用于生產(chǎn)含羥基縮醛化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于生產(chǎn)在每個分子中都具有羥基的縮醛化合物的方法。由式[1]所表示的縮醛化合物通過順序地執(zhí)行步驟（A）至（D）來生產(chǎn)：（A）：將所述由式[1]表示的縮醛化合物溶解在由具有5至8個碳原子的烴類以所述式[1]化合物的量的0.1質(zhì)量倍以上的量制成的溶劑中，以獲得其溶液；（B）：向在（A）中獲得的溶液加入量為所述式[1]化合物的量的0.5質(zhì)量倍以上的pH6至10的緩沖液，以將所述式[1]的縮醛化合物萃取到所述緩沖液中；（C）：向已萃取有所述縮醛化合物的緩沖液加入量為所述式[1]的縮醛化合物的量的0.5質(zhì)量倍以上的選自氯仿和二氯甲烷的至少一種萃取溶劑，從而將所述式[1]的縮醛化合物萃取到所述萃取溶劑中，以獲得萃取溶液；（D）：將在（C）中獲得的所述萃取溶液在0.3kPa或更低的減壓下，在65℃以下進(jìn)行蒸餾。
【專利說明】用于生產(chǎn)含羥基縮醛化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)在分子中具有羥基的縮醛化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]最近，已利用聚亞烷基二醇衍生物作為改進(jìn)藥物和生理活性物質(zhì)在血液中的循環(huán)并提供朝向靶位點(diǎn)的定向功能的藥物遞送材料。由于隨著聚亞烷基二醇的分子量增加，觀察到更加改善的在血液中循環(huán)，因此已經(jīng)頻繁地使用分子量為數(shù)千以上的聚亞烷基二醇衍生物。此外，作為用來結(jié)合藥物的官能團(tuán)，醛基具有出色的特征性特點(diǎn)，即它與伯胺形成希夫堿，并通過還原胺化形成更穩(wěn)定的仲胺，并且由于即使在結(jié)合之后伯胺也存在，因此等電點(diǎn)的變化小。此外，在作為靶的藥物是蛋白質(zhì)的情形中，由于取決于反應(yīng)條件醛基能夠結(jié)合于N-端胺基，因此醛基在結(jié)合位點(diǎn)的選擇性方面也是出色的。因此，具有醛基的聚亞烷基二醇衍生物已被廣泛用于結(jié)合具有氨基的藥物。作為具有醛基的聚亞烷基二醇衍生物的藥物修飾的可商購的實(shí)例，可以提到的是用分子量為20,000的聚亞烷基二醇衍生物修飾的粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，所述藥物以獲得大量銷售。目前，已對仿制藥的發(fā)展以及對其他藥物的應(yīng)用等進(jìn)行積極研究，因此對具有醛基的聚亞烷基二醇衍生物存在著增加的需求。
[0003]作為具有醛基的聚亞烷基二醇衍生物的合成方法，存在下列兩種生產(chǎn)方法。在第一種方法中，當(dāng)具有羥基的縮醛化合物的羥基被轉(zhuǎn)變醇化物等以增強(qiáng)反應(yīng)性并隨后結(jié)合到聚亞烷基二醇末端時，縮醛基被水解以合成末端醛化合物。在第二種方法中，在將亞烷基氧化物在堿催化劑下加成聚合到具有羥基的縮醛化合物的羥基后，縮醛基團(tuán)被水解。在兩種方法中，作為具有醛基的聚亞烷基二醇衍生物的原材料，使用了在分子中具有作為醛的保護(hù)基團(tuán)的縮醛基和羥基的化合物。
[0004]當(dāng)縮醛化合物原材料中存在具有羥基的反應(yīng)性雜質(zhì)時，在前一種方法中通過將雜質(zhì)結(jié)合于聚亞烷基二醇衍生物或在后一種方法中通過亞烷基氧化物的加成聚合，在每種方法中雜質(zhì)都被轉(zhuǎn)變成目標(biāo)化合物之外的聚亞烷基二醇衍生物。當(dāng)這樣的雜質(zhì)殘留時，藥物的純度降低，并且它也可能是誘導(dǎo)異質(zhì)性和性能抑制、引起嚴(yán)重問題的主要原因。
[0005]在幾千至幾萬的分子量內(nèi)，形成為副產(chǎn)物的具有聚亞烷基二醇結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)與作為目標(biāo)化合物的具有醛基的聚亞烷基二醇衍生物之間的差異，在于末端結(jié)構(gòu)彼此略微不同。因此，化學(xué)性質(zhì)類似，并因而非常難以純化聚亞烷基二醇衍生物。在血液中的循環(huán)得以改善的高分子量范圍內(nèi)，與目標(biāo)化合物的性質(zhì)差異進(jìn)一步減小，使得純化變難。此外，由于存在諸如醛基的反應(yīng)性取代基，因此反而存在著取決于純化操作而可能誘導(dǎo)副反應(yīng)而降低純度的可能性。出于上述原因，為了生產(chǎn)高純聚亞烷基二醇衍生物，需要生產(chǎn)高純度的作為用于聚亞烷基二醇衍生物的原材料的縮醛化合物。
[0006]作為具有羥基的縮醛化合物原材料中的反應(yīng)性雜質(zhì)，可以提到的有聚縮醛、醇和抗氧化劑。`
[0007]對于聚縮醛來說，由于縮醛基通常易于受熱發(fā)生分解，因此聚縮醛通過分子間縮醛交換作為副產(chǎn)物而形成。醇通過在上述聚縮醛反應(yīng)時形成縮醛基的醇的消除，作為副產(chǎn)物而形成。對于抗氧化劑來說，除了出于提高目標(biāo)化合物的穩(wěn)定性的目的而添加之外，可能存在下列污染機(jī)制。例如，在非專利文獻(xiàn)KACTA CHEMICA SCANDINAVIA27C 1973)239-250)中，利用氫化鋰鋁還原具有乙酯的縮醛化合物以合成具有羥基的縮醛化合物。在還原反應(yīng)中一般使用醚溶劑。出于防止溶劑被氧氧化形成過氧化物的目的，作為醚溶劑使用的脂族醚例如二乙醚或四氫呋喃通常添加有抗氧化劑例如2，6- 二叔丁基-對甲酚(BHT)。因此，當(dāng)將醚溶劑用于合成時，夾帶有BHT。
