2?(氨基)甲基喹唑啉?4(3h)?酮類化合物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及2?(氨基)甲基喹唑啉?4(3H)?酮類化合物、其制備方法和作為DPP?4抑制劑的用途，可用于治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥及其他相關疾病。一類2?(氨基)甲基喹唑啉?4(3H)?酮類化合物，具有如下式(Ⅰ)所示的結構：或其鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體。
【專利說明】
2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮類化合物及其制備方法和 用途
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一類2-(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)-酮類化合物及其制備方法，以及作 為DPP-4抑制劑，用于制備抗糖尿病及其他病癥藥物方面的用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種因胰島素絕對或相對不足或靶細胞對胰島素敏感性減低引起的以 糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其發(fā)病率逐年攀升，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2015年報 告，全球范圍內(nèi)已有4.15億糖尿病患者，即每11人中便有1人患有糖尿病，全球3.18億人存 在患糖尿病的風險。預計到2040年達到6.42億人，與目前的數(shù)據(jù)相比增加超過50%，成為繼 心血管和惡性腫瘤之后的第三大非傳染病，嚴重危害人類健康和社會發(fā)展。其中2型患者占 糖尿病患者總數(shù)的90%~95%，與2013年IDF發(fā)布的數(shù)據(jù)相比較，全世界共增加了3.1千萬 的2型糖尿病患者。因此目前主要的抗糖尿病藥物研究都是針對2型糖尿病展開的。
[0003] 2型糖尿病，又稱為非胰島素依賴糖尿病或成人型糖尿病，通常是由于胰腺胰島β 細胞功能缺陷導致胰島素分泌不足或胰島素抵抗導致胰島素調節(jié)血糖功能減弱所致，臨床 中也表現(xiàn)為胰島素缺失與胰島素抵抗同時存在。傳統(tǒng)的降糖藥主要有胰島素增敏劑、胰島 素促分泌劑、葡萄糖苷酶抑制劑三大類，而這些藥物存在一些不良反應，主要表現(xiàn)在體重 增加、低血糖以及藥效逐漸降低等，因此迫切需要研發(fā)新型降血糖藥物。
[0004] 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑屬于新一代的抗糖尿病藥物，它通過抑制能迅速滅 活影響胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)和糖依賴胰島素釋放肽(GIP)等多種激素的DPP-4,其中 以GLP-1為主，抑制胰高血糖素的分泌、改善胰島辟田胞功能，提高葡萄糖耐受水平。同時，與 傳統(tǒng)的口服降糖藥相比，該類新藥能針對2型糖尿病的3種主要缺陷即胰島素抵抗、胰島辟田 胞功能障礙(胰島素的釋放減少）以及胰島β細胞功能障礙(未抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生)發(fā)揮作 用。此外，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑還可用于治療多種自身免疫疾病、食欲調節(jié)、以及各 種心身疾病、抑郁癥和神經(jīng)精神疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供2_(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮類化合物，具有如下式（I)所示的結 構：
[0007] 或其鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體:其中
[0008] 辦是!1、CrU烷基、N〇2、順2、F、C1 或Br;
[0009] R2 是Η、&-C6烷基、N〇2、NH2、F、Cl 或Br;
[0010] R3 是Η、&-〇5烷基或 Bn;
[0011] R4和Rs各自獨立地是Η、&-(：5烷基或Bn并且R4和Rs中至少一個是Η。
