專利名稱：一種纈沙坦氫氯噻嗪片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療心血管疾病的固體口服制劑，尤其涉一種以纈沙坦和氫氯噻嗪作為活性成分的片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
纈沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方制劑是一種在臨床上廣泛應(yīng)用的安全而口服有效的抗高血壓藥物。纈沙坦通過特異性地拮抗血管緊張素II受體I型(ATI)來抑制血管緊張素
II(A II )的活性，從而使血壓下降。氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿藥，它通過影響腎小管對電解質(zhì)的重吸收，直接增加鈉離子和氯離子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同時，氫氯噻嗪通過其利尿作用，減少血漿容量，間接地使血漿腎素活性增加，醛固酮分泌增加，尿鉀排出增加，使血鉀降低。另外，腎素-醛固酮系統(tǒng)的作用是由血管緊張素介導(dǎo)的，因此，氫氯噻嗪合用血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，可增強藥效并逆轉(zhuǎn)氫氯噻嗪所致的失鉀作用。纈沙坦氫氯噻嗪制劑的原研公司為瑞士諾華公司，商品名為復(fù)代文，纈沙坦氫氯噻嗪片首先在德國上市，規(guī)格有80/12.5mg, 160/12.5mg, 160/25mg, 320/12.5mg和320/25mg。纈沙坦是一種堆密度極小的藥物，而且規(guī)格較大，纈沙坦的最大規(guī)格劑量是320mg，如果藥物的含量比較低，則片重相應(yīng)會較大。比如瑞士諾華公司生產(chǎn)的纈沙坦氫氯噻嗪片320/12.5mg和320/25mg的片重大約為620mg，片重較大。纈沙坦和氫氯噻嗪復(fù)方片劑的上市產(chǎn)品Diovan HCT，其說明書指出該產(chǎn)品中除活性成分外，還含有微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、二氧化鈦和聚乙二醇。纈沙坦和氫氯噻嗪在水中均不溶，采用一般性質(zhì)的輔料其溶出度普遍偏低，并且隨著放置時間的延長出現(xiàn)溶出度下降。AU2006202999公開了通`過干法制粒的方法制備纈沙坦片，將纈沙坦與微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂等混合，干法制粒后壓片；US6858228，US6485745公開了纈沙坦氫氯噻嗪片的制備方法，采用干法制粒。但干法制粒粉塵較大，壓制過程容易發(fā)粘，并且制得顆粒大小不均一，并且顆粒硬度大，對溶出造成影響。CN1723952A公開一種含纈沙坦和氫氯噻嗪的藥物口服制劑，劑型為分散片。藥用輔料中加入了填充劑、崩解劑、表面活性劑劑和潤滑劑，輔料種類較多。CN102614185A公開了一種以纈沙坦和氫氯噻嗪為活性成分，輔料包括崩解劑、填充劑和潤滑劑；采用內(nèi)外加法加入崩解劑，使用較少量的崩解劑即可獲得令人滿意的崩解時限，表現(xiàn)出良好的溶出效果。但即使如此，輔料用量也較多，并且崩解劑內(nèi)外加，混合均勻度是個問題。CN102670630A公開了一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，由纈沙坦制成的速溶顆粒和氫氯噻嗪制成的緩溶微丸混合裝囊制成，為了達到快速溶出的目的，其中的速溶顆粒的配方包括纈沙坦、PVPP、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂，輔料用量和種類也較多。

發(fā)明內(nèi)容
針對纈沙坦和氫氯噻嗪的水溶性問題和現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于對制劑的處方和工藝進行研究，提供一種溶出迅速、輔料種類少用量低的纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗研究，最終獲得了如下技術(shù)方案:一種纈沙坦氫氯噻嗪片劑，所述的片劑由含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻后直接壓片而成，所述的含藥顆粒是將纈沙坦和氫氯噻嗪附著于聚環(huán)氧乙烷表面而得。優(yōu)選地，上述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其中聚環(huán)氧乙烷的分子量為10萬-700萬；進一步優(yōu)選地，上述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其中聚環(huán)氧乙烷的分子量優(yōu)選為200-300 萬。優(yōu)選地，上述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其中聚環(huán)氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的5-40%。進一步優(yōu)選地，上述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其中聚環(huán)氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的10-30%。本發(fā)明所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其中所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括潤滑齊IJ;所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。在本發(fā)明優(yōu)選的實施例中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料僅由潤滑劑組成。本發(fā)明所述的纈沙坦氫 氯噻嗪片劑，其中所述的藥學(xué)上可接受的輔料選自填充齊U、崩解劑和潤滑劑的至少一種；所述的填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。另外，本發(fā)明還提供一種上述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，包括如下步驟:(I)將聚環(huán)氧乙烷加入到流化床中，先后噴入含氫氯噻嗪的丙酮溶液、含纈沙坦的乙醇溶液，使氫氯噻嗪和纈沙坦附著于聚環(huán)氧乙烷表面，得含藥顆粒；(2)將含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，直接壓片，得纈沙坦氫氯噻嗪片劑。優(yōu)選地，上述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括潤滑劑；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。另外，本發(fā)明所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的輔料還可以選自填充劑、崩解劑和潤滑劑的至少一種；所述的填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。本發(fā)明涉及的纈沙坦氫氯噻嗪片劑具有如下優(yōu)點和顯著的進步:大幅度減少了輔料的種類和用量，并且由于纈沙坦和氫氯噻嗪附著在聚環(huán)氧乙烷的表層，藥物粒度小，遇到溶出介質(zhì)后，聚環(huán)氧乙烷吸水快速膨脹，微細的藥物迅速分散到溶出介質(zhì)中，溶出速度顯著提高，并且穩(wěn)定性高，加速試驗后溶出度基本不受影響。
具體實施例
以下實施例進一步描述本發(fā)明的制備過程和有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實施例權(quán)利要求
1.一種纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的片劑由含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻后直接壓片而成，所述的含藥顆粒是將纈沙坦和氫氯噻嗪附著于聚環(huán)氧乙烷表面而得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:聚環(huán)氧乙烷的分子量為10 萬-700 萬。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:聚環(huán)氧乙烷的分子量優(yōu)選為200-300萬。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:聚環(huán)氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的5-40%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:聚環(huán)氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的10-30%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括潤滑劑；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的輔料選自填充劑、崩解劑和潤滑劑的至少一種；所述的填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將聚環(huán)氧乙烷加入到流化床中，先后噴入含氫氯噻嗪的丙酮溶液、含纈沙坦的乙醇溶液，使氫氯噻嗪和纈沙坦附著于聚環(huán)氧乙烷表面，得含藥顆粒； (2)將含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，直接壓片，得纈沙坦氫氯噻嗪片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括潤滑劑；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的纈沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的輔料選自填充劑、崩解劑和潤滑劑的至少一種；所述的填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精和 預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種纈沙坦氫氯噻嗪片劑及其制備方法，該制劑由含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻后直接壓片而成，所述的含藥顆粒是將纈沙坦和氫氯噻嗪附著于聚環(huán)氧乙烷表面而得。本發(fā)明大幅度減少了輔料的種類和用量，并且溶出速度顯著提高。
文檔編號A61K31/41GK103191125SQ20131013808
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月19日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:南京正寬醫(yī)藥科技有限公司