專利名稱：N－(4－芳基－噻唑－2－基)－磺胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下列通式磺胺衍生物及其可藥用鹽作為犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑在控制和抑制神經(jīng)變性疾病、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾病或精神病方面及分別制備相應(yīng)藥物中的用途
其中R代表低級(jí)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基或噻吩基，其選擇性被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、鹵素、環(huán)烷基、硝基、氨基、亞甲二氧基、苯氧基或芐氧基取代基所取代，芳環(huán)也可被硝基、鹵素或氨基取代；R1-R4代表氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、硝基、氰基、氨基、低級(jí)烷氧基、芐氧基、三氟甲基或苯基，其選擇性被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基所取代，其中R1和R2或R2和R3一起可形成一個(gè)可選擇性被鹵素、三氟甲基、硝基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯環(huán)。
很久前2-噻唑基-磺胺已為已知。US2611770描述了例如N-(2-噻唑基)-2-羥基嘧啶-5-磺胺作為抗病毒疾病或由于微生物引起的疾病的活性化合物。
EP569193描述了具有內(nèi)皮素拮抗活性的異惡唑基-磺胺用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
WO94/27979專利說明書中描述了含有不同雜環(huán)的磺胺衍生物，其具有內(nèi)皮素拮抗活性。
許多具有抗真菌活性的特定2-芳基亞磺酰氨基-4-氟芳基噻唑描述在農(nóng)業(yè)生物化學(xué)40(6)，1129-1135，1976。
Jour.Indian Chem.Soc.，Vol.39，No.2，1962描述了許多具有殺蟲活性的特殊噻唑基-磺胺。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了式I的2-噻唑基-磺胺及其鹽具有意外高的犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑活性。犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑單獨(dú)或與犬尿氨酸或色氨酸一起可用于治療所有與谷氨酸神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙有關(guān)和/或可導(dǎo)致喹啉酸過量產(chǎn)生的疾病。這些疾病不僅包括神經(jīng)變性疾病(亨亭頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、癲癇)、中風(fēng)后遺癥和/或腦缺血、缺氧、多硬化癡呆、腦創(chuàng)傷或損傷以及脊髓創(chuàng)傷或損傷后遺癥、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾患(例如AIDS-癡呆綜合癥、感染如病毒或細(xì)菌性腦膜炎和腦部癌癥)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化)和精神病(精神分裂癥、慢性焦慮)。
而且，已發(fā)現(xiàn)這些化合物具有抗菌活性，例如抗金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌。這使得這些化合物特別引人注意，因?yàn)樵谀承╊愋偷募膊∪缬捎贏IDS癡呆綜合癥引發(fā)的細(xì)菌性腦膜炎或感染中使用兩倍量化合物是有益的。
本發(fā)明的目的是通式I化合物及其可藥用鹽在控制或防止上述疾病及制備相應(yīng)藥物中的用途、通式I的新化合物及其鹽用作治療活性物質(zhì)、生產(chǎn)該新化合物及其鹽的方法以及含有通式I化合物或鹽及生產(chǎn)相應(yīng)藥物的方法。
當(dāng)通式I化合物用于控制或預(yù)防上述類型疾病時(shí)，優(yōu)選其中R代表4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基或2-萘基且R1-R4代表氫、氟、硝基或三氟甲基或者R2和R3一起形成苯環(huán)的那些化合物。
以下是優(yōu)選化合物的實(shí)例4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，
4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，萘-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-酰胺，N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，4-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺和3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺。
本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)“烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指1-7，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指上述定義下通過氧原子鍵合的烷基。
本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”優(yōu)選包括金屬-烷基例如三丁基錫或金屬鹵化物基團(tuán)如氯化鋅基團(tuán)或硼酸基團(tuán)。
“鹵素”代表氟、氯、溴或碘。
在通式I范圍內(nèi)的新化合物，即通式IA-IE化合物及其鹽也是本發(fā)明的目的
其中R1-R4代表如前含義，R5是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基或芐基，n是0或1，其中R5和R6一起可形成亞甲二氧基，前提是R5和R6不同時(shí)為氫；
其中R7-R9是氫、鹵素、低級(jí)烷氧基或4-硝基-苯氧基，前提是至少一個(gè)R7-R9是鹵素；
其中R10是氨基或-NHCOR12，R12是低級(jí)烷基，R1、R3和R4如前含義并且R11表示氫、羥基、硝基、氰基、氨基，三氟甲基、芐氧基或苯基，其選擇性被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基所取代，R11和R3一起可形成一個(gè)苯環(huán)；
其中R1-R4和R12如前含義；
其中R1-R4和R12如前含義。
通式I新化合物可如下制備a)將以下化合物
與式R-SO2X(III)適當(dāng)磺酰鹵化物反應(yīng)，其中R和R1-R4如前定義，X表示鹵素，b)將保護(hù)基從下式
其中R1-R4如前定義，R13表示磺酰胺保護(hù)基，c)將下式化合物
其中R如前定義，與下式的適當(dāng)化合物反應(yīng)而得通式I噻唑衍生物，
其中R1-R4和X如前定義，或者d)將通式IV的適當(dāng)化合物，其中R2或R3表示溴或碘且R1和/或R4不是溴或碘，與下式化合物反應(yīng)
其中L表示適當(dāng)離去基團(tuán)，R14可相同或不同，表示低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基，e)將其中R表示被低級(jí)烷基-羰基-氨基取代的苯基并且R1-R4如前定義的通式I化合物水解成其中R表示被氨基取代的苯基的通式I化合物，和f)如果需要，將通式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
按照方法a)，用相應(yīng)的通式III磺?；u化物處理通式I化合物并在吡啶存在下攪拌數(shù)小時(shí)。
以下是特別適用的磺?；u化物對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)甲氧基苯磺酰氯、對(duì)氯苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、苯并[1，3]二氧-5-磺酰氯、5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯、3，5-二氯-4-硝基苯氧基-苯甲酰氯、萘基-2-磺酰氯、4-環(huán)己基-苯磺酰氯、4-異丙基-苯磺酰氯、4-乙酰氨基-苯磺酰氯、3，4-二甲氧基-苯磺酰氯、5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯、丁磺酰氯等。
按照方法b)，將通式IV化合物脫保護(hù)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基及其消除方法是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的，當(dāng)然，優(yōu)選的保護(hù)基是那些可通過在所述條件下通式IV化合物中其它結(jié)構(gòu)元素不受影響的方法消除。所有已知的磺胺保護(hù)基都適用作該磺胺保護(hù)基優(yōu)選甲氧基亞甲基(MOM)。酸性范圍可影響消除，例如可通過加入鹽酸。
方法c)，其中通式V化合物和通式VI化合物一起反應(yīng)形成噻唑環(huán)，該方法代表另一生產(chǎn)通式化合物的方法。方便起見，將溶于醇例如乙醇的適當(dāng)取代的磺酰基硫脲化合物用適當(dāng)2-鹵代-1-苯基-1-乙酮化合物處理，將反應(yīng)混合物沸騰少許時(shí)間。