[0012 ] -般，RdPR2各自獨立地是Η、&-C6烷基(優(yōu)選CrC4烷基）、Ν〇2、ΝΗ 2、F、Cl或Br。
[0013 ]優(yōu)選，R^H、CH3、N〇2、NH2 或F，更優(yōu)選 F。
[0014] 優(yōu)選，R2是H、CH3、N〇2、NH2、Cl 或Br，更優(yōu)選 H。
[0015] 優(yōu)選 R3 是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH (CH3) 2、C (CH3) 3 或Bn，更優(yōu)選CH2CH3 〇
[0016] 優(yōu)選，R4是H時，1?5是(：!13、CH2CH 3、CH2CH2CH3、CH( CH3)2、C(CH3) 3或Bn，更優(yōu)選 CH2CH2CH3〇
[0017] 上述化合物，其中所述化合物是選自于下列這些中的一種或多種：
[0018] 2_(氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0019] 2-((甲基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0020] 2_((乙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0021] 2-((正丙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0022] 2_((異丙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0023] 2_((叔丁基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0024] 2_((芐基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0025] 3-甲基-2-((正丙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0026] 3-乙基-2-((正丙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮；
[0027] 2_((叔丁基)氨基甲基喹唑啉-4(3H)_酮；
[0028] 6-甲基-2-(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮；
[0029] 6-甲基-2-((正丙基)氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮；
[0030] 2-(氨基）甲基-7-氯喹唑啉-4(3H)_酮;或 [0031 ] 2_((甲基)氨基）甲基-7-氯喹唑啉-4(3H)_酮。
[0032]本發(fā)明還公開了化合物(I)的制備方法，如下列反應式所示：
[0034]該方法包括下列步驟：
[0035] 1) 4-1^-5-1^-2-氨基苯甲酸與雙（三氯甲基）碳酸酯反應，得4-R2-5-R^j|紅酸酐 (a)；
[0036] 2)在步驟1)所得4-^-5-!^$紅酸酐中添加 R3NH2 · HC1或R3NH2,其中R3 = Bn，進行 反應，得到4-1^-5-1^-2-氨基-N-R3苯甲酰胺(b);
[0037] 3)在步驟2)所得4-1^-5-1^-2-氨基-N-R3苯甲酰胺中添加氯乙酰氯，進行反應，得 至iM-Rs-S-fo-〗-(2-氯乙?；?氨基-N-R3苯甲酰胺(c);
[0038] 4)在步驟3)所得4-1^-5-1^-2-(2-氯乙?；?氨基-N-R3苯甲酰胺中添加碳酸銫，進 行反應，得到3-1^3-6-1^-7-1?喹唑啉-4(3H)_酮(d);
[0039] 5)在步驟4)所得3-1^-6-1^-7-1?喹唑啉-4 (3H)-酮中添加 R4R5NH，進行反應，得化合 物⑴；
[0040] 其中
[0041 ]辦是!1、&-C6烷基、N〇2、NH2、F、C1 或Br;
[0042] R2 是Η、&-C6烷基、N〇2、NH2、F、Cl 或Br;
[0043] R3 是Η、&_〇5烷基或 Bn;
[0044] R4和R5各自獨立地是Η、&_(：5烷基或Bn并且R4和R5中至少一個是Η。
[0045] 在上述方法中，優(yōu)選，辦是!1、013、勵2、順2或？，更優(yōu)選卩。
[0046] 優(yōu)選，R2是Η、CH3、Ν〇2、NH2、C1 或Br，更優(yōu)選 Η。
