本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是一種用于抗癲癇藥物卡馬西平的中間體的制備方法，確切講本發(fā)明涉及一種采用催化方法制備2,2’-二硝基聯(lián)芐的方法。
背景技術(shù)：
癲癇是一種慢性神經(jīng)疾病，發(fā)病年齡跨度很大，即從新生兒階段到老年均有可能發(fā)病。癲癇的病程長，有很高的不可預(yù)知性和突然性，嚴(yán)重影響患者日常生活和工作，患者及家屬往往承受巨大的心理壓力，是世界衛(wèi)生組織重點防控的精神疾病之一。根據(jù)國家衛(wèi)生部和中國抗癲癇協(xié)會的聯(lián)合調(diào)查，我國癲癇患病率約7‰，活動性癲癇患病率約4.6‰。所以抗癲癇藥物的研究作為該領(lǐng)域的一個熱點研究方向，具有巨大的社會意義。
卡馬西平作為早已應(yīng)用于臨床的一種廣譜抗癲癇藥，對復(fù)雜局限性發(fā)作療效較好，對強(qiáng)直痙攣性發(fā)作和單純局限性發(fā)作也有很好療效。而且對于外周神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉，也可用于治療躁狂癥。
在目前主流的卡馬西平合成路線中，2,2’-二硝基聯(lián)芐為其關(guān)鍵中間體，其合成方法直接影響該藥品的毒副反應(yīng)、生產(chǎn)成本和市場售價。目前該中間體的生產(chǎn)方法有以下幾種：
一、申請公布號cn105753709a的中國發(fā)明專利公開的一種2,2’二硝基聯(lián)芐的制備方法，該方法采用了三步法，首先將鄰硝基甲苯和鄰硝基苯甲醛與離子液體和氫氧化鉀混合偶聯(lián)，生成1,2-二（2-硝基苯基）乙醇；再用三溴化磷進(jìn)行溴代反應(yīng)，生成1,2-二（2-硝基苯基）溴乙烷；最后使用硼氫化鈉脫溴，得到目標(biāo)產(chǎn)物。由于該方法步驟繁瑣，需要反復(fù)提純中間產(chǎn)物，而且生產(chǎn)出的卡馬西平不可避免地有溴化物殘留，患者服用后產(chǎn)生的毒副反應(yīng)遠(yuǎn)大于無溴工藝產(chǎn)品，因而對產(chǎn)品的品質(zhì)和售價產(chǎn)生較大的不利影響，工業(yè)化應(yīng)用受限。
二、《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，第33卷，第11期，525-526《10,11-二氫-5h-二苯并[b,f]氮雜的合成》公開了使用鄰硝基甲苯為原料，以石油醚為溶劑，使用甲酸乙酯和甲醇鈉，制備出目標(biāo)產(chǎn)物。該方法為目前無溴法制備2,2’-二硝基聯(lián)芐的主流方法，其具有反應(yīng)條件溫和。但是這一方法存在的不足是：其產(chǎn)品純度較低，并且生產(chǎn)過程耗水量巨大，三廢處理難度大、耗能高，不符合綠色化學(xué)的概念。
因此，尋找一種綠色高效環(huán)保的制備2,2-二氨基聯(lián)芐的方法迫在眉睫。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
在本發(fā)明提供一種可克服現(xiàn)有技術(shù)不足的，催化法制備2,2’-二硝基聯(lián)芐的方法。
本發(fā)明的制備2,2’-二硝基聯(lián)芐的方法是：使用鄰硝基氯芐為原料，以氯代甲烷為溶劑，加入胺類犧牲劑，以貴金屬金負(fù)載于納米二氧化鈦載體為催化劑，在光照射下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)前充分超聲分散，反應(yīng)過程中溶劑回流，反應(yīng)過程中反應(yīng)體系進(jìn)行攪拌保持懸浮狀態(tài)，反應(yīng)完成后固液分離后得到偶聯(lián)產(chǎn)物2,2’-二硝基聯(lián)芐。
優(yōu)先地，本發(fā)明的制備2,2’-二硝基聯(lián)芐的方法所使用的催化劑為負(fù)載型納米金催化劑，催化劑用量為鄰硝基氯芐用量質(zhì)量比的5～25%，反應(yīng)時光照射的波長為340～800nm。
優(yōu)選地，本發(fā)明的制備2,2’-二硝基聯(lián)芐的方法在反應(yīng)時光照射的波長為350～450nm。
