專利名稱：新的苯甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及新的苯甲酸衍生物、其藥學上可接受的鹽或其立體 異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制 備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
2背景技術(shù)：
隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展、基因組學、生物信息學、結(jié)構(gòu)生物學和組合化學技術(shù)在藥 物發(fā)現(xiàn)和設計方面得到了廣泛的應用和發(fā)展。在過去的幾年中，30多種病原微生物的全基因 組測序工作巳經(jīng)完成，還有一些接近完成。這使許多抗菌藥物篩選的靶點得以確定和深入研 究，為抗菌藥物的設計和篩選提供了重要的信息。
脂肪酸是細胞生物膜等的重要組成部分，故在生物體內(nèi)脂肪酸的合成是必須的。根據(jù)參 與脂肪酸生物合成(FAS)酶的不同，可以將脂肪酸合成途徑分為兩類，即存在于哺乳動物 體內(nèi)的I型脂肪酸合成途徑和存在于細菌和植物中的II型脂肪酸合成途徑。在I型脂肪酸合 成途徑中，參與合成反應的酶是由一條多肽鏈構(gòu)成的，這條鏈包括了合成脂肪酸所需的所有 催化活性中心；而在II型脂肪酸合成途徑中，每一步反應都有一個單獨的酶催化，而且這些 酶在不同種屬的細菌中具有高度的專一性。正是因為II型FAS酶在細菌中的廣泛存在以及在 活性位點組織結(jié)構(gòu)上的差異，使得催化該途徑的酶成為較理想的靶點，進行抗菌藥物的篩選。 近年來，世界各國的藥物學家們對脂肪酸合成酶抑制劑進行了大量的研究， 一些抑制劑表現(xiàn) 出強的抗菌作用。
3
發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述的臨床問題，本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究，發(fā)現(xiàn)了新的具有良好的抗感染活性的 一類化合物。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供了通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體
其中，
Ar代表被l 5個R 取代或未被取代的苯基，其中，117選自:
(1)鹵素，(2) 直鏈或支鏈的被1 5個鹵素原子取代或未被取代的C"烷基，或
(3) 直鏈或支鏈的被1 5個鹵素原子取代或未被取代的C"烷氧基； W和ie相同或不同，各自獨立地為氫原子、Cl6院基、3-8元環(huán)狀基團，或W和W與所連
接的碳原子相連接形成3-8元環(huán)狀基團；
RS和RS相同或不同，各自獨立地為氫原子或CL6垸基；
R"為氫原子或羧基保護基；
RS為氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、Cw烷基、d-6垸氧基、C"烷
基磺?；?、羥基-CL6垸基、氨基-C"垸基或羧基-d-6烷基。 優(yōu)選的化合物為
其中，
Ar代表被l 5個W取代或未被取代的苯基，其中，117選自
(1) 氟原子，
(2) 氯原子，
(3) 直鏈或支鏈的被l 5個氟原子或氯原子取代或未被取代的Cw烷基，或
(4) 直鏈或支鏈的被1 5個氟原子或氯原子取代或未被取代的Cw烷氧基； W和ie相同或不同，各自獨立地為氫原子、Cw烷基、3-8元飽和環(huán)狀基團，或R'和W與
所連接的碳原子相連接形成3-8元飽和環(huán)狀基團；
rS和rS相同或不同，各自獨立地為氫原子或Cw烷基； 114為氫原子或羧基保護基；
W為氫原子、氟原子、氯原子、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、Cw烷基、Cw烷氧基、 Cw垸基磺?；⒘u基Cw烷基、氨基Cw烷基或羧基Cw垸基。
優(yōu)選的化合物為 其中，
Ar代表被l 3個ie取代或未被取代的苯基，其中，117選自
(1) 氟原子，
(2) 氯原子，
(3) 直鏈或支鏈的被l 3個氟原子或氯原子取代或未被取代的d4烷基，或
(4) 直鏈或支鏈的被1 3個氟原子或氯原子取代或未被取代的Cw垸氧基； R'和W相同或不同，各自獨立地為氫原子、Cm院基、4-6元飽和環(huán)狀基團，或W和I^與
所連接的碳原子相連接形成4-6元飽和環(huán)狀基團；rS和RS相同或不同，各自獨立地為氫原子或CM垸基； W為氫原子或羧基保護基；
W為氫原子、氟原子、氯原子、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、Cw垸基、CM垸氧基、 CM垸基磺?；⒘u基Cw烷基、氨基Cw垸基或羧基Cw烷基。
優(yōu)選的化合物為 其中，
Ar代表被l 3個W取代或未被取代的苯基，其中，117選自
(1) 氟原子，
(2) 氯原子，
(3) 被1 3個氟原子或氯原子取代或未被取代的甲基、乙基、異丙基或叔丁基，或
(4) 被1 3個氟原子或氯原子取代或未被取代的甲氧基或乙氧基； Ri和R 目同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、叔丁基或4-6元飽和環(huán)狀基團，
或R!和W與所連接的碳原子相連接形成4-6元飽和環(huán)狀基團；
RS和RS相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、異丙基或叔丁基； W為氫原子或羧基保護基；
W為氫原子、氟原子、羥基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺 ?；⒁一酋；⒘u基甲基、羥基乙基、氨基甲基或氨基乙基。
優(yōu)選的化合物為 其中，
Ar代表被i 2個W取代或未被取代的苯基，其中，117選自
(1) 氟原子，或
(2) 被1 2個氟原子取代或未被取代的甲基或乙基； .
