專利名稱：使用酰胺基羰基化反應(yīng)制備氨基酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用酰胺基羰基化反應(yīng)制備氨基酸，例如α-氨基酸，特別是甲硫氨酸的一系列過程。在該方法中，在酰胺基羰基化反應(yīng)中使用催化劑合成N-?；被?，接著將該N-?；被崴獬伤璋被幔瑫r由此形成的羧酸通過與氨反應(yīng)，接著脫水再轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羧酸酰胺。然后該羧酸酰胺可以作為原料再次加入到起始的酰胺基羰基化反應(yīng)步驟中。根據(jù)本發(fā)明，第一反應(yīng)步驟期間使用的催化劑可以回收并循環(huán)到第一反應(yīng)器中。該合成可以間歇、半間歇或者優(yōu)選以連續(xù)方式進(jìn)行。
氨基酸是重要產(chǎn)品并且相應(yīng)地用于許多種領(lǐng)域，例如人藥、制藥工業(yè)以及許多精細(xì)化學(xué)品和活性成分的合成。特別是它們以對映異構(gòu)體純的形式，而且也以外消旋體的形式作為添加劑用于許多牲畜的飼料中。
利用幾種方法以工業(yè)規(guī)模制備氨基酸，例如生物工藝方法，如發(fā)酵方法和蛋白質(zhì)的水解。也使用化學(xué)合成來生產(chǎn)氨基酸。一種可能是Strecker反應(yīng)或其變體，例如Bucherer-Bergs反應(yīng)。而且，也已知使用酰胺基羰基化反應(yīng)來制備氨基酸。
Wakamatsu等人在1971年發(fā)現(xiàn)了酰胺基羰基化反應(yīng)并將其公開于德國專利申請DE-A-2115985。該反應(yīng)由各種過渡金屬化合物催化并且是羧酸酰胺、醛和一氧化碳之間的三組分反應(yīng)，它們或者為純態(tài)或者為與氫的混合物(合成氣體)(參見方案1)。

方案1現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)反應(yīng)方案應(yīng)注意到，與氨基酸或其變體的傳統(tǒng)Strecker合成相比，由于該酰胺基羰基化反應(yīng)需要一氧化碳代替氰化氫作為其必不可少的原料之一，因此利用酰胺基羰基化反應(yīng)被認(rèn)為是有益的。由于氰化氫的價格較高，特別是由于毒性高，因此這是相當(dāng)有益的。
酰胺基羰基化反應(yīng)的產(chǎn)物是N-?；被?，具有通式R1-CH(NH-CO-R2)COOHR1是氫，具有1-10個碳原子，特別是1-7個碳原子的直鏈、枝鏈或環(huán)狀烷基，或者具有1-10，特別是1-6個碳原子并含有取代基的直鏈或枝鏈烷基，所述取代基是酰胺基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、單烷基酰胺基、二烷基酰胺基、烷氧基、烷硫基、羥基、硫羥基、羧酸或羧酸烷基酯基團(tuán)、或1H-咪唑-、苯基-或3′-吲哚基-、對-羥苯基或?qū)?烷氧苯基，其中所述烷基(烷氧基)具有1-3個碳原子，最優(yōu)選R1是具有1-10個，特別是1-6個碳原子并且含有取代基的直鏈或枝鏈烷基，所述取代基是酰胺基、烷氧基、烷硫基或苯基或?qū)?烷氧苯基，其中所述烷基具有1-3個碳原子。
R2是氫或者具有1-10個碳原子的直鏈、枝鏈或環(huán)狀烷基，或者具有1-10個碳原子并含有取代基的直鏈、枝鏈或環(huán)狀烷基，所述取代基是酰胺基、單烷基酰胺基、二烷基酰胺基、羥基、烷氧基、硫代烷氧基，或者取代或未取代的芳基或芐基，其中取代基是羥基、烷氧基、氟、氯、溴或三烷基氨基，其中所述烷基具有1-3個碳原子。