按照方法d)，將通式IV化合物與通式VII化合物反應(yīng)。方便起見，反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，例如四(三苯膦)鈀和氯化鋰及芳基金屬化合物如在碳酸鉀存在下的苯基硼酸。甲苯適用作溶劑。如此得到其中R2是選擇性被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基取代的苯基的通式I化合物。
本發(fā)明方法f)的成鹽反應(yīng)是按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟悉和常用的方法進(jìn)行的。通式I堿性化合物可轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽，例如用氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸等。通式I酸性化合物可用適當(dāng)堿形成可藥用鹽，例如堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，或者堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽。
制備通式I化合物所需的起始物式II、III、IV、V、VI和VII都是已知化合物或者可通過已知方法制備而得。這些方法是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知的。另外，一些中間體的制備描述在實(shí)施例52-65中。
方案1表示通式II化合物的制備。
方案1
在此方案中，R1-R4如前定義，X代表鹵素。
如前所述，通式I的磺胺衍生物具有有益的藥理特性，因此它們適用于控制或預(yù)防與谷氨酸神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙有關(guān)和/或可導(dǎo)致喹啉酸過量產(chǎn)生有關(guān)的疾病。
犬尿酸和喹啉酸，它們是色氨酸經(jīng)犬尿氨酸降解途徑的兩個(gè)體內(nèi)特異物質(zhì)，其影響了谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)結(jié)合位點(diǎn)。這兩種物質(zhì)的組織水平改變與神經(jīng)疾病和精神病有關(guān)。喹啉酸是強(qiáng)神經(jīng)毒性的，而犬尿酸具有神經(jīng)保護(hù)活性。犬尿氨酸-3-單氧化酶〔犬尿氨酸-3-羥化酶〕負(fù)責(zé)色氨酸降解途徑中犬尿氨酸轉(zhuǎn)化為3-羥基犬尿氨酸，其為喹啉酸前體。這一酶的抑制劑一方面可降低神經(jīng)毒素喹啉酸的形成，另一方面通過抑制介導(dǎo)的犬尿氨酸利用率增加可增加具有神經(jīng)保護(hù)作用的犬尿酸形成。
本發(fā)明的化合物具有如犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑一樣比已知抑制劑例如間硝基苯甲?；彼帷?，4-二氯-苯甲?；彼岷?或煙丙氨酸更高的活性。本發(fā)明化合物對(duì)嚙齒動(dòng)物在腹膜內(nèi)注射后及口服給藥后都是有效的。體外及離體測(cè)定犬尿氨酸-3-羥化酶本發(fā)明化合物的犬尿氨酸-3-羥化酶抑制活性可用標(biāo)準(zhǔn)方法體外及離體測(cè)試。待測(cè)制劑在如下試驗(yàn)中檢測(cè)，其基于J.B.Erickson，E.M.Flanagan，S.Russo和J.F.Reinhard[Anal.Biochem.1992，205257-262]中公開的方法。體外酶源是未處理大鼠腎線粒體制劑，其置于比率為1∶70(重量/體積)含有EGTA的磷酸鉀緩沖液中，使用前保持在-80℃的冷凍狀態(tài)。體外測(cè)定的酶試驗(yàn)不同于下述的離體測(cè)定，其用上述線粒體制劑替代組織勻漿作為酶源，同時(shí)在37℃酶與待測(cè)物質(zhì)預(yù)孵育15分鐘。離體將待測(cè)物質(zhì)以30umol/kg的劑量口服給予體重為100-140克的雄性大鼠。斷頭處死動(dòng)物2小時(shí)后，除去動(dòng)物的腎和部分肝臟，使用前于-80℃冷凍。為了測(cè)量酶活性，將該器官在含有TRIS/HCL，pH7.4和PMSF的蔗糖(比率1∶10，重量/體積)中均化。酶活性的測(cè)量典型的方法是在適當(dāng)大小的孵育管或微低板上進(jìn)行的-25微升適當(dāng)濃度(體外)或勻化緩沖液(離體)的待測(cè)物質(zhì)-25微升含有0.4單位葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的磷酸鉀緩沖液0.2M-25微升線粒體制劑(體外)或者腎或肝勻漿(離體)-預(yù)孵育37℃15分鐘(僅在體外)-25微升含有L-3H-3-犬尿氨酸(0.1μCi)100μmol、氯化鎂4mmol、NADPH200μmmol、葡萄糖-6-磷酸3mmol(濃度數(shù)據(jù)為終濃度)的底物L(fēng)-犬尿氨酸-孵育37℃在振搖器上10分鐘(體外)或2分鐘(離體)-150微升10％活性炭(Norit A)的水懸浮液(為了除去未反應(yīng)的標(biāo)記底物)-振搖約一分鐘-在4000轉(zhuǎn)/分鐘離心4分鐘-將50微升不含炭的上清液轉(zhuǎn)移到計(jì)數(shù)容器中-加入150微升適當(dāng)閃爍劑來計(jì)數(shù)含氚水的放射性，這是測(cè)定存在酶活性的方法。
IC50值是由測(cè)試物導(dǎo)致的體外酶抑制強(qiáng)度測(cè)試值。它是50％抑制酶活性的測(cè)試物濃度。
ED50值(未完成)或者是給予單一劑量后的百分抑制是由測(cè)試物導(dǎo)致的離體酶抑制強(qiáng)度值。ED50值是可導(dǎo)致研究組織勻漿中50％酶抑制的測(cè)試物劑量。
從以下表可明顯看出，兩個(gè)選定化合物的抗菌活性可與已知抗菌化合物新諾明(SMZ)相比。而且，也可與甲氧芐定(TMP)相比
抗菌活性的測(cè)定方法通過微稀釋法測(cè)定最小抑制濃度(MIC ug/ml)，其中使用Isosensotest肉湯(Oxoid)，并且補(bǔ)充3％的含鏈球菌和利斯特菌屬的馬血。培養(yǎng)量約為5×105CFU/ml。在37℃培養(yǎng)18小時(shí)后，在650nm評(píng)價(jià)板。與對(duì)照相比，測(cè)定MIC為導(dǎo)致≥80％生長(zhǎng)抑制的活性物質(zhì)最低濃度。
通式I化合物及其可藥用鹽可以例如藥物制劑形式用作藥物。該藥物制劑可口服給藥，例如片劑、包衣片、糖錠、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑形式。但是也可直腸給藥，例如栓劑形式，或者非腸道給藥，例如注射溶液形式。
通式I化合物及其可藥用鹽可與藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體生產(chǎn)藥物制劑。可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為如片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；取決于活性成分的特性，通常在軟明膠膠囊中不需要載體。生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的適當(dāng)載體有如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。佐劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可作為通式I化合物水溶性鹽的注射水溶液，但通常是不必要的。栓劑的適當(dāng)載體有如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
這些藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蓋劑或抗氧劑。還可含有其它治療有效的物質(zhì)。
如前所述，含有通式I新化合物或其可藥用鹽及治療惰性賦形劑的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，而且制備含有使通式I新化合物或其可藥用鹽(如果需要，及一種或多種其它治療有效的物質(zhì))與一種或多種治療惰性載體制成蓋侖給藥制劑的藥物生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的。劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然應(yīng)適合特殊病例中的個(gè)體需要。一般來說，如果靜脈內(nèi)給藥時(shí)，每日約1毫克至1000毫克的劑量是合適的。
以最寬的方面而言，本發(fā)明的目的正如前所述是通式I化合物及其可藥用鹽作為在控制和抑制神經(jīng)變性疾病、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾病或精神病方面及分別制備相應(yīng)藥物中的用途。
以下實(shí)施例更詳細(xì)的闡明本發(fā)明，但不是以任何方式限定本發(fā)明。
實(shí)施例1N-[4-(4-羥基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺在26克4-苯磺?；螂宓?25毫升乙醇溶液中加入25.9克2-溴-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-乙酮，于室溫放置3天，然后沸騰少許。在真空中將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后分配在水和乙酸乙酯之間。水相用乙酸乙酯提取一次，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在500克Kieselgel60上進(jìn)行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，從50％乙醇中重結(jié)晶而得10.1克N-[4-(4-羥基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的無色晶體。
