Trpm8受體拮抗劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了用作瞬時受體電位陽離子通道亞族M成員8(下文稱為TRPM8)的選擇性拮抗劑的化合物，所述化合物具有通式：式中，R選自：-H、Br、CN、NO2、SO2NH2、SO2NHR’和SO2N(R’)2，其中R’選自直鏈或支鏈C1-C4烷基；X選自：-F、Cl、C1-C3烷基、NH2和OH；Y選自：-O、CH2、NH和SO2；R1和R2各自獨立地選自：-H、F和直鏈或支鏈C1-C4烷基；R3和R4各自獨立地選自：-H和直鏈或支鏈C1-C4烷基；Z選自：-NR6和R6R7N+，其中R6和R7各自獨立地選自：·H和直鏈或支鏈C1-C4烷基；R5是選自以下的殘基：-H和直鏈或支鏈C1-C4烷基Het是雜芳基，選自：-取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的N-甲基吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡啶基。所述化合物用于預(yù)防和治療與TRPM8活性相關(guān)的病變，例如疼痛、炎癥、缺血、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、精神疾病、炎癥性疾病和泌尿系統(tǒng)疾病。
【專利說明】TRPM8受體拮抗劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新型萘衍生物，所述萘衍生物可用于治療或預(yù)防與TRPM8(瞬時受體電位陽離子通道亞族M成員8)，又稱為CMR-1 (冷薄荷醇受體I)的活性相關(guān)的疾病，特別是可用于預(yù)防、降低患上炎癥、缺血、疼痛、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、中風(fēng)以及泌尿系統(tǒng)疾病的風(fēng)險，減緩和/或治療所述疾病。本發(fā)明還涉及所述化合物的合成方法以及包括所述化合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]瞬時受體電位(TRP)通道是最大的離子通道家族之一，其分為6個亞族(TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及TRPML)。TRP通道是由幾種物理(溫度、同滲容摩和機械)和化學(xué)刺激因素激活的陽離子選擇性通道。TRPM8在2002年被克隆，是TRP家族的非選擇性陽離子通道，其在背根節(jié)及三叉神經(jīng)節(jié)上的軀干感覺神經(jīng)的亞群上表達，能引起感覺神經(jīng)應(yīng)激響應(yīng)。它由輕度低溫以及諸如薄荷醇、桉油醇和icilin的合成致冷化合物激活[McKemy D.D.等人，Nature (2002) 416，52-58 ；Peier A.Μ.等人 Cell (2002) 108，705-715]。與其他幾個 TRP通道一樣，TRPM8 也是電壓門控的[Nilius B.等人，J.Physiol.(2005) 567，35-44]。TRPM8的電壓依賴性的特征在于在去極化跨膜電位下的強外向整流，以及在負膜電位下的快速電位依賴性關(guān)閉。冷卻劑和薄荷醇的施用使激活曲線向更負的電位偏移，增加了通道開放的可能性，并增大了生理膜電位下的內(nèi)向電流。其他諸如磷脂酶A2產(chǎn)物[Vanden AbeeleF.等人，J.Biol.Chem.(2006) 281,40174-40182]、內(nèi)源性大麻素[De Petrocellis L.等人，Exp.Cell.Res.(2007)313,1911-1920]以及PIP2[Rohacs T.等人，Nat.Neurosc1.(2005)8，626-634]的內(nèi)源性因素也參與通道的調(diào)節(jié)。
[0003]有許多直接和間接的證據(jù)證明TRPM8通道活性在諸如疼痛、缺血和炎癥等疾病中的作用。此外，已證實TRP通道.傳導(dǎo)與脊髓反射通路受損或異常的病人的膀胱過度活動癥有關(guān)的反射信號[De Groat ff.C.等人，Urology (1997) 50，36-52]。TRPM8 由 8 到 28 攝氏度之間的溫度激活，并在原發(fā)性傷害性神經(jīng)元上表達，所述原發(fā)性傷害性神經(jīng)元包括膀胱尿路上皮、背根神經(jīng)節(jié)、A-δ型及C型纖維。膀胱內(nèi)灌注冰水或薄荷醇也可在患有尿急和尿失禁的病人中引發(fā)C型纖維介導(dǎo)的脊髓排尿反射[Everaerts W.等人，Neurol.Urodyn.(2008)27,264-73]。
[0004]此外，已知TRPM8調(diào)節(jié)響應(yīng)低溫或藥理刺激因素的Ca2+濃度內(nèi)流。最后，在最近的一篇文章中，提出了 TRPM8在冷引發(fā)哮喘和哮喘發(fā)作中可能的作用，表明TRPM8也可作為治療這些疾病的相關(guān)目標[Xing H.等人，Molecular Pain (2008)，4，22-30]，即使到目前為止還沒有對所述目標的臨床驗證。
[0005]由化學(xué)或熱學(xué)冷卻引發(fā)的寒冷耐受不良經(jīng)常與多種疾病的癥狀同時出現(xiàn)，因此提供了研究和發(fā)展新型TRPM8抑制劑作為新型抗痛覺過敏劑或鎮(zhèn)痛劑的有力依據(jù)。所述通道在腦、肺、膀胱、胃腸道、血管、前列腺和免疫細胞中的表達為多種疾病的治療性調(diào)節(jié)提供了更多的可能性。已證明可被TRPM8的調(diào)節(jié)影響的疾病有慢性疼痛、包括冷感異痛和糖尿病神經(jīng)病變的神經(jīng)性疼痛、術(shù)后痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛、癌癥疼痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、感覺過敏、神經(jīng)損傷、偏頭痛、頭痛、缺血、神經(jīng)退行性疾病、纖維肌痛癥、中風(fēng)、包括焦慮和抑郁的精神疾病、以及諸如瘙癢的炎癥、過敏性大腸綜合征、或者諸如哮喘、COPD,和肺動脈高壓的呼吸道疾病、諸如膀胱疼痛綜合癥、間質(zhì)性膀胱炎、逼尿肌過度活動癥(膀胱過動癥)、尿失禁、神經(jīng)性逼尿肌過度活動癥(逼尿肌反射亢進)、特發(fā)性逼尿肌過度活動癥(逼尿肌不穩(wěn)定)、良性前列腺增生、下尿路疾病和下尿路癥狀等的泌尿系統(tǒng)疾病[NiliusB.等人 Science STKE (2005), 295, re8 ；Voets T.等人，Nat.Chem.Biol.(2005), 1,85-92 ；Mukerji G.等人，Urology (2006), 6, 31-36 ；Lazzeri M.等人，Ther.Adv.Urol.(2009),1,33-42 ;Nilius B.等人，Biochim.Biophys.Acta(2007), 1772,805-12 ;Wissenbach U.等人，Biol.Cell.(2004)，96，47-54 ；Nilius B.等人，Physiol.Rev.(2007)，87，165-217 ；Proudfoot C.J.等人，Curr.Biol.(2006)，16，1591-1605]。
[0006]在過去的幾年間，報道了幾類非肽TRPM8拮抗劑。W02006/040136、W02007/017092、W02007/017093, W02007/017094 和 W02007/080109 描述了芐氧基衍生物作為 TRPM8 拮抗劑用于治療泌尿系統(tǒng)疾??；W02007/134107描述了含磷化合物作為TRPM8拮抗劑用于治療與TRPM8相關(guān)的疾??；W02009/012430描述了磺胺藥物用于治療與TRPM8相關(guān)的疾病；W02010/103381描述了螺環(huán)哌啶作為TRPM8調(diào)節(jié)劑用于預(yù)防或治療與TRPM8相關(guān)的疾?。籛02010/125831描述了氨磺酰苯甲酸衍生物作為TRPM8受體的調(diào)節(jié)劑以及其在治療炎癥、疼痛和泌尿系統(tǒng)疾病中的用途。