[0008]迄今為止已報道的用于生產(chǎn)具有羥基的縮醛化合物的方法中夾帶有這三類雜質(zhì)。例如，作為具有羥基的縮醛化合物結(jié)合到聚亞烷基二醇衍生物的實(shí)例，在專利文獻(xiàn)I(US2005/0176896A1)中，在將3，3- 二乙氧基-1-丙醛在甲苯中進(jìn)行共沸脫水之后，其被轉(zhuǎn)變成醇化物并隨后結(jié)合到聚亞烷基二醇衍生物。在這種方法中，殘留有具有比甲苯的沸點(diǎn)更高的沸點(diǎn)的具有羥基的雜質(zhì)例如聚縮醛和BHT。
[0009]此外，作為將亞烷基氧化物加成聚合到具有羥基的縮醛化合物的實(shí)例，可以提到的有非專利文獻(xiàn)2 (Macromolecules2000, 33，5841-5845)。在所述文獻(xiàn)中，將3，3- 二乙氧基-1-丙醇蒸餾，并存在著作為升華物質(zhì)的BHT被升華并因此與目標(biāo)化合物共存，以及作為副產(chǎn)物形成在末端具有BHT結(jié)構(gòu)的聚亞烷基二醇衍生物的問題。
[0010]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0011]非專利文獻(xiàn)
[0012]非專利文獻(xiàn)1:“ACTA CHEMICA SCANDINAVIA” 27 (1973) 239-250
[0013]非專利文獻(xiàn)2:<<Macromolecules2000, 33，5841-5845”
[0014]專利文獻(xiàn)
[0015]專利文獻(xiàn)1:US2005/0176896A1
【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明待解決的問題
[0017]對于具有羥基的縮醛化合物的生產(chǎn)來說，通過迄今為止已報道的生產(chǎn)方法不能阻止聚縮醛、醇和抗氧化劑的污染。因此，為了合成高純的具有醛基的聚亞烷基二醇衍生物，需要用于生產(chǎn)高純度的具有羥基的縮醛化合物的方法。
[0018]本發(fā)明的目的是提供以高純度生產(chǎn)分子中具有羥基的縮醛化合物的方法，所述具有羥基的縮醛化合物是在制藥應(yīng)用中使用的具有醛基的聚亞烷基二醇衍生物的原材料。
[0019]解決所述問題的手段
[0020]作為為解決上述問題而進(jìn)行的廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抗氧化劑被除去時，在蒸餾操作等期間由于加熱而誘導(dǎo)聚縮醛化反應(yīng)，因此具有羥基的縮醛化合物被分解并形成作為副產(chǎn)物的醇類。
[0021]也就是說，當(dāng)抗氧化劑被除去時，具有羥基的縮醛化合物的穩(wěn)定性顯著降低，并大量產(chǎn)生在高純度的聚亞烷基二醇衍生物生產(chǎn)時成為雜質(zhì)的聚縮醛和醇類。作為根據(jù)所述發(fā)現(xiàn)進(jìn)行的進(jìn)一步廣泛研究的結(jié)果，即使在抗氧化劑被除去時，通過在65°C以下、在減壓下進(jìn)行蒸餾，也可以獲得具有極低含量的上述雜質(zhì)的縮醛化合物，因此能夠生產(chǎn)高純度的聚亞烷基二醇衍生物。[0022]也就是說，本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)由式[I]表示的縮醛化合物的方法，所述方法包括順序地進(jìn)行下列步驟(A)至(D)，并且還涉及通過所述方法獲得的縮醛化合物。
【權(quán)利要求】
1.一種用于生產(chǎn)由式[I]表示的縮醛化合物的方法，該方法包括順序地進(jìn)行下列步驟(A)至(D):

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述縮醛化合物中，η是0，R1是乙基，R2是亞乙基或1-甲基亞乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，在步驟(B)中所述緩沖液的pH為7至9。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(A)中所述烴類溶劑的量為所述縮醛化合物的量的0.1至10質(zhì)量倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(B)中所述緩沖液的量為所述縮醛化合物的量的0.5至20質(zhì)量倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟(C)中所述萃取溶劑的量為所述縮醒化合物的量的0.5至20質(zhì)量倍。
7.一種由下式[I]表示的縮醛化合物，該縮醛化合物通過權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所述的方法來生產(chǎn):
【文檔編號】C07C43/315GK103443063SQ201280015250
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年3月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月25日
【發(fā)明者】市川貴志, 吉村秀一, 中本憲一郎 申請人:日油株式會社