R!和I^相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基或4-6元飽和環(huán)狀基團，或W和R2 與所連接的碳原子相連接形成4-6元飽和環(huán)狀基團；
rS和rS相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基或異丙基； W為氫原子或羧基保護基；
RS為氫原子、氟原子、羥基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基甲 基、羥基乙基、氨基甲基或氨基乙基。
優(yōu)選的化合物為 其中，Ar代表被l 2個W取代或未被取代的苯基，其中，R〒選自氟原子、三氟甲基或二氟甲
基；
Ri和W相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、4-6元飽和環(huán)狀基團，或W和I^與所連 接的碳原子相連接形成4-6元飽和環(huán)狀基團；
RS和RS相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基或乙基； R"為氫原子或羧基保護基；
RS為氫原子、氟原子、羥基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
優(yōu)選的化合物為 其中，
Ar代表苯基；
R'和W相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、環(huán)戊垸基、環(huán)己烷基，或Rt和W與所 連接的碳原子相連接形成環(huán)戊垸基或環(huán)己烷基； W和RS為氫原子； R4為氫原子；
RS為氫原子、羥基或三氟甲基。
本發(fā)明所述的"鹵素"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本發(fā)明所述的"CL6烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、 己基等。
本發(fā)明所述的"CL6垸氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、
戊氧基、己氧基等。
本發(fā)明所述的"氨基CM烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基異丙基、氨基
丁基、氨基異丁基、氨基叔丁基、氨基戊基、氨基己基。
本發(fā)明所述的"羥基CL6垸基"包括羥基甲基、羥基乙基、羥基l-甲乙基、羥基丙基、羥
基丁基、羥基戊基、羥基己基等。
本發(fā)明所述的"羧基CL6垸基"包括羧基甲基、羧基乙基、羧基l-甲乙基、羧基丙基、羧
基丁基、羧基戊基、羧基己基等。
本發(fā)明所述的"CL6烷基磺?；?包括甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺?；?。
本發(fā)明所述的"3-8元環(huán)狀基團"包括環(huán)丙垸基、環(huán)丁垸基、氮雜環(huán)丁垸基、呋喃基、吡咯
基、吡咯垸基、噻唑基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、吡啶基、環(huán)庚垸基、環(huán)辛烷基等。
本發(fā)明所述"羧基保護基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護基團。此基團的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲 基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、 N-鄰苯二甲酰亞胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、(o-氯代烷基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、 叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4,6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、 胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基 二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-琥珀酰亞胺基、N-鄰苯二甲酰亞胺基、N-苯并三唑基、O-?；?、2，4-二硝 基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三乙基 錫烷基、三正丁基錫烷基；N,N'-二異丙基酰胼等。
最優(yōu)選的化合物如下
化學名稱2，4-二羥基-3-[(4-甲基-4-環(huán)己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺基]苯甲酸，簡稱化合物 1，結(jié)構(gòu)式如下
化學名稱2,4-二羥基-3-[(4-環(huán)己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺基]苯甲酸，簡稱化合物2，結(jié) 構(gòu)式如下
化學名稱2，4-二羥基-3-[3-(苯甲酰環(huán)己垸-1-基)丙酰胺基]苯甲酸，簡稱化合物3,結(jié)構(gòu) 式如下
本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于以下方法，反應方程式如下:BuLi
R4OCOCl 原料2
原料1
化合物1
化合物2
NH2
R6- 丁 、OR3 C02R4 化合物3
o ^X 糾o O R2、 1 JL a JL l.TBTU，中間體3
'Ar -HCT ^ X 、Ar
Ri IT r2 Ri 2丄iOH，HCl
8(W n R2 R1
原料3 化合物4
化合物5
反應步驟
歩驟l化合物l的制備
于反應瓶中，投入原料1，丙酮溶解，劇烈攪拌下加入無水K2C03，后滴加氯甲醚。緩 慢升溫加熱回流反應，TLC檢測反應終點.減壓下蒸除大部分丙酮后，加入四氫呋喃溶解剩 余物，加入Pd/C，攪拌反應，反應畢，過濾，濾液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有 機相，經(jīng)水、飽和食鹽水溶液洗滌后用無水MgS04干燥。蒸除乙酸乙酯，所得殘余物經(jīng)硅膠 柱層析分離純化，得化合物l。
步驟2化合物2的制備