[0007]但是，正在開發(fā)中的用于選擇性指示的TRPM8拮抗劑卻有諸如選擇性低的缺點，這導(dǎo)致了由于干擾其他通道系統(tǒng)而產(chǎn)生的副作用以及不利的PK/ADMET性能，阻礙了其進一步的發(fā)展。
[0008]一個治療領(lǐng)域是與泌尿系統(tǒng)相關(guān)的疾病，其對開發(fā)更多的TRPM8拮抗劑具有特別大的需求。實際上，現(xiàn)有的用于治療尿失禁和泌尿系統(tǒng)疾病的藥物有幾種副作用。例如，目前，對膀胱過度活動癥的治療是基于影響外周神經(jīng)控制機制或直接作用于膀胱逼尿肌收縮的機制的藥物，廣泛地使用抗膽堿藥。這些藥物抑制副交感神經(jīng)，從而在膀胱肌上施加直接的解痙作用。該作用導(dǎo)致膀胱內(nèi)壓降低、容量增大以及膀胱收縮的頻率減小。但是，使用抗膽堿藥會帶來嚴重的副作用，例如口干、異常視覺、便秘和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，這些副作用削弱了整體的病人依從性。實際療法的不足突出了對新型、有效、安全且副作用少的藥物的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]目前，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一類新穎的化合物，這些化合物能夠用作瞬時受體電位陽離子通道亞族M成員8 (下文稱為TRPM8)的選擇性拮抗劑，所述化合物具有以下通式:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.具有通式(I)所示的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物相互獨立地: R選自H、和CN ; X選自F、Cl和C1-C3烷基； Y選自-O-、CH2、NH 和 SO2 ； Rl和R相互獨立地選自H、F和CH3 ； R3和R4相互獨立地選自H和CH3 ； Z選自NR6和R6R7N+，其中R6和R7相互獨立地選自H和CH3 ； R5選自H和CH3O
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物相互獨立地: R選自H和CN ; X選自F和Cl ;
Y選自 CH2、O 和 SO2 ；Z 選自 NH 和 N+ (CH3) 2 ；
R5 是 H， Het被至少一個選自F、Cl和CH3的取代基取代。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Het是5-取代的吡咯_2_基、-取代的N-甲基吡咯-2-基、5-取代的噻吩-2-基或5-取代的呋喃-2-基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，選自以下組內(nèi): 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙銨(I) 2-[(1_氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氯化乙銨(2) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙銨(3) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙銨(4) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙銨(5) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙銨(6) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙銨(7) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(9) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(10) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-甲基丙-2-胺(11) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(12) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙_2_胺(14) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(15) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(16) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺(17) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(18) 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(19) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-2-胺(20) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(21) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺(22) 1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-2-胺(23).1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(24) 2-[(1-氯萘-2-基)磺?；鵠-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25) 2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(26) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)磺?；鵠乙胺(27) 2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙胺(28) 2-[(1_氯萘-2-基)磺?；鵠-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(29) 2-[(1-氯萘-2-基)磺?；鵠-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(30) 2-[(1-氯萘-2-基)磺?；鵠-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(31) 3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32).3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34) .3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35) . 3-(1-氯萘-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(36) .3-(1-氯萘-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙-1-胺(37) .2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基乙胺(38) . 