熔點(diǎn)168-170℃(分解)。實(shí)施例2N-[4-(3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.5克3-(2-氨基-噻唑-4-基)-芐腈和0.52克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從80毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.35克N-[4-(3-氰基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)＞250℃實(shí)施例34-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.42克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于10毫升乙醇和10毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.35克4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)187-189℃實(shí)施例4N-[4-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.27克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在40克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙醚/己烷(2∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分而得0.35克N-[4-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的無色晶體。
熔點(diǎn)152-155℃(分解)。實(shí)施例5N-[4-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.5克4-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.23克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有機(jī)提取物，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和15毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從50毫升60％乙醇中重結(jié)晶而得0.33克N-[4-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)158-161℃實(shí)施例6N-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.5克4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.33克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，每次用50毫升二氯甲烷提取共三次。合并有機(jī)提取物，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在35克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙醚為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，加入2N氫氧化鈉溶液溶于40毫升50％乙醇中，在pH6用2N鹽酸沉淀。得到0.4克N-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)85-87℃(分解)實(shí)施例7N-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.5克4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.5克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于熱的20毫升乙醇和50毫升水混合物中。冷卻分離得到0.06克N-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺米色晶體。
熔點(diǎn)94-96℃實(shí)施例84-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.44克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于40毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.31克4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)157-159℃實(shí)施例94-氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.45克4-氯苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于40毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.43克4-氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)195-197℃實(shí)施例103，4-二氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.52克3，4-二氯苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從80毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.39克3，4-二氯-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)189-191℃實(shí)施例11苯并[1，3]二氧基-5-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.52克苯并[1，3]-二氯基-5-磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從100毫升60％乙醇中重結(jié)晶而得0.30克苯并[1，3]二氧基-5-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)221-224℃實(shí)施例125-異丙基-吡啶-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.46克5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從40毫升乙醇和20毫升乙酸乙酯中重結(jié)晶而得0.31克5-異丙基-吡啶-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)208-210℃實(shí)施例133，5-二氯-4-(4-硝基-苯氧基)-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.26克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺鹽酸鹽和0.42克3，5-二氯-4-硝基苯氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入50毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于50毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從50毫升乙醇和20毫升乙酸乙酯中重結(jié)晶而得0.11克3，5-二氯-4-(4-硝基-苯氧基)-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)＞250℃實(shí)施例14N-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將0.3克4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.22克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于熱的20毫升乙醇和30毫升水混合物中。冷卻分離得到0.05克N-[4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)237-239℃實(shí)施例15N-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺將4.0克4-(4-溴苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和2.5克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與15毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入180毫升1N鹽酸中，濾除分離得的固體并在100克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙醚/己烷/二氯甲烷(1∶1∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，將殘余物從60％乙醇中重結(jié)晶兩次。冷卻分離得到0.8克N-[4-(4-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)227-230℃實(shí)施例16N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.21克苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。中和分離而得油狀產(chǎn)物，用活性炭再次處理。再用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從10毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.06克N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)141-142℃實(shí)施例174-環(huán)己基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.46克4-環(huán)己基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，分離有機(jī)相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。中和分離而得油狀產(chǎn)物。加入20毫升乙醇，沸騰混合物并濾除不溶物。冷卻分離晶體，從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.15克4-環(huán)己基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺米色晶體。