于反應瓶中加入化合物1， 二氯甲垸，三乙胺，攪拌溶解后降溫，然后緩慢滴加含(Boc)20 的二氯甲烷溶液。滴畢。保溫攪拌反應，反應液中加入水，分出水層，有機層分別用5%的碳 酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用乙酸乙酯-甲醇的混合液重結(jié)晶，得化合物2。
步驟3化合物3的制備
加入化合物2，四氫呋喃，攪拌下緩慢滴正丁基鋰的環(huán)己烷溶液，滴畢，保溫攪拌反應， 然后再緩慢加入原料2和四氫呋喃，保溫攪拌反應。反應畢，小心加入水，稍攪拌后緩慢升 至室溫。減壓蒸除有機溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有機層，分別用HC1溶液、碳酸 氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用乙酸乙酯石 油醚的混合液重結(jié)晶，得化合物3。
步驟4化合物4的制備
于反應瓶中加入原料3，甲苯，然后加入叔丁醇鉀，攪拌溶解后，降溫，緩慢加入原料4， 攪拌反應后升溫，攪拌反應畢，加入水，分出有機層。有機層減壓回收一半溶劑，轉(zhuǎn)入反應 瓶中，升溫，緩慢滴加濃硫酸，攪拌反應后加入水，于室溫下用濃氨水調(diào)pH，分出有機層，水層用甲苯萃取，合并有機層，水洗，干燥，回收溶劑，得化合物4。 步驟5化合物5的制備
于干燥的反應瓶中，加入化合物4， DMF，氯仿，然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N,N，N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，升溫至回流攪拌反應。緩慢分批加入化合物3,加料完畢， 保溫攪拌反應。反應畢，加入水，分出水層，有機層減壓濃縮，剩余物用乙醇溶解，滴加氫 氧化鋰水溶液，回流反應減壓濃縮至干。剩余物用無水乙醇提取，將提取液移入反應瓶中， 再加入HCl-MeOH，攪拌回流后加入冰水，析晶，即得化合物5。
以上反應方程式中的R1、 R2、 R3、 R4、 R5、尺6和Ar代表的基團如前文所定義，即通式 (I)所述的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個不對稱的碳原子，并且可以以外消旋和旋光形式存 在。所有這些化合物及其對應的異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明所述的藥學上可接受的鹽為常規(guī)的鹽，包括由無機酸衍生的鹽，包括鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、酸式磷酸鹽等；由有機酸衍生的鹽，包括乳 酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、 抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、 蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 棕櫚酸鹽等等；這些酸加成鹽可以根據(jù)任何通用方法制備。另外，化合物(I )也可以與堿 形成無毒鹽，包括由金屬衍生的鹽、銨鹽、由有機堿衍生的季銨鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選的金屬 鹽的實例有由堿金屬衍生的鹽，例如與鋰離子(Li+)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)等形成 的鹽；和由堿土金屬衍生的鹽，例如與鈣離子(Ca2+)、鎂離子(Mg2+)等形成的鹽，由其它 金屬陽離子衍生的鹽，如與鐵離子(F^+或Fe3+)、鋁離子(Al3+)或鋅離子(Zn2+)離子等 形成的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)；由有機堿衍生的季銨鹽，如與葡甲胺、氨基葡萄糖、三 甲基胺、三乙基胺、四甲基銨，四乙基銨、苯甲基三甲基銨或苯基三乙基銨等形成的鹽；由 胺衍生的鹽，如與吡啶、嗎啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二環(huán)己基胺、普魯卡 因、二芐基胺、N，N'-二芐基-l，2-亞乙基二胺、垸基胺或二烷基胺形成的鹽；由氨基酸鹽，如 與精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或賴氨酸等形成的鹽。盡管所述鹽給予患者例如哺乳動物時必 須是藥學上可接受的，但是實踐中常常需要首先從反應混合物中分離出本發(fā)明化合物的藥學 上不可接受的鹽，然后用堿性或酸性試劑處理后者簡單地將其轉(zhuǎn)化為游離堿性或酸性化合物， 接著將后一游離堿或酸轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的酸或堿加成鹽。
本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體與 一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體有效量作為必要的活性成分，例如藥物組合物中可以含有本發(fā)明 化合物0.01g 10g (按式(I )所示化合物計)作為必需的活性組分，可以為O.Olg、 0.025g、 0.05g、 0.075g、 O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.3g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 L5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g、 6g、 7g、 8g、 9g、 10g等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解的是此藥物劑量還 依賴于哺乳動物的年齡，狀況以及欲預防或/和治療疾病的種類。
本發(fā)明所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或 稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑、注射劑或外 用制劑。