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N，N-二甲基碘化乙銨(39) N-{2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙基}-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙胺(40) N-(1-氯萘-2-基)-N’-(呋喃-2-基甲基)乙烷-1，2-二胺(41) N-(1-氯萘-2-基)-N’-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙烷-1，2-二胺(42) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-N’-(1-氯萘-2-基)乙烷-1，2-二胺(43) N-(1-氯萘-2-基)-N’-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙烷-1，2-二胺(44) N-(1-氯萘-2-基)-N’-(噻吩-2-基甲基)乙烷-1，2-二胺(45) N-(1-氯萘-2-基)-N’-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1，2-二胺(46) N-(1-氯萘-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙烷-1，2-二胺(47) .2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48) .2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(49) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(50) N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(51) .2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52) .2-[ (1-氟萘-2-基)氧基]-N-(卩比卩定-2-基甲基)乙胺(53) .2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(54) .5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55) .5-氯-6- {2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(56) .5-氯-6- (2- {[ (5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(57) .5-氯-6- (2- {[ (5-氯呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(58) .5-氯-6-(2-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(59) . 5-氯-6- {2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60) .2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(61). 2，2-二氟-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(62) . 2-[(6-溴-1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(63)。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，選自以下組內(nèi): . 2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙銨(I) .2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙銨(5) .2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙銨(6) .1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8) .1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13) .1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙-2-胺.(14)2-[(1-氯萘-2-基)磺?；鵠-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25) 3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32) 3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33) N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34) 3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35) 2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48) 2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52) 2-[ (1-氟萘-2-基)氧基]-N-(卩比卩定-2-基甲基)乙胺(53) 5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55) 5-氯-6- {2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60)。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，用于預(yù)防和/或治療與TRPM8(瞬時受體電位陽離子通道亞族M成員8)的活性相關(guān)的失調(diào)和/或疾病。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述失調(diào)和/或疾病選自:炎癥性疾病、缺血、疼痛、泌尿系統(tǒng)疾病、中風(fēng) 、精神疾病和神經(jīng)退行性疾病。
9.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中所述失調(diào)和/或疾病選自:慢性疼痛、包括冷感異痛和糖尿病神經(jīng)病變在內(nèi)的神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛、癌癥疼痛、神經(jīng)痛、纖維肌痛、神經(jīng)病、感覺過敏、神經(jīng)損傷、偏頭痛、頭痛、瘙癢、腸易激綜合癥和呼吸道疾病、膀胱疼痛綜合征、間質(zhì)性膀胱炎、逼尿肌過度活動(膀胱過度活動癥)、尿失禁、神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(逼尿肌反射亢進)、特發(fā)性逼尿肌過度活動(迫尿肌不穩(wěn)定)、良性前列腺增生癥、下尿路疾病和下尿路癥狀、焦慮病和抑郁癥。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物為活性成分，摻合適當(dāng)?shù)馁x形劑和/或稀釋劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，所述藥物組合物適合于膀胱內(nèi)路徑、靜脈內(nèi)路徑、皮膚路徑、口服路徑和吸入路徑給藥。
12.如權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，所述藥物組合物配制成控釋制劑形式。
13.—種制備如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括以下步驟: _將胺中間體(IA):
【文檔編號】C07D213/36GK103443077SQ201280014910
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月28日
【發(fā)明者】A·莫里克尼, G·比安基尼, L·布蘭多林, A·阿拉米尼, C·里貝拉蒂, S·博沃倫塔, A·貝克卡雷, S·勞倫辛 申請人:冬姆佩股份公司