所述N-?；被醿?yōu)選是如下α-氨基酸的原料天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸，最優(yōu)選是丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸的原料。
也可以制備取代的乙內(nèi)酰脲代替N-?；被帷Ｔ谶@種情況下，使用脲作為原料，例如歐洲專利申請EP1 048 656 A2中公開的。
歐洲專利申請EP338330A1和德國專利申請DE19629717還公開了通過酰胺基羰基化反應(yīng)合成各種N-酰基氨基酸。DE4415712和DE195456416也論述了該反應(yīng)，例如在工業(yè)制備肌氨酸鹽的情況下。
然而，現(xiàn)有技術(shù)沒有提出氨基酸，特別是甲硫氨酸的制備方法，包括方便取出用過的催化劑的酰胺基羰基化反應(yīng)，將形成的N-?；被崴?，并在水解成羧酸酰胺期間將形成的副產(chǎn)物羧酸轉(zhuǎn)化。
對此應(yīng)注意的是，從經(jīng)濟(jì)的角度，酰胺基羰基化中所用的貴重過渡金屬催化劑的催化劑循環(huán)方面也是重要目標(biāo)，即避免獲得新催化劑和處理廢催化劑涉及的高成本。而且由于過渡金屬及其相關(guān)的化合物通常具有高毒性，因此就環(huán)境原因而言，催化劑的循環(huán)也是有益的。
在歐洲專利EP779 102 B1中例如描述了一種回收羰基鈷催化劑的方法。
根據(jù)該現(xiàn)有技術(shù)，反應(yīng)之后活性催化劑最初被氧化成更穩(wěn)定的鈷(II)形式，然后萃取到水溶液中，以氫氧化物沉淀，接著轉(zhuǎn)變成由氫氧化物和N-?；被苌锝M成的熔融物，該熔融物可用于在合成氣氣氛中的活性催化劑的再生。
然而，根據(jù)該現(xiàn)有技術(shù)，存在與上述相同的缺陷。例如，在氫氧化鈷的沉淀和干燥期間存在操作問題。而且，如果該方法以連續(xù)方式進(jìn)行，費用較高。總之，由于特別是對含有硫的氨基酸，例如甲硫氨酸，存在多種操作問題，因此該現(xiàn)有技術(shù)中提出的在酰胺基羰基化反應(yīng)期間回收催化劑的方法不適合大規(guī)模工業(yè)合成氨基酸，特別是甲硫氨酸。
然而，迫切需要找到一種循環(huán)在經(jīng)酰胺基羰基化合成氨基酸期間使用的催化劑的方法。該羰基催化劑可以使用一氧化碳作為原料，而這比氰化氫更容易操作，并且應(yīng)用更廣。
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)氨基酸的酰胺基羰基化反應(yīng)，提供一種再生和循環(huán)在酰胺基羰基化反應(yīng)中使用的催化劑的方法，從而提高酰胺基羰基化反應(yīng)的效率并限制有害排放物和環(huán)境破壞。
這些目的已通過本專利權(quán)利要求書中公開的方法解決。該方法還適用于制備含硫氨基酸，例如甲硫氨酸，預(yù)料它可能引起過渡金屬催化劑的問題。
催化劑循環(huán)優(yōu)選是指特別是從反應(yīng)混合物中取出產(chǎn)物之后再生催化劑，并將再生的催化劑重新使用。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，從反應(yīng)溶液中再生催化劑是通過化學(xué)轉(zhuǎn)變成中間體進(jìn)行的，由此隨后可以根據(jù)需要在另一單獨步驟中將該活性催化劑再生，并重新利用。根據(jù)本發(fā)明，將催化劑分離，再生，接著重新利用。
根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，以連續(xù)方式制備氨基酸。一個特別優(yōu)選的方法針對甲硫氨酸的制備。