用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或 混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注 射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī) 格有l(wèi)mL、 2mL、 5mL、 10mL、 20mL、 50mL、 lOOmL、 200mL、 250mL、 500mL等，其中 供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100mL)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥 物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀 物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒 結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜 脈滴注用的無菌濃溶液。
制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。 最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性 溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、 pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑 包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的 pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酑等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑 為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口 服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制 而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔 料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 (通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜 的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆
粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為 顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解 于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介 質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃 蔗糖水溶液。
制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包 括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等； 常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸 基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明藥物組合物還可以制成軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、 貼劑等外用固體、半固體制劑；洗劑、搽劑、涂膜劑等外用液體制劑。軟膏劑系指藥物與油 脂性或水溶性基質(zhì)混合制成均勻的半固體外用制劑。乳膏劑系指藥物溶解或分散于乳液型基 質(zhì)中形成均勻的半固體外用制劑。凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳 液型的稠厚液體或半固體制劑。散劑系指藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥 粉末狀制劑，分為口服散劑和局部用散劑。橡膠膏劑是指藥材提取物或化學藥物與橡膠等基 質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。巴布膏劑是指藥材提取物、藥材或化學藥物與 親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。貼劑系指可粘貼在皮膚上，藥物可產(chǎn) 生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑；該制劑有背襯層、有(或無)控釋膜的藥物貯庫、 黏合劑層及臨用前需除去的保護層；可用于完整皮膚表面，也可用于有疾患或不完整的皮膚 表面。洗劑系指含藥物的溶液、乳液、混懸液，供清洗或涂抹無破損皮膚用的制劑。搽劑系 指藥物用乙醇、油或適宜的溶劑制成的溶液、乳液或混懸液，供無破損皮膚揉擦用的液體制 劑。涂劑系指含藥物的水性或油性溶液、乳液、混懸液，供臨用前用紗布或棉花蘸取或涂于 皮膚或口腔與喉部黏膜的液體制劑。涂膜劑系指藥物溶解于含成膜材料有機溶劑中，涂搽患 處后形成薄膜的外用液體制劑。
本發(fā)明藥物組合物制成外用固體、半固體制劑時，軟膏劑常用的油脂性基質(zhì)有凡士林、石蠟、液狀石蠟、硅油、蜂蠟、硬脂酸等；水溶性基質(zhì)有聚乙二醇；乳劑型基質(zhì)常用的有鈉 皂、三乙醇胺皂類、脂肪醇硫酸(酯)鈉類、聚山犁酯、羊毛脂、單甘油酯、脂肪醇等；必 要時可加入保濕劑、防腐劑、抗氧劑或透皮促進劑。凝膠劑的水溶性基質(zhì)一般有水、甘油或 丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、淀粉等構(gòu)成；油性凝膠基質(zhì) 有液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成；必要時可加入保濕劑、防腐劑、 抗氧劑或透皮促進劑。橡膠膏劑常用基質(zhì)有橡膠、熱可塑性橡膠、松香、松香衍生物、凡士 林、羊毛脂和氧化鋅等。巴布膏劑常用的基質(zhì)有聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、明膠、甘油 和微粉硅膠等。貼劑常用基質(zhì)宥乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡膠和聚乙二醇等。貼膏劑(橡 膠膏劑、巴布膏劑、貼劑)常用的背襯材料有棉布、無紡布、紙等；常用的蓋襯材料有防粘 紙、塑料薄膜、鋁箔一聚乙烯復合膜、硬脂紗布等。外用液體制劑如洗劑、搽劑、涂膜劑， 常用的溶劑有水、乙醇、甘油、植物油、液狀石蠟等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、丙烯酸樹脂類等；增塑劑有甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯等；必要時可加適 宜的對皮膚或粘膜無刺激的附加劑。