熔點(diǎn)180-182℃實(shí)施例184-異丙基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.36克4-異丙基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入25毫升1N鹽酸中，分離有機(jī)相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。中和分離而得油狀產(chǎn)物。將混合物與0.5克活性炭沸騰，濾除活性炭和不溶成分。冷卻分離晶體，從40毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.17克4-異丙基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)144-145℃實(shí)施例194-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(4-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.35克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用100毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物在60克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙醚/乙酸乙酯(1∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，將殘余物用20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物浸提。用濃鹽酸中和濾液分離產(chǎn)物。從50毫升60％乙醇中重結(jié)晶而得0.10克4-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)＞250℃實(shí)施例20N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.43克4-乙酰氨基-苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離而得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離到0.60克N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)＞250℃實(shí)施例213，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.43克3，4-二甲氧基-苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，分離有機(jī)相并并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。中和分離而得油狀產(chǎn)物，用活性炭再次處理。再用濃鹽酸中和而分離產(chǎn)物。從25毫升60％乙醇中重結(jié)晶而得0.12克3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)185℃實(shí)施例225-叔丁基噻吩-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.43克5-叔丁基噻吩-2-磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用100毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物在50克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后并反復(fù)沸騰分離得0.20克5-叔丁基噻吩-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)176-178℃實(shí)施例23N-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.37克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從30毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.24克N-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺米色晶體。
熔點(diǎn)85-88℃(分解)實(shí)施例244-甲基-N-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.42克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得0.23克4-甲基-N-[4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)157-159℃實(shí)施例254-甲基-N-[4-(4-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(4-甲基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.39克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用50毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得0.46克4-甲基-N-[4-(4-甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)186-189℃實(shí)施例264-甲基-N-[4-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(2-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.47克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升lN鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和并沸騰，冷卻分離得0.58克4-甲基-N-[4-(2-硝基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)172-174℃實(shí)施例274-甲基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將0.5克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.34克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從60毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.46克4-甲基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)196-197℃實(shí)施例28N-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(3，4-二氯苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.50克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而得0.33克N-[4-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)205-206℃實(shí)施例29N-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.32克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，每次用40毫升乙酸乙酯提取共三次。合并有機(jī)提取物，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而得0.50克N-[4-(2，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)218-219℃實(shí)施例30N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.31克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離得的固體并溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離而得0.40克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)199-200℃實(shí)施例314-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.47克N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基-氨磺酰]-苯基}-乙酰胺懸浮在10毫升6N鹽酸中并加熱至沸騰過夜。