本發(fā)明的方法包括下面步驟a)在有Co-催化劑、一氧化碳和氫存在的情況下用羧酸酰胺將醛進(jìn)行酰胺基羰基化，得到N-?；被?，b)在反應(yīng)a)結(jié)束之后將含氧氣體加入到該熱反應(yīng)混合物中并將用過的催化劑轉(zhuǎn)變成中間體Co(N-?；?氨基酸)2，該中間體從溶液中沉淀出來，優(yōu)選通過使用合成氣的轉(zhuǎn)化而由所述中間體再生該催化劑，從而得到所述羰基鈷催化劑；c)將步驟a)獲得的N-?；被崴猥@得后來的氨基酸，和d)在一個優(yōu)選情況下，優(yōu)選用氨轉(zhuǎn)化步驟c)獲得的羧酸，使得步驟a)中使用的羧酸酰胺再生，同時從反應(yīng)溶液中取出步驟a)中使用的催化劑并如步驟b)中所示將其再生，并加入到步驟a)的反應(yīng)介質(zhì)中用于另一酰胺基羰基化反應(yīng)。


圖1對于甲硫氨酸合成的優(yōu)選情形描述了整個過程。由圖1顯而易見，所需原料是醛(就圖1所示的甲硫氨酸合成而言，是3-(甲硫基)丙醛)、一氧化碳和氨。氨以步驟a)中使用的乙酰胺的形式運輸?shù)椒磻?yīng)中并且具有氮載體的功能。水解步驟期間形成的乙酸通過與氨反應(yīng)接著脫水再次轉(zhuǎn)變成乙酰胺。
步驟c)中進(jìn)行的水解對本領(lǐng)域技術(shù)人員為已知，并且例如公開在專利申請WO 02/14260中。酰胺的再生反應(yīng)步驟的細(xì)節(jié)可以從EP 919539 A1獲得。
在第一步中，在惰性氣氛中將醛和酰胺混合于溶劑中。醛與酰胺的摩爾比可以在1∶1-1∶5的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1∶1-1∶1.5的范圍內(nèi)。
合適且優(yōu)選的溶劑是偶極的且質(zhì)子惰性的。它們的實例有砜類，例如二甲亞砜；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；酮類，例如丙酮或甲基異丁基酮；醚類，例如四氫呋喃、二烷、甲基叔丁基醚、二異丙基醚；酰胺類，例如二甲基乙酰胺、DMF和N-甲基吡咯烷；芳香族化合物，例如甲苯；腈類，例如乙腈和羧酸類。
催化劑優(yōu)選在單獨反應(yīng)容器中由所需鈷前體與一氧化碳和氫預(yù)形成。以反應(yīng)的醛為基礎(chǔ)，催化劑的優(yōu)選量在0.1mol％-5mol％的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選使用在1-2mol％的范圍內(nèi)的鈷的羰基化合物。當(dāng)催化劑中使用鈷作為金屬時，在原料醛中有雜原子，特別是硫存在，對產(chǎn)物的產(chǎn)率沒有負(fù)面影響。
將酰胺和醛的溶液放入耐壓容器中，并且該容器用合成氣加壓。
將合成氣的壓力調(diào)整為20-200bar(20,000-200,000hPa)，特別優(yōu)選80-130bar(80,000-130,000hPa)。
可以使用H2/CO比為1∶1-1∶9的合成氣，其中優(yōu)選1∶8-1∶9的比例。反應(yīng)期間壓力保持恒定。
加壓結(jié)束之后，將容器加熱至40℃-150℃，優(yōu)選60℃-120℃，更優(yōu)選60℃-80℃的范圍內(nèi)的溫度。
整個反應(yīng)期間將反應(yīng)溶液攪動，優(yōu)選通過攪拌，使得溶液中最大地吸收氣體。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案，將原料酰胺和催化劑的溶液加入到壓力容器中的有機(jī)溶劑中。加壓至上述壓力并加熱至上述溫度之后，反應(yīng)期間通過泵以恒定線性或更優(yōu)選非線性速度將醛原料加入到壓力容器中。以這種方式可以提高反應(yīng)的選擇性，并且可以減少不希望的副產(chǎn)物的量。