本發(fā)明要求進一步保護本發(fā)明新的苯甲酸衍生物在用于制備治療和/或預防感染性疾病 藥物中的應用，其中本發(fā)明新的苯甲酸衍生物對很寬范圍的有機體都具有良好的活性，其中 這些有機體包括革蘭陰性有機體如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、沙門氏菌、希拉腸球菌、鮑曼 不動桿菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等，以及革蘭陽性有機體如金黃色葡 萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌和屎腸球菌等。
本發(fā)明的新的苯甲酸衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
(1) 本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預 防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾?。?br> (2) 本發(fā)明化合物抗菌譜廣，抗菌活性高，對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院 臨床病原菌均有較好的抗菌活性；
(3) 本發(fā)明化合物與其它抗生素無交叉耐藥性；
(4) 本發(fā)明化合物具有較長抗生素后效應，抗菌作用持久；
(5) 本發(fā)明化合物具有良好的藥代動力學性質(zhì)，用藥方便；
(6) 本發(fā)明化合物制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進行大規(guī)模工 業(yè)生產(chǎn)。
以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發(fā)明的新的苯甲酸衍生物的有益效果，本發(fā)明其它 新的苯甲酸衍生物與試驗中所列舉的本發(fā)明新的苯甲酸衍生物具有相同的有益效果，但不應 將此理解為本發(fā)明新的苯甲酸衍生物僅具有下列有益效果。實驗例本發(fā)明化合物的體外抗菌活性
供試菌種以下均為臨床分離菌株，購于公眾機構(gòu)。(l)革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌; (2)革蘭陰性菌大腸埃希菌。
供試品本發(fā)明化合物l-3，自制；對照藥頭孢曲松，市購。
實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660,人民衛(wèi)生出版社，主編: 徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。 實驗結(jié)果和結(jié)論
表l本發(fā)明化合物對臨床分離菌的抗菌活性
MIC卯(pg/mL)
金黃色葡萄球菌大腸埃希菌
頭孢曲松816
化合物l12
化合物211
化合物321
由上表實驗結(jié)果可見，本發(fā)明化合物對臨床分離菌有很高的抗菌活性，對供試菌株的活 性顯著優(yōu)于頭孢曲松。
具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技 術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例10-14中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換, 或者減少、增加。
實施例l 2,6-雙f甲氧甲氧基l-苯胺的制備
于反應瓶中'，投入2-硝基-l,3-苯二酚9.3g (60mmo1)，丙酮100mL溶解，劇烈攪拌下加 入無水K2C03 15.0g (108mmo1)， 10min后滴加氯甲醚9mL (120mmo1)。緩慢升溫加熱回流 反應，TLC檢測反應終點.減壓下蒸除大部分丙酮后，加入四氫呋喃60mL溶解剩余物，加 入Pd/C lg，于1Mpa氫壓下40'C攪拌反應lh，反應畢，過濾，濾液中加入水100mL，然后 用乙酸乙酯100mLx3萃取，合并有機相，經(jīng)水、飽和食鹽水溶液洗滌后用無水MgS04干燥。 蒸除乙酸乙酯，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(V(石油醚)V(乙酸乙酯)M: 1)，得淡 黃色油狀物10.8g，產(chǎn)率84.8%。
實施例2 2.6-雙f甲氧甲氧基Vl-f叔丁氧羰基、苯胺的制備
于反應瓶中加入2，6-雙(甲氧甲氧基)-苯胺10.7g( 50mmo1), 二氯甲垸120mL ，三乙胺8mL ， 攪拌溶解后降溫至O'C,然后緩慢滴加含(Boc)20 14.2g (65mmo1)的二氯甲垸溶液20mL。滴畢。保溫攪拌反應4h，反應液中加入水60mL，分出水層，有機層分別用5%的碳酸氫鈉溶液、 飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用乙酸乙酯甲醇的混合液 重結(jié)晶，得2,6-雙(甲氧甲氧基)-l-(叔丁氧羰基)苯胺14.6g，收率93.1%。 實施例3 2.4-雙f甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯的制備
于-78i:、氮氣保護下加入2，6-雙(甲氧甲氧基)-l-(叔丁氧羰基)苯胺12.45g (40mmo1)，四 氫呋喃150mL，攪拌下緩慢滴加2.5mol/L的正丁基鋰的環(huán)己烷溶液22mL，滴畢，保溫攪拌 反應0.5h，然后再緩慢加入氯甲酸甲酯4.7g (50mmo1)和四氫呋喃20mL，保溫攪拌反應2h。 反應畢，小心加入水50mL，稍攪拌后緩慢升至室溫。減壓蒸除有機溶劑，剩余物用乙酸乙酯 50mLx3萃取，合并有機層，分別用1N的HC1溶液、5%的碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液 各20mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重結(jié) 晶，得2,4-雙(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯9.28，收率84.5%。