冷卻后的混合物用35毫升2N氫氧化鈉溶液處理。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從50毫升40％乙醇中重結(jié)晶而得0.16克4-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)191-193℃實(shí)施例32N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.30克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌3小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.3克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得0.36克N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)136-140℃實(shí)施例334-芐氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.51克4-苯基甲氧基-苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中。用乙酸乙酯提取混合物三次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥而不合溶劑。將殘余物與30毫升乙酸乙酯沸騰，濾除不溶成分，將溶液與20毫升己烷沸騰。冷卻分離得0.5克4-芐氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺米色晶體。
熔點(diǎn)214-216℃實(shí)施例34N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺將0.5克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.35克苯甲磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，濾除分離得的固體并溶于25毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物并用乙酸乙酯提取含水殘余物兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物在30克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分。將殘余物從5毫升乙酸乙酯中重結(jié)晶而得60毫克N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)219-221℃實(shí)施例35N-[4-(4-環(huán)己基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(4-環(huán)己基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.31克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌3小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得無定形產(chǎn)物。將殘余物在70克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液，濃縮含有產(chǎn)物的部分。從50％乙醇中重結(jié)晶而得0.22克N-[4-(4-環(huán)己基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)197-199℃實(shí)施例36N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.34克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和而分離得0.38克N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)165-167℃實(shí)施例37N-[4-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.29克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌2小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，用乙酸乙酯將含水殘余物提取兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物在60克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分而得0.28克N-[4-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色無定形固體。NMR(CDCl3)ppm10.5(bs，1H)，7.83(d，2H)，7.48(＂d＂，1H)，7.34(m，6H)7.25(d，2H)，7.03(＂t＂，2H)，6.59(s，1H)，5.26(s，2H)，2.40(s，3H).實(shí)施例38N-[4-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將3.0克4-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和1.8克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與12毫升吡啶攪拌2小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入100毫升2N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于120毫升乙醇和120毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入2.4克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，用乙酸乙酯將含水殘余物提取兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物在300克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶2)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分而得2.2克N-[4-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色無定形固體。NMR(CDCl3)ppm9.6(bs，1H)，7.85(d，2H)，7.36(m，6H)7.24(d，2H)，7.01(m，3H)，6.50(s，1H)，5.08(s，2H)，2.39(s，3H).實(shí)施例39N-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將1.5克4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺的150毫升甲醇和70毫升乙酸乙酯溶液在加入0.15克在活性炭上的鈀(10％)后于室溫氫化。濾除催化劑，濃縮濾液。從乙酸乙酯/己烷(1∶1)結(jié)晶而得1.1克N-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色固體。
熔點(diǎn)180-182℃實(shí)施例40N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺將0.29克N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺的6毫升四氫呋喃溶液在加入1.5毫升6N鹽酸后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加到40毫升水中，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。從10毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得120毫克N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)153-155℃實(shí)施例41N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺將0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.33克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于30毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從30毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.26克N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)112℃分解實(shí)施例424-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.38克4-乙酰氨基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將分離后的固體溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。