在20分鐘-6小時的反應(yīng)時間之后，或者，如果連續(xù)進(jìn)行該過程，在相同的平均停留時間之后，將反應(yīng)溶液冷卻至10℃-40℃，優(yōu)選20℃-30℃。然后將合成氣環(huán)境釋放，接著用空氣將容器再加壓至8-12bar(8,000-12,000hPa)。在該壓力下攪拌該溶液。氣體向溶液中分散使得產(chǎn)率最佳化。約2-3小時之后，在真空中溶液的體積優(yōu)選降低約25％。
然后在有含氧氣體，特別是使空氣通過它鼓泡的同時，將剩余溶液加熱至優(yōu)選60℃-80℃。粉紅色Co(N-?；?氨基酸)2沉淀并經(jīng)過濾取出。
然后使用已知步驟，通過在合成氣氣氛中將Co(N-?；?氨基酸)2在優(yōu)選極性非質(zhì)子溶劑中的溶液或漿液加熱可以實現(xiàn)將分離的Co(N-酰基-氨基酸)2轉(zhuǎn)變成活性羰基催化劑(EP-B-0 946 298)。
然后將除去Co(N-?；?氨基酸)2之后獲得的濾液冷卻至優(yōu)選5℃-20℃并且在適當(dāng)時間之后，可以過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物N-酰基氨基酸。
干燥除去最后的痕量的有機(jī)溶劑之后，將產(chǎn)物N-?；被徂D(zhuǎn)移到裝有水的耐壓反應(yīng)容器中。N-?；被嵩谒械臐舛仍?.1molar-5molar的范圍內(nèi)。然后將反應(yīng)溶液加熱至120℃-180℃，優(yōu)選140℃-160℃范圍內(nèi)的溫度。這種水解過程的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)對本領(lǐng)域技術(shù)人員為已知，并且例如描述于WO 02/14260。4-6小時的平均停留時間之后將溶液冷卻至10℃-40℃范圍內(nèi)的溫度，由此產(chǎn)物氨基酸沉淀。過濾并干燥之后，獲得所需產(chǎn)物氨基酸。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，含有在水解期間形成的羧酸以及痕量原料N-酰基氨基酸的濾液，與不能與水混溶的有機(jī)溶劑在逆流萃取柱中混合。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是環(huán)已酮、丁酮、乙酸乙酯和MIBK，特別優(yōu)選MIBK(甲基異丁基酮)。將羧酸轉(zhuǎn)移到有機(jī)層中并且將含有雜質(zhì)和剩余原料的水溶液返回到水解反應(yīng)容器中。一部分所述溶液也以清洗液的形式排放，以防止不希望的副產(chǎn)物聚集。含有羧酸(特別是乙酸)的有機(jī)溶劑然后加入到第二個逆流萃取柱，其中使用氨的水溶液作為逆流。反應(yīng)導(dǎo)致在水相中形成羧酸銨，羧酸銨經(jīng)過脫水反應(yīng)獲得羧酸酰胺。細(xì)節(jié)對本領(lǐng)域技術(shù)人員為已知，或者例如描述在EP 919 539 A1。從有機(jī)層中分離出有機(jī)溶劑并在干燥之后將其在第一萃取柱中循環(huán)。
優(yōu)選以連接過程進(jìn)行這些單一過程，這在大規(guī)模生產(chǎn)期間是有益的。
下面的實施例打算描述本發(fā)明，但是沒有限制作用。