實施例4 4-環(huán)己基-4-甲基-5-氧代-5-芐基戊酸的制備
于反應瓶中加入2-環(huán)己基-l-苯基-丙基-l-酮21.6g (lOOmmol)，甲苯200mL，然后加入 叔丁醇鉀11.8g(105mmoD，攪拌溶解后，降溫至IO'C左右，緩慢加入丙烯氰6.4g( 120mmo1)， 攪拌反應0.5h。升溫至60'C，攪拌反應6h。反應畢，加入水100mL，分出有機層。有機層減 壓回收一半溶劑，轉(zhuǎn)入反應瓶中，升高溫度至80'C以上，緩慢滴加濃硫酸20mL，攪拌反應 lh。加入水100mL，于室溫下用濃氨水調(diào)pH5~5.5，分出有機層，水層用甲苯萃取，合并有 機層，水洗，干燥，回收溶劑，得結(jié)晶15.9g，收率55.3%。
實施例5 4-環(huán)己基-5-氧代-5-芐基戊酸的制備
該化合物的制備方法參考實施例4，投2-環(huán)己基-1-苯基乙基酮20々(lOOmmol)，叔丁 醇鉀12.3g (llOmmol)，丙烯氰6.4g (120mmo1)。得3-(l-氧代-2-甲基-l，2，3，4-四氫化萘-2-基) 丙酸16,2g,收率58.9%。
實施例6 3-a-苯甲酰環(huán)己烷、丙酸的制備
該化合物的制備方法參考實施例4，投環(huán)己基(苯基)甲酮18.8g(100mmol)，叔丁醇鉀12.3g (llOmmol)，丙烯氰6.4g(120mmo1)。得3-(l-氧代-2-甲基-l，2，3，4-四氫化萘-2-基)丙酸13.1g， 收率50.4%。
實施例7 2.4-二羥基-3-f4-甲某-4-環(huán)己基-5-氧代-5-苯基、戊酰胺基l苯甲酸(本發(fā)明化合 物l)制備
于干燥的反應瓶中，加入4-環(huán)己基-4-甲基-5-氧代-5-芐基戊酸5.8g(20mmol)，DMF10mL， 氯仿50mL，然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N，N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU) 7.7g
(24mmo1)，升溫至回流攪拌反應50min。緩慢分批加入2,4-雙(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯5.4g (20mrno1)，加料完畢，保溫攪拌反應2h。反應畢，加入水lOOmL，分出水層，有機 層減壓濃縮，剩余物用乙醇溶解，滴加氫氧化鋰2g的水溶液10mL，回流反應0.5h，反應液 減壓濃縮至干。剩余物用無水乙醇提取40mLx4次，合并提取液，移入反應瓶中，再加入 10%HCl-MeOH20mL，攪拌回流20min，加入冰水100mL，析出白色固體4.1g，收率47.1%。 分子式C25H29N06 分子量439.5
元素分析實測值C， 68.15%; H， 6.94%; N， 3.02% 計算指C， 68.32%; H, 6.65%; N, 3.19% 工H NMR (300MHz，DMSO-d6): S11.78(br, 1H)， 10.13(s， 1H)， 8.97(s, 1H)， 7.71~7.68(m, 2H), 7.56~7.46(m, 4H)， 6.42(d，J=8.7Hz, 1H)， 2.28-1.09(m， 18H) 質(zhì)譜(m/e): 440(M+l)
實施例8 2,4-二羥基-3-f"-環(huán)己基-5-氧代-5-苯基、戊酰胺基l苯甲酸(本發(fā)明化合物2)
制備
該化合物的制備方法參考實施例7，投4-環(huán)己基-5-氧代-5-芐基戊酸5.5g(20mmo1)， 2,4-雙(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯5.4g (20mmo1)。得2,4-羥基-3-[(4-環(huán)己基-5-氧代-5-苯基) 戊酰胺基]苯甲酸4.1g，收率48.7%。 分子式C24H27N06 分子量425.47
元素分析理論值C，67.54%;H，6.72%;N，3.13% 計算值C, 67.75%; H， 6.40%; N， 3.29% !H NMR (300MHz,DMSO-d6): S11.77(br, 1H)， 10.153(s, 1H)， 8.87(s, IH)， 7.99~7.97(m， 2H), 7.64~7.48(m, 5H)， 6.40(d，J=8.7Hz, IH)， l,659~1.535(m, 6H), 1.063-0.9lO(m， 10H) 質(zhì)譜(m/e): 426(M+1)
實施例9 2.4-二羥基-3-3-戌甲酰環(huán)己烷-1-基)丙酰胺基成甲酸(本發(fā)明化合物3)制備 該化合物的制備方法參考實施例7，投3-(1-苯甲酰環(huán)己烷)丙酸5.28(2011111101)， 2，4-雙(甲
氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯5.4g (20mrno1)。得2,4-羥基-3-[3-(苯甲酰環(huán)己垸-1-基兩酰胺
基]苯甲酸3.8g，收率45.6%。
分子式C23H25N06
分子量411.45
元素分析理論值C，67.29%;H，6.35%;N，3.18%
計算值C, 67.14%; H, 6.12°/。; N, 3.40%& NMR (300MHz，CD3OD): S7.76 7.68(m, 3H), 7.55~7.49(m, 3H), 6.47(d，J=8.7Hz, 1H), 2.52~2.46(m， 2H)， 2.37~2.28(m, 4H), 1.59~1.46(m， 5H), 1.35 1.29(m, 3H) 質(zhì)譜(m/e): 412(M+1)
通過以上制備方法，還制備了下列化合物 化合物4: 2-甲氧基-4-羥基-6-三氟甲基-3-[4-乙基-4-環(huán)戊基-5-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)戊酰胺
基]苯甲酸
分子式C28H29F6N06 分子量589.52 質(zhì)譜(m/e): 590 (M+l)
化合物5: 2-乙氧基-4-羥基-3-[3-(4-二氟甲基苯甲酰環(huán)戊垸-l-萄丙酰胺基]苯甲酸 分子式C25H27F2N06 分子量475.48 質(zhì)譜(m/e): 476(M+l)
化合物6: 2，4-二羥基-3-[4-甲基-4-環(huán)己基-5-氧代-5-(3-甲基苯基)戊酰胺基]苯甲酸 分子式C26H31N06 分子量453.53 質(zhì)譜(m/e): 454(M+l)