將用濃鹽酸中和分離得的產(chǎn)物，4-乙酰氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺，懸浮在9毫升6N鹽酸中并沸騰36小時(shí)。冷卻混合物，用30毫升乙醇處理并用2N氫氧化鈉溶液中和。將產(chǎn)物從20毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.21克4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)150-152℃實(shí)施例43N-[4-(4-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.5克4-(4-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.29克對(duì)甲苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌4小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.7克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，將殘余物在100克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙醚為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得0.22克N-[4-(4-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)166-167℃實(shí)施例444-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將0.5克4-(2-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.34克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌3小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物溶于25毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離產(chǎn)物。從10毫升乙酸乙酯和15毫升正己烷中重結(jié)晶而得0.19克4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)163-165℃實(shí)施例45N-[4-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將0.24克N-(氨基硫氧甲基)-4-甲基-苯磺酰胺氫溴酸鹽和0.2克2-溴-1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)乙酮的混合物溶于5毫升乙醇中并在回流下沸騰1小時(shí)。冷卻下分離而得0.26克N-[4-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺紅色晶體。
熔點(diǎn)252-254℃(分解)實(shí)施例463，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將0.5克4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和0.38克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物與2毫升吡啶攪拌過夜。將所得紅色懸浮液倒入30毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于20毫升乙醇和20毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入0.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，將殘余物在40克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，乙酸乙酯/己烷(1∶1)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，從15毫升50％乙醇中重結(jié)晶而得0.16克N-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)123-125℃實(shí)施例473-溴-4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺將5.0克4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和5.2克3-溴-4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與20毫升吡啶攪拌3小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入300毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于300毫升乙醇和200毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物中。加入4.5克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和分離得4.4克3-溴-4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-苯磺酰胺黃色晶體。
熔點(diǎn)200-202℃實(shí)施例48N-[4-(3-羥基-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺將50毫克氫化鈉(60％)加到0.5克N-[4-(3，4-二羥基-5-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的5毫升二甲基甲酰胺溶液中。于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物在60克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，二氯甲烷/丙酮/甲酸(90∶10∶2.5)為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，與20毫升乙醚沸騰后得到0.17克N-[4-(3-羥基-4-甲氧基-5-硝基苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺橙色晶體。
熔點(diǎn)210-212℃實(shí)施例493，4-二甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將10克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和8.5克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物與30毫升吡啶攪拌18小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入400毫升1N鹽酸中。將分離的固體溶于400毫升乙醇和400毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入8克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，濃縮混合物，用乙酸乙酯回收殘余物，硫酸鎂干燥并濃縮。從200毫升乙酸乙酯中結(jié)晶而得11.5克3，4-二甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)132-133℃實(shí)施例503，4-二甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將10克4-(2-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和8.5克3，4-二甲氧基苯磺酰氯的混合物與40毫升吡啶攪拌18小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入400毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。將殘余物溶于500毫升乙醇和400毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入10克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后，從乙醇/水中重結(jié)晶分離得到11.1克3，4-二甲基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)114-117℃實(shí)施例514-甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺將10克4-(1-萘基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽和7.4克4-甲氧基苯磺酰氯的混合物與40毫升吡啶攪拌16小時(shí)。將所得紅色懸浮液倒入400毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥而不含溶劑。將殘余物溶于500毫升乙醇和400毫升2N氫氧化鈉溶液的混合物。加入10克活性炭后，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后濾除活性炭。用濃鹽酸中和后濃縮混合物，殘余物用乙酸乙酯回收，以硫酸鎂干燥并濃縮。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶一次而得10.2克4-甲氧基-N-(4-萘-1-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)98-100℃實(shí)施例523-(2-氨基-噻唑-4-基)-芐腈將16.9克3-溴乙?；?芐腈置于50毫升甲醇中，用8克硫脲于室溫處理。將混合物沸騰21/2小時(shí)，然后邊緩慢攪拌邊冷卻至0℃。濾除以鹽形式分離得的產(chǎn)物，加入100毫升2N氫氧化鈉溶液而轉(zhuǎn)化為堿。用700毫升二氯甲烷提取含水懸浮液，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。濃縮而得9.6克3-(2-氨基-噻唑-4-基)-芐腈。