實施例實施例1在一100ml實驗室高壓釜中，將3.02g乙酰胺、5.36g3-(甲硫基)丙醛(97％純度)和0.342g的鈷催化劑前體Co2(CO)8，溶解在50ml乙酸丁酯中。用1∶1 H2/CO合成氣將該反應(yīng)器加壓至130bar(130,000hPa)，并在攪拌下加熱至70℃。將反應(yīng)攪拌8小時，之后將反應(yīng)容器冷卻至室溫并釋放壓力。使用HPLC分析反應(yīng)混合物得到MMP轉(zhuǎn)化率 100％產(chǎn)率(N-乙酰基甲硫氨酸)92.2％選擇性(N-乙?；琢虬彼? 92.2％
副產(chǎn)物包括約5％1，3-雙(甲硫基)丙烷。
過濾產(chǎn)物溶液回收產(chǎn)物N-乙酰基甲硫氨酸。用冷乙酸乙酯洗滌該固體并在真空下干燥得到N-乙酰基甲硫氨酸白色固體。
實施例2在一100ml實驗室高壓釜中，將3.02g的乙酰胺和0.142g的鈷催化劑前體Co2(CO)8，溶解在20ml的乙酸乙酯中。用1∶1H2/CO合成氣將該反應(yīng)器加壓至130bar(130,000hPa)，并在攪拌下加熱至80℃。5分鐘之后使用HPLC泵以0.42ml/min的速度慢慢加入5.36gMMP(97％)的25ml乙酸乙酯溶液至50％添加量，以0.21ml/min的速度慢慢加入該溶液至75％添加量，以0.13ml/min的速度慢慢加入該溶液至91％添加量并以0.08ml/min的速度慢慢加入該溶液至100％添加量。接著，將5ml的乙酸乙酯加入到該反應(yīng)中沖洗泵和添加管線。反應(yīng)再繼續(xù)2.5小時，之后將反應(yīng)容器冷卻至室溫并釋放壓力。使用HPLC分析反應(yīng)混合物得到MMP轉(zhuǎn)化率 96％產(chǎn)率(N-乙?；琢虬彼? 89.9％選擇性(N-乙?；琢虬彼? 93.6％副產(chǎn)物包括＜1％ N-乙?；琢虬彼嵋阴ズ图s4％ 1，3-雙甲硫基)丙烷。
實施例3將實施例1形成的N-乙?；琢虬彼崴獬杉琢虬彼岵⑿纬傻囊宜崤c氨反應(yīng)形成乙酰胺。
將6.40g的N-乙?；琢虬彼崛芙庠?0.4g的水中。將該溶液轉(zhuǎn)移到一100ml壓力容器中并在攪拌下加熱至165℃持續(xù)5小時，這期間壓力恒定地保持在約9bar(9,000hPa)。
冷卻至室溫之后，將溶液過濾并將回收的甲硫氨酸在真空下干燥。
N-乙酰基甲硫氨酸轉(zhuǎn)化率93％產(chǎn)率(甲硫氨酸)90％(60％分離的)產(chǎn)率(乙酸)92％在HPLC中檢測到存在由兩個甲硫氨酸分子形成的二肽Met-Met以及哌嗪二酮(總共＞0.5％)。
含有水解期間形成的乙酸、以及痕量的原料N-酰基氨基酸的濾液，在逆流萃取柱中與MIBK混合。
將乙酸轉(zhuǎn)移到有機(jī)層中并將含有雜質(zhì)和剩余原料的水溶液返回到水解反應(yīng)容器中。還將一部分所述溶液以清洗液的形式排放，以防止不希望的副產(chǎn)物聚集。然后將含有乙酸的有機(jī)層加入到第二個逆流萃取柱中，其中使用氨的水溶液作為逆流。反應(yīng)導(dǎo)致形成羧酸銨，如EP 919 539 A1中所述將其經(jīng)過脫水反應(yīng)獲得乙酰胺。然后除去MIBK并在干燥之后將其在第一萃取柱中循環(huán)。
實施例4甲硫氨酸的制備和通過形成Co(N-?；被?2除去用過的用催化劑。在一51壓力容器中，將261g的MMP(99％純度)、151g的乙酰胺和17.1g的Co2(CO)8溶解在2.51的乙酸乙酯中。然后將該反應(yīng)容器加熱至80℃并用合成氣(CO/H2之比為1∶1)加壓至130bar，并將反應(yīng)混合物攪拌5小時。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)器中的合成氣壓力釋放并用10bar(10,000hPa)的空氣再加壓反應(yīng)器并攪拌數(shù)小時。從壓力容器中取出反應(yīng)溶液接著將反應(yīng)溶液濃縮至約75％之后，將剩余溶液加熱至80℃并以21ml/s的速度將空氣通過該溶液鼓泡直到溶液在光學(xué)上不再有任何改變。將該熱溶液過濾并用溫乙酸乙酯洗滌該粉紅色沉淀Co(N-Ac-Met)2。將濾液部分組合并冷卻至5℃，由此結(jié)晶出產(chǎn)物N-乙?；琢虬彼岵⑶铱梢詫⑵溥^濾分離并水解獲得甲硫氨酸。