化合物7: 2,4-二羥基-3-[4-甲基-4-環(huán)己基-5-氧代-5-[3-(2,2-二氟乙基苯基)]戊酰胺基]苯甲酸 分子式C27H31F2N06 分子量503.53 質(zhì)譜(m/e): 504(M+l)
化合物8: 4-羥基-3-[4-叔丁基-4-環(huán)己基-5-氧代-5-(4-氯苯基)戊酰胺萄苯甲酸 分子式C28H34C1N05 分子量500.03 質(zhì)譜(m/e): 501(M+l)HO、
、
.一
,OH H3C、 ，CH3 O ur / O
O
化合物9: 2-羥基-4-乙氧基-3-[(4-環(huán)己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺基]苯甲酸 分子式C26H31N06 分子量453.53 質(zhì)譜(m/e): 454(M+1)
,OCH2CH3 O
化合物10: 2，4-二羥基-3-[4-環(huán)己基-5-氧代-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺基]苯甲酸 分子式C25H29N07 分子量455.50 質(zhì)譜(m/e): 456(M+1)
OCH3
化合物11: 2-羥基-4-甲氧基-3-[3-(苯甲酰環(huán)己垸-l-基)丙酰胺基]苯甲酸 分子式C24H27N06 分子量425.87 質(zhì)譜(m/e): 426(M+1)
化合物12: 2，4-二羥基-5-羥甲基-3-[3-(苯甲酰環(huán)己烷-1-基)丙酰胺萄苯甲酸 分子式C24H27N07 分子量441.47 質(zhì)譜(m/e): 442(M+1)
化合物13: 2,4-二羥基-3-[3-[(4-二氟甲氧基)苯甲酰環(huán)己烷-1-萄丙酰胺萄苯甲酸 分子式C24H25F2N07 分子量477.45 質(zhì)譜(m/e): 478(M+1)<formula>formula see original document page 20</formula>
實施例IO本發(fā)明化合物無菌粉針的制備
1、處方
處方l:
化合物1 50g
處方2:
處方3:
處方4:
共制備1000支
化合物2100g
共制備1000支
化合物3'，g
共制備1000支
化合物l夠
右旋糖酐500g
共制備畫支
2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料，將 無菌粉末置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。 實施例ll本發(fā)明化合物水針劑的制備 1、處方
處方l:
化合物2 注射用水
100g
加至2000mL
處方2:
共制備
化合物3
注射用水
1000支 200g
加至5000mL
共制備 1000支
2、制備工藝將原料和輔料用注射用水溶解配液，經(jīng)活性炭吸附處理后過濾、定容、精
慮、半成品檢驗、灌封、滅菌、檢漏、燈檢、包裝制成成品。
實施例12本發(fā)明化合物片劑的制備
1、處方處方i:
處方2:
化合物l100g
微晶纖維素50g
預膠化淀粉60g
硬脂酸鎂1.5g
羧甲淀粉鈉5g
共制備1000片
化合物2 00g
微晶纖維素100g
預膠化淀粉120g
硬脂酸鎂3g
羧甲淀粉鈉10g
共制備1000片
2、制備工藝將原料、輔料分別過100目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將原 料、微晶纖維素、預膠化淀粉，混合均勻，加入水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；過20目 篩制顆粒；顆粒在60。C的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目 篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。
實施例13本發(fā)明化合物乳膏的制備
1、 處方
化合物1 500g 單甘酯 400g 十八醇 250g 豆蔻酸異丙酯 300g 布洛波爾 2g 甘油 650g 平平加-0 130g
_加至10000g_
共制備 扁支
2、 制備工藝將原料、單甘酯、十八醇、豆蔻酸異丙酯，加熱熔融，混合均勻，作為油
相，布洛波爾、甘油、平平加-O、水，加熱混合，攪拌均勻，70'C保溫，油相75。C保溫，將 油相慢慢加入水相中，不斷攪拌，加完后，停止保溫，保持攪拌狀態(tài)，降溫到40'C，停止攪 拌，降溫到室溫，得乳膏，鋁箔管分裝成成品。
實施例14本發(fā)明化合物凍干粉針的制備
1、處方處方l
2 500g 300g
水 適量_
1000支
處方2
化合物3 1000g
右旋糖酐 500g
注射用水 適量_
共制備 薩支
2、制備工藝將原料與輔料加約60%注射用水溶解，調(diào)節(jié)適宜pH值，補加注射用水至 全量，加入配液量0.03%針用活性炭吸附20分鐘，過濾脫炭，精濾，半成品化驗，灌裝，凍 干、壓塞軋蓋。凍干步驟為-40°。預凍5小時，以平均每小時1.5'C進行升溫，升溫至2'C進 行低溫真空干燥，快速升溫到35'C高溫真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。
物醇用
合露射
化甘
恪
制
注共
權(quán)利要求
1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體其中，Ar代表被1～5個R7取代或未被取代的苯基，其中，R7選自(1)鹵素，(2)直鏈或支鏈的被1～5個鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷基，或(3)直鏈或支鏈的被1～5個鹵素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基；R1和R2相同或不同，各自獨立地為氫原子、C1-6烷基、3-8元環(huán)狀基團，或R1和R2與所連接的碳原子相連接形成3-8元環(huán)狀基團；R3和R5相同或不同，各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；R4為氫原子或羧基保護基；R6為氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺?；?、羥基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基或羧基-C1-6烷基。