熔點(diǎn)195-198℃實(shí)施例534-環(huán)己基-苯磺酰氯5℃在30分鐘內(nèi)將10.6毫升苯基環(huán)己烷的100毫升二氯甲烷溶液加到13.8毫升氯磺酸中。將混合物于5℃攪拌1小時(shí)，倒入400毫升20％氯化銨溶液中，每次用300毫升二氯甲烷提取共兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。分離得13.6克4-環(huán)己基-苯磺酰氯紅色油，其不必純化可直接使用。
NMR(CDCl3)ppm7.94(d，2H)，7.43(d，2H)，2.62(m，1H)，2.0-1.2(m，10H)實(shí)施例544-異丙基-苯磺酰氯5℃在30分鐘內(nèi)將11.6毫升異丙苯的100毫升二氯甲烷溶液加到18.3毫升氯磺酸中。將混合物于5℃攪拌1小時(shí)，倒入500毫升冰水中，攪拌5分鐘后，用100毫升氯化銨處理。用二氯甲烷提取后(1×800毫升，1×500毫升)，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。分離得12.3克4-異丙基-苯磺酰氯紅色油，其不必純化可直接使用。
NMR(CDCl3)ppm7.96(d，2H)，7.46(d，2H)，3.04(m，1H)，1.30(d，6H)實(shí)施例554-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽將8.1克2-溴-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮的70毫升甲醇溶液在室溫下用3.2克硫脲處理并沸騰1小時(shí)。在冷卻至0℃時(shí)分離得4.1克4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點(diǎn)206-208℃實(shí)施例564-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽用類似方法從2-溴-1-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-乙酮制備4-(4-芐氧基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽。
熔點(diǎn)239-240℃實(shí)施例574-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽用類似方法從2-溴-1-(3，4-二芐氧基苯基)-乙酮制備4-(3，4-二芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽。
熔點(diǎn)166-167℃實(shí)施例582-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮室溫下在10分鐘內(nèi)用0.8毫升溴處理5.0克2-氟-5-三氟甲基苯乙酮的35毫升乙酸溶液。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，棕色即消失。將反應(yīng)混合物加到150毫升冰水中，用乙醚提取2次。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，合并，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物重量為5.8克，含有約60％2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮，不必純化直接使用。實(shí)施例594-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽室溫下用2.2克硫脲處理5.8克2-溴-1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮的44毫升甲醇溶液，沸騰1小時(shí)。冷卻至0℃并加入15毫升乙醚后分離得到2.8克4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點(diǎn)194-195℃實(shí)施例602-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮室溫下在10分鐘內(nèi)用0.94毫升溴處理5.8克3-氟-5-三氟甲基苯乙酮的35毫升乙酸溶液。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，棕色即消失。將反應(yīng)混合物加到150毫升冰水中，用乙醚提取2次。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，合并，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物重量為7.2克，含有約60％2-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮，不必純化直接使用。實(shí)施例614-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽室溫下用2.7克硫脲處理7.2克2-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮的60毫升甲醇溶液，沸騰1小時(shí)。冷卻至0℃并加入15毫升乙醚后分離得到5.2克4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點(diǎn)219-221℃實(shí)施例624-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽室溫下用7.6克硫脲處理21.7克2-溴-1-(2-芐氧基-苯基)-乙酮的150毫升甲醇溶液，沸騰1小時(shí)。將反應(yīng)混合物體積濃縮至60毫升。冷卻至0℃并加入250毫升乙醚后分離得20.7克4-(2-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點(diǎn)194-196℃實(shí)施例634-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽室溫下用7.8克硫脲處理22.5克2-溴-1-(3-芐氧基-苯基)-乙酮的150毫升甲醇溶液，沸騰1小時(shí)。冷卻至0℃時(shí)分離得到16.1克4-(3-芐氧基-苯基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽無色晶體。
熔點(diǎn)168-170℃實(shí)施例64N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺將0.72克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯磺酰胺和0.6毫升乙基二異丙胺的10毫升二氯甲烷溶液冷卻至0℃，加入0.13克氯甲基甲醚后，于0℃攪拌2小時(shí)。然后，用40毫升水處理混合物，用二氯甲烷提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮。在60克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作為洗脫液，濃縮含有產(chǎn)物的部分。得到0.64克無色無定形N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺，不必純化直接使用。NMR(CDCl3)ppm7.89(s，1H)，7.85(d，2H)，7.56(d，1H)，7.38(d，1H)7.31(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.18(s，1H)，5.51(s，2H)，3.47(s，3H)，2.42(s，3H).實(shí)施例65N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基苯磺酰胺用0.1克無水氯化鋰、60毫克四(三苯膦)鈀、0.23克苯基硼酸和2毫升2N碳酸鉀溶液順序處理0.5克N-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-N-甲氧基甲基-4-甲基-苯磺酰胺的8毫升甲苯溶液。將混合物沸騰過夜，冷卻，加入水后用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在80克Kieselgel 60上進(jìn)行色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作為洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的部分，得到0.29克無色無定形N-(4-二苯基-3-基-噻唑-2-基)-N-甲氧基甲基-4-甲基苯磺酰胺，不必純化直接使用。NMR(CDCl3)ppm7.99(s，1H)，7.86(d，2H)，7.72(d，1H)，7.6-7.2(m，9H)，6.80(d，1H)，5.53(s，2H)，3.48(s，3H)，2.38(s，3H).實(shí)施例A按常規(guī)方法制備以下組分的片劑mg/片白玉米淀粉 100乳糖粉 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重 250實(shí)施例B按常規(guī)方法制備以下組分的片劑mg/片白玉米淀粉 200乳糖粉 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片重 400實(shí)施例C制備以下組分的膠囊mg/片白玉米淀粉 50乳糖晶體 60微晶纖維素 34滑石 5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量 150將具有適當(dāng)粒度的活性成分、乳糖晶體和微晶纖維素彼此均勻混合，過篩，然后加入滑石和硬脂酸鎂混合。將所得混合物填充到適當(dāng)大小的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽作為犬尿氨酸-3-羥化酶抑制劑在控制和抑制神經(jīng)變性疾病、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾病或精神病方面及分別制備相應(yīng)藥物中的用途