Co(N-Ac-Met)2的產(chǎn)率 90％N-乙?；琢虬彼岬目偖a(chǎn)率80.7％
權(quán)利要求
1.一種氨基酸的制備方法，其包括下面的反應(yīng)步驟a)酰胺基羰基化反應(yīng)，其中在存在羰基鈷催化劑的情況下將醛與酰胺、一氧化碳和氫反應(yīng)得到N-酰基氨基酸，b)在反應(yīng)a)結(jié)束之后將含氧氣體加入到所述熱反應(yīng)混合物中，分離出沉淀的Co(N-?；?氨基酸)2，和c)將剩余的溶解的N-?；被崴猥@得后來的氨基酸。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述N-?；被峋哂型ㄊ絉1-CH(NH-CO-R2)-COOH (I)其中R1是氫，具有1-10個碳原子，特別是1-7個碳原子的直鏈、枝鏈或環(huán)狀烷基，或者具有1-10個，特別是1-6個碳原子并含有取代基的直鏈或枝鏈烷基，所述取代基為酰胺基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、單烷基酰胺基、二烷基酰胺基、烷氧基、烷硫基、羥基、硫羥基、羧酸或羧酸烷基酯基團(tuán)，或者1H-咪唑-、苯基-或3′-吲哚基-、對-羥苯基或?qū)?烷氧苯基，其中所述烷基(烷氧基)具有1-3個碳原子，R2是氫或者具有1-10個碳原子的直鏈、枝鏈或環(huán)狀烷基，或者具有1-10個碳原子并含有取代基的直鏈、枝鏈或環(huán)狀烷基，所述取代基是酰胺基、單烷基酰胺基、二烷基酰胺基、羥基、烷氧基、硫代烷氧基，或者取代或未取代的芳基或芐基，其中所述取代基是羥基、烷氧基、氟、氯、溴或三烷基氨基，其中所述烷基具有1-3個碳原子。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其包括再生所述催化劑的反應(yīng)步驟，其中所述Co(N-?；被?2a)在適當(dāng)溶劑中漿化或溶解，b)在合成氣氣氛中加熱，和c)將所述再生的Co-羰基催化劑加入到所述酰胺基羰基化反應(yīng)中。
4.如權(quán)利要求1-3的方法，其包括將步驟a)中所用的所述酰胺再生的反應(yīng)步驟，其中a)分離所述氨基酸之后，萃取水解形成的羧酸并將該羧酸與氨水接觸，b)將形成的羧酸銨分離，c)所述羧酸鹽經(jīng)過脫水反應(yīng)來獲得羧酸酰胺，和d)將所述酰胺加入到所述酰胺基羰基化過程中。
5.如前面權(quán)利要求中一項或多項的方法，其中由3-(甲硫基)丙醛經(jīng)酰胺基羰基化制得甲硫氨酸。
6.如前面權(quán)利要求中一項或多項的方法，其中該方法以連續(xù)方式進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨基酸，例如α氨基酸，特別是甲硫氨酸的制備的一系列過程，利用在有羰基鈷催化劑存在的情況下的酰胺基羰基化反應(yīng)并以Co(N－氨基酸)
文檔編號B01J23/75GK1938263SQ200580009744
公開日2007年3月28日 申請日期2005年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月11日
發(fā)明者馬丁·哈特利, 托馬斯·豪斯內(nèi)爾, 克里斯托夫·韋克貝克爾, 克勞斯·胡特馬赫爾, 迪特爾·布斯 申請人:德古薩股份公司