2、 如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，Ar代表被l 5個W取代或未被取代的苯基，其中，117選自(1) 氟原子，(2) 氯原子，(3) 直鏈或支鏈的被1 5個氟原子或氯原子取代或未被取代的CM烷基，或(4) 直鏈或支鏈的被1 5個氟原子或氯原子取代或未被取代的Cw烷氧基； W和W相同或不同，各自獨立地為氫原子、Cm院基、3-8元飽和環(huán)狀基團，或Ri和I^與所連接的碳原子相連接形成3-8元飽和環(huán)狀基團；rS和rS相同或不同，各自獨立地為氫原子或CM烷基； W為氫原子或羧基保護基；RS為氫原子、氟原子、氯原子、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、Cw烷基、Cw垸氧基、 Cw烷基磺酰基、羥基Cw烷基、氨基Cw垸基或羧基Cw烷基。
3、 如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，Ar代表被l 3個f取代或未被取代的苯基，其中，R"選自(1) 氟原子，(2) 氯原子，(3) 直鏈或支鏈的被1 3個氟原子或氯原子取代或未被取代的CM垸基，或(4) 直鏈或支鏈的被1 3個氟原子或氯原子取代或未被取代的CM烷氧基； W和W相同或不同，各自獨立地為氫原子、Cm院基、4-6元飽和環(huán)狀基團，或Ri和f與所連接的碳原子相連接形成4-6元飽和環(huán)狀基團；rS和RS相同或不同，各自獨立地為氫原子或CM垸基； W為氫原子或羧基保護基；W為氫原子、氟原子、氯原子、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、Cm綜基、Cw烷氧基、CM烷基磺?；?、羥基Cw垸基、氨基CM烷基或羧基CM垸基。
4、 如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，Ar代表被l 3個R卩取代或未被取代的苯基，其中，117選自(1) 氟原子，(2) 氯原子，(3) 被1 3個氟原子或氯原子取代或未被取代的甲基、乙基、異丙基或叔丁基，或(4) 被1 3個氟原子或氯原子取代或未被取代的甲氧基或乙氧基； R'和R、目同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、叔丁基或4-6元飽和環(huán)狀基團，或Ri和W與所連接的碳原子相連接形成4-6元飽和環(huán)狀基團；RS和RS相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、異丙基或叔丁基； R"為氫原子或羧基保護基；RS為氫原子、氟原子、羥基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、.甲基磺 ?；?、乙基磺?；?、羥基甲基、羥基乙基、氨基甲基或氨基乙基。
5、 如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，Ar代表被l 2個W取代或未被取代的苯基，其中，W選自(1) 氟原子，或(2) 被1 2個氟原子取代或未被取代的甲基或乙基；Ri和I^相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基或4-6元飽和環(huán)狀基團，或W和R2 與所連接的碳原子相連接形成4-6元飽和環(huán)狀基團；rS和rS相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基或異丙基；W為氫原子或羧基保護基；W為氫原子、氟原子、羥基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基甲 基、輕基乙基、氨基甲基或氨基乙基。
6、 如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，Ar代表被l 2個W取代或未被取代的苯基，其中，W選自氟原子、三氟甲基或二氟甲基；r"和ie相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、4-6元飽和環(huán)狀基團，或W和W與所連 接的碳原子相連接形成4-6元飽和環(huán)狀基團；RS和rS相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基或乙基； 114為氫原子或羧基保護基；W為氫原子、氟原子、羥基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
7、 如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體 其中，Ar代表苯基；W和W相同或不同，各自獨立地為氫原子、甲基、環(huán)戊垸基、環(huán)己烷基，或W和W與所 連接的碳原子相連接形成環(huán)戊垸基或環(huán)己烷基； 113和115為氫原子； W為氫原子；rs為氫原子、羥基或三氟甲基。
8、 如權(quán)利要求7所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，所述化合物選自 2，4-二羥基-3-[(4-甲基-4-環(huán)己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺基]苯甲酸， 2，4-二羥基-3-[(4-環(huán)己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺萄苯甲酸，和 2,4-二羥基-3-[3-(苯甲酰環(huán)己烷-1-基)丙酰胺萄苯甲酸。
9、 包括權(quán)利要求1 8任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu) 體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。
10、 如權(quán)利要求1 8任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體， 在用于制備治療和/或預防感染性疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的新的苯甲酸衍生物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和Ar如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。
文檔編號C07C235/00GK101450914SQ20081017688
公開日2009年6月10日 申請日期2008年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者趙紅宇, 黃振華 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司