本發(fā)明的實驗表明，在光照射下進(jìn)行反應(yīng)時采用二氯甲烷或四氯化碳為溶劑效果最好，而且在反應(yīng)時溶劑濃度過濃存在原料的浪費，轉(zhuǎn)化率上不去，但濃度過稀則會造成溶劑浪費，因此本發(fā)明推薦溶劑使用量控制在為鄰硝基氯芐質(zhì)量的50～300倍為宜，優(yōu)先地的為鄰硝基氯芐質(zhì)量的150倍。
本發(fā)明的制備2,2’-二硝基聯(lián)芐的方法所使用的催化劑的制備方法為：將氯金酸甲醇溶液與納米二氧化鈦混合并充分?jǐn)嚢杈鶆?，水冷條件下用高壓汞燈照射6h，待原淺黃色懸濁液轉(zhuǎn)變?yōu)樽仙螅x心分離，以水和乙醇清洗至中性，再進(jìn)行干燥處理，金納米顆粒粒徑為3～30nm。
本發(fā)明的催化劑還可采用下述方法制備：將納米二氧化鈦和氯金酸水溶液，攪拌均勻，放置于超聲中30min，置于機(jī)械攪拌上，中速攪拌，同時在其中緩慢加入硼氫化鈉水溶液，待完全加入后關(guān)閉機(jī)械攪拌，靜置過夜，再離心分離，以水清洗至中性，再進(jìn)行干燥處理，所形成金納米顆粒粒徑為3～30nm。
本發(fā)明建議采用p25材料，負(fù)載于其上的金納米顆粒粒徑控制在5~20nm為好。
上述兩種催化劑的制備方法中，使用光照法制備的催化劑其附著的金納米顆粒粒徑小，分散性好，但是負(fù)載率低，一般在3%以下，而采用硼氫化鈉制備時催化劑負(fù)載率較高，可以達(dá)到10%以上，但是粒徑稍大。在催化劑用于制備2,2’-二硝基聯(lián)芐時相同活性物質(zhì)質(zhì)量下催化反應(yīng)，以用光照法制備的催化劑活性較高。
優(yōu)先地，本發(fā)明的催化劑制備方法中所用的二氧化鈦為p25。
本發(fā)明的這種光催化制備2,2’-二硝基聯(lián)芐的方法，極大的降低了傳統(tǒng)工藝中高溫導(dǎo)致的能耗，在生產(chǎn)中采用一鍋法，避免了多步驟多次提純帶來的成本提升和產(chǎn)物損失，而且在生產(chǎn)中產(chǎn)生的三廢少，工藝簡潔，產(chǎn)品收率較高，符合綠色化學(xué)概念，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明催化劑制備方法簡單、廉價，所得到的產(chǎn)物且經(jīng)洗滌可反復(fù)使用。
具體實施方式
本發(fā)明以下通過具體的實例進(jìn)行詳細(xì)說明。
實施例一
a．負(fù)載型納米金催化劑的制備
取250ml燒瓶，加入200mgp25和5ml0.01mol/l的氯金酸水溶液，攪拌均勻，放置于超聲中30min，置于機(jī)械攪拌上，中速攪拌。取100ml0.01mol/l的硼氫化鈉水溶液，用注射泵以30ml/h的速度慢速加入到氯金酸p25混合液之中。待完全加入后關(guān)閉機(jī)械攪拌，靜置過夜，離心分離，以水清洗至中性，放入烘箱干燥備用。
b．2,2-二硝基聯(lián)芐的制備
取容量為5ml石英燒瓶，加入5mg負(fù)載型金納米催化劑，20mg鄰硝基氯芐，30mg二異丙基乙胺，3ml二氯甲烷，超聲分散，打開鹵素?zé)?，反?yīng)7h。離心分離催化劑，收集反應(yīng)產(chǎn)物。液相經(jīng)gcms檢測，目標(biāo)產(chǎn)物2,2’-二硝基聯(lián)芐占55%，催化劑經(jīng)水洗、乙醇清洗后烘干，可重復(fù)使用。
實施例二
a．負(fù)載型納米金催化劑的制備
取10ml石英水冷反應(yīng)管，加入200mgp25和5ml0.01mol/l的氯金酸甲醇溶液，攪拌均勻，水冷條件下經(jīng)由高壓汞燈照射6h，原淺黃色懸濁液轉(zhuǎn)變?yōu)樽仙x心分離，以水和乙醇清洗至中性，放入烘箱干燥備用。
b．2,2-二硝基聯(lián)芐的制備
取容量為5ml石英燒瓶，加入5mg負(fù)載型金納米催化劑，20mg鄰硝基氯芐，28mg二異丙基乙胺，3ml四氯化碳，超聲分散，打開高壓汞燈，反應(yīng)5h。離心分離催化劑，收集反應(yīng)產(chǎn)物。液相經(jīng)gcms檢測，目標(biāo)產(chǎn)物2,2’-二硝基聯(lián)芐占61%，催化劑經(jīng)水洗、乙醇清洗后烘干，可重復(fù)使用。
以上所述，僅為本發(fā)明的最佳實施例，并非用來限定本發(fā)明保護(hù)的范圍，本發(fā)明所要求保護(hù)的范圍以權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。