其中R代表低級(jí)烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基或噻吩基，其選擇性被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基-羰基-氨基、鹵素、環(huán)烷基、硝基、氨基、亞甲二氧基、苯氧基或芐氧基取代基所取代，芳環(huán)也可被硝基、鹵素或氨基取代；R1-R4代表氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、硝基、氰基、氨基、低級(jí)烷氧基、芐氧基、三氟甲基或苯基，其選擇性被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基所取代，其中R1和R2或R2和R3一起可形成一個(gè)可選擇性被鹵素、三氟甲基、硝基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯環(huán)。
2.權(quán)利要求1的用途，其中通式I化合物中R代表4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基或2-萘基且R1-R4代表氫、氟、硝基或三氟甲基或者R2和R3一起形成苯環(huán)的那些化合物。
3.權(quán)利要求1的用途，化合物為4-甲氧基-N-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-甲基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，3，4-二甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-甲氧基-N-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，萘-2-磺酸[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-酰胺，N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，N-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-4-甲基-苯磺酰胺，4-甲基-N-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺和
3，4-二甲氧基-N-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)]-苯磺酰胺。
4.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R1-R4如權(quán)利要求1所定義，R5是氫原子或低級(jí)烷基，R6是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基或芐基，n是0或1，其中R5和R6一起可形成亞甲二氧基，前提是R5和R6不同時(shí)為氫。
5.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R7-R9是氫、鹵素、低級(jí)烷氧基或4-硝基-苯氧基，前提是至少一個(gè)R7-R9是鹵素。
6.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R10是氨基或-NHCOR12，R12是低級(jí)烷基，R1、R3和R4如權(quán)利要求1所定義并且R11表示氫、羥基、硝基、氰基、氨基，三氟甲基、芐氧基或苯基，其選擇性被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基取代基所取代，R11和R3一起可形成一個(gè)苯環(huán)。
7.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R1-R4如權(quán)利要求1所定義且R12如權(quán)利要求6所定義。
8.權(quán)利要求1中通式I新化合物為下式
其中R1-R4如權(quán)利要求1所定義且R12如權(quán)利要求6所定義。
9.含有一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求化合物及治療惰性賦形劑的藥物。
10.權(quán)利要求9的藥物，特別用于控制與谷氨酸神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙有關(guān)和/或可導(dǎo)致喹啉酸過量產(chǎn)生的疾病，例如神經(jīng)變性疾病(亨亭頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、癲癇)、中風(fēng)后遺癥和/或腦缺血、缺氧、多硬化癡呆、腦創(chuàng)傷或損傷以及脊髓創(chuàng)傷或損傷后遺癥、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾患(例如AIDS-癡呆綜合癥、感染如病毒或細(xì)菌性腦膜炎和腦部癌癥)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化)和精神病(精神分裂癥、慢性焦慮)。
11.生產(chǎn)權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求化合物的方法，該方法包括a)將以下通式化合物
與式R-SO2X(III)適當(dāng)磺酰鹵化物反應(yīng)，其中R和R1-R4如權(quán)利要求1定義，X表示鹵素，或者b)將保護(hù)基從下式
其中R和R1-R4如權(quán)利要求1定義，R13表示磺酰胺保護(hù)基，或者c)將下式化合物
其中R如權(quán)利要求1定義，與下式的適當(dāng)化合物反應(yīng)而得通式I噻唑衍生物，
其中R1-R4如權(quán)利要求1定義和X如該權(quán)利要求前面給定定義，或者d)將通式IV的適當(dāng)化合物，其中R2或R4表示溴或碘且R1和/或R4不是溴或碘，與下式化合物反應(yīng)
其中L表示適當(dāng)離去基團(tuán)，R14可相同或不同，表示低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或羥基，或者e)將其中R表示被低級(jí)烷基-羰基-氨基取代的苯基并且R1-R4如權(quán)利要求1定義的通式I化合物水解成其中R表示被氨基取代的苯基的通式I化合物，和f)如果需要，將通式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
12.權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求的化合物，按照權(quán)利要求11或與其等價(jià)的方法制備。
13.權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求的用作治療活性物質(zhì)的化合物，特別是用于控制或預(yù)防神經(jīng)變性疾病(亨亭頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、癲癇)、中風(fēng)后遺癥和/或腦缺血、缺氧、多硬化癡呆、腦創(chuàng)傷或損傷以及脊髓創(chuàng)傷或損傷后遺癥、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾患(例如AIDS-癡呆綜合癥、感染如病毒或細(xì)菌性腦膜炎和腦部癌癥)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化)和精神病(精神分裂癥、慢性焦慮)。
14.權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求的化合物作為治療活性物質(zhì)的用途。
15.權(quán)利要求4-8任一權(quán)利要求的化合物在控制或預(yù)防神經(jīng)變性疾病(亨亭頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、癲癇)、中風(fēng)后遺癥和/或腦缺血、多硬化癡呆、腦創(chuàng)傷或損傷以及脊髓創(chuàng)傷或損傷后遺癥、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾患(例如AIDS-癡呆綜合癥、感染如病毒或細(xì)菌性腦膜炎和腦部癌癥)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化)和精神病(精神分裂癥、慢性焦慮)中及分別生產(chǎn)相應(yīng)藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列通式磺胺衍生物及其可藥用鹽作為犬尿氨酸－3－羥化酶抑制劑在控制和抑制神經(jīng)變性疾病、由于激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的神經(jīng)疾病或精神病方面及分別制備相應(yīng)藥物中的用途:其中R和R
文檔編號(hào)C07D277/52GK1176101SQ9711471
公開日1998年3月18日 申請(qǐng)日期1997年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月19日
發(fā)明者A·塞蘇拉, S·胡佛 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司