)，2.26(s，3H) .MS(ESI)m/z:318.15(C2〇Hi9N30, [M+H] + ) .Anal.Calcd for C2〇Hi9N30：C,75.69；H,6.03；N,13.24.Found：C,75.81；H,6.04；N,13.22.
[0020] 實施例二：甲氧基苯基P5-U-甲基-1H-吲哚-3-基）-4, 5-二氫-1H-吡 唑-1-基）乙酮(6b)的制備
[0022] 制備方法參考實施例一。Yield:34.5% .m.p. 156~ISSqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.77(d，J = 8.8Hz，2H)，7.39(d，J = 8.2Hz，lH)，7.33(d，J = 7.9Hz，lH)，7.23(s， lH)，7.13(t，J = 7.4Hz，lH)，7.03(d，J = 8.8Hz，2H)，6.96(t，J = 7.4Hz，lH)，5.77(dd，J = 11·8,4·2Ηζ，1Η)，3.87-3.75(m，4H)，3.72(s，3H)，3.22(dd，J=17.9,4.3Hz，lH)，2.23(s， 3H). MS(ESI)m/z： 348.16(C2iH2iN3〇2, [M+H] + ) .Anal. Calcd for C21H21N3O2 ： C, 72.60 ；H, 6.09;N，12.10.Found:C，72.54;H，6.09 ;N，12.11.
[0023] 實施例三：4-二甲氧基苯基^5-Q-甲基-1H-吲哚-3-基)- 4,5-二氫-1H-吡唑-1-基）乙酮(6c)的制備
[0025]制備方法參考實施例一。Yield: 14.3% .m.p. 169~HIqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.39(d，J = 8.4Hz，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.23(s，lH)，7.13(t，J = 7.6Hz，lH)， 7.02(d，J = 8.4Hz，lH)，6.97(t，J = 7.5Hz，lH)，5.78(dd，J=11.7,4.2Hz，lH)，3.88-3.75 (m，7H)，3.72(s，3H)，3.25(dd，J=17.8,4.3Hz，lH)，2.25(s，3H).MS(ESI)m/z :378.17 (C22H23N3O3，[M+H] + )· Anal · Cal cd for C22H23N3O3 :C，70.01;H，6.14;N，11.13. Found: C， 69·90;Η，6·15;Ν，11·15·
[0026] 實施例四：l-(5-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-3_(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5_二氫-IH-吡唑-1-基）乙酮(6d)的制備
[0028] 制備方法參考實施例一。Yield:43.1% .m.p.224~NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.38(t，J = 8.7Hz，2H)，7.22(s，lH)，7.14(t，J = 7.6Hz，lH)，7.09(s，2H)，6.99 (t，J = 7.4Hz，lH)，5.81(dd，J=11.7,4.2Hz，lH)，3.87-3.76(m，7H)，3.72(d，J = 5.5Hz， 6H)，3.32(dd，J=17.9,4.4Hz，lH)，2.27(s，3H) .MS(ESI)m/z:408.18(C23H25N3〇4，[M+H] + ) ?Anal.Calcd for C23H25N3〇4:C，67.80;H，6.18;N，10.31.Found :C，67.95;H，6.17;N，10.33·
[0029] 實施例五：l-(3_(4-氯苯基)-5_(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-4,5_二氫-IH-吡唑-1-基）乙酮(6e)的制備
[0031]制備方法參考實施例一。Yield: 11 · 1% .m.p. 182~ISSqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.84(d，J = 8.6Hz，2H)，7.55(d，J = 8.6Hz，2H)，7.40(d，J = 8.2Hz，lH)，7.32(d，J = 7.9Hz，lH)，7.25(s，lH)，7.13(t，J = 7.6Hz，lH)，6.97(t，J = 7.5Hz，lH)，5.81(dd，J = 11·8,4·4Ηζ，1H)，3.83(dd，J=18.0,11.9Hz，lH)，3.72(s，3H)，3.25(dd，J=18·0,4·5Ηζ， 1H)，2 · 25( s，3H) .MS(ESI )m/z : 352 · 11 (C2t)Hi8ClN3O，[M+H] + ) .Anal · Calcd for C2QHi8ClN3O: C，68.28;H，5.16;N，11.94.Found:C，68.21 ;H，5.15;N，11.96.
[0032] 實施例六：l-(3_(4-溴苯基)-5_(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-4,5_二氫-IH-吡唑-1-基）乙酮(6f)的制備
[0034]制備方法參考實施例一。Yield: 17.7% .m.p. 183~ISSqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.77(d，J = 8.6Hz，2H)，7.68(d，J = 8.6Hz，2H)，7.39(d，J = 8.2Hz，lH)，7.32(d，J = 7.9Hz，lH)，7.25(s，lH)，7.13(t，J = 7.4Hz，lH)，6.97(t，J = 7.4Hz，lH)，5.81(dd，J = 11·9,4·4Ηζ，1H)，3.83(dd，J=18.0,11.9Hz，lH)，3.72(s，3H)，3.25(dd，J=18·0,4·5Ηζ， 1H),2.25(s, 3H) ,MS(ESI )m/z ： 396.06(C20HisBrN3O, [M+H] + ) .Anal. Calcd for C20HisBrN3O： C,60.62；H,4.58；Na0.60.Found：C,60.67；H,4.59；Na0.58.
[0035] 實施例七：l-(5-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-IH-吡唑-1-基）乙酮(6g)的制備
[0037] 制備方法參考實施例一。Yield:61.6% .m.p.218~SSOqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:8.04(d，J = 8.1Hz，2H)，7.84(d，J = 8.3Hz，2H)，7.40(d，J = 8.2Hz，lH)，7.33(d，J = 7.9Hz，lH)，7.28(s，lH)，7.14(t，J = 7.5Hz，lH)，6.98(t，J = 7.4Hz，lH)，5.85(dd，J = 11.9,4.5Hz，lH)，3.89(dd，J=18.1，12.0Hz，lH)，3.73(s，3H)，3.33-3.22(m，lH)，2.28(s， 3H)