[0047] 優(yōu)選 R3 是Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH (CH3) 2、C (CH3) 3 或Bn，更優(yōu)選CH2CH3 〇
[0048] 優(yōu)選，R4是H時，1?5是(：!13、CH2CH 3、CH2CH2CH3、CH( CH3)2、C(CH3) 3或Bn，更優(yōu)選 CH2CH2CH3〇
[0049] 在上述方法中，優(yōu)選，所述步驟1)如下進行:在冷卻的情況下（例如在冰水浴中冷 卻的情況下)在由4-1^-5-1^-2-氨基苯甲酸溶于有機溶劑(如THF)中所形成的溶液中添加雙 (三氯甲基)碳酸酯進行反應，然后在升高的溫度(例如90-105Γ，如100 °C)下進行攪拌回流 反應，所形成的反應混合物經(jīng)過分離和干燥，得到紅酸酐(a);優(yōu)選的是，4-R2- 5-1^-2-氨基苯甲酸與雙(三氯甲基)碳酸酯的摩爾比為1:0.3~1，更優(yōu)選摩爾比為1:0.4- 0 · 6，如 1:0 · 5 〇
[0050] 優(yōu)選，步驟2)如下進行:在由4-R2-5-Rdj|紅酸酐溶于有機溶劑（如DMS0)中所形成 的溶液中添加 R3NH2 · HC1或R3NH2,其中R3 = Bn，進行反應(優(yōu)選在室溫下攪拌反應），經(jīng)過分 離、洗滌和干燥，獲得4-1^-5-1^-2-氨基-N-R3苯甲酰胺(b);優(yōu)選的是，4-R 2-5-Rgj|紅酸酐： R3NH2 · HC1或R3NH2:K2CO3摩爾比為1:1 · 1-4:1 ·5-3，更優(yōu)選摩爾比為1:1 …3-1 ·7:1 ·8-2·4， 更優(yōu)選1:1.5:2;優(yōu)選的是，在反應過程中添加加入無水碳酸鉀或三乙胺反應。
[0051] 優(yōu)選，所述步驟3)如下進行:在(苯甲酰胺溶液)冷卻的情況下(優(yōu)選在冰水浴冷卻 的情況下），在由4-1^-5-1^-2-氨基-N-R 3苯甲酰胺溶于有機溶劑(如丙酮）中并且添加三乙 胺所獲得的溶液中緩慢地添加(例如滴加)氯乙酰氯在有機溶劑(如丙酮）中形成的溶液，進 行反應，然后分離和純化(優(yōu)選用硅膠柱層析純化，其中洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/2~ 1 /5 )，得到4-1^-5-1^-2- (2-氯乙?；?氨基-N-R3苯甲酰胺(c);優(yōu)選的是，4-1^-5-1^-2-氨 基-N-R 3:氯乙酰氯:三乙胺的摩爾比為1:1.5-2.5 :1.2-1.8,更優(yōu)選摩爾比為1:1.8-2.2: 1.3-1.7。
[0052] 所述步驟4)如下進行:在由4-1^-5-1^-2- (2-氯乙?；?氨基-N-R3苯甲酰胺化合物 溶于有機溶劑(如乙醇與水= 5:1的混合物）中所形成的溶液中添加碳酸銫進行反應，分離 和干燥，獲得3-1^3-6-1^-7-?喹唑啉-4(3H)-酮(d)。
[0053] 所述步驟5)如下進行:在由3-1^-6-1^-7-1?喹唑啉-4(3H)_酮(d)溶于有機溶劑(如 THF)中所形成的溶液中添加 R4R5NH，在密封的條件下進行反應，然后分離和純化(優(yōu)選硅膠 柱層析純化，洗脫劑：甲醇/乙酸乙酯= 1/1~1/10,加1%~2%氨水），得到化合物（I)。 [0054] 更具體地說，在上述制備方法中，所述步驟1)中，將4-1^-5-1^-2-氨基苯甲酸于THF 中（優(yōu)選預冷〇.5h)，加入雙(三氯甲基)碳酸酯(優(yōu)選在冰浴下分批加入5)，在冰浴下攪拌反 應(例如1~2h)，然后轉移至油浴中攪拌反應，優(yōu)選100°C油浴中攪拌回流反應。例如4~7h， 然后濃縮反應液，再經(jīng)洗滌(優(yōu)選用乙醚分散，抽濾、再用THF:乙醚（1:10~1:20)混合液洗 滌3~5次），干燥(優(yōu)選真空干燥)得4-R 2-5-Rgj|紅酸酐(a)。優(yōu)選的是，4-15-1^-2-氨基苯 甲酸與雙(三氯甲基)碳酸酯的摩爾比為1:0.3~1，更優(yōu)選摩爾比為1:0.4-0.6,如1:0.5。 [0055] 所述步驟2)中，將4-R2-5-R!靛紅酸酐溶于DMS0中，加 R3NH2 · HC1或R3NH2,其中R3 = Bn，進行反應(優(yōu)選在室溫下，優(yōu)選在反應過程中加入無水碳酸鉀或三乙胺），反應完畢，萃 取(優(yōu)選加冰水，再用乙酸乙酯萃取），有機層經(jīng)洗滌、干燥(優(yōu)選依次用飽和氯化銨水溶液、 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，和任選地過濾、濃縮），得到4-氨基-N-R 3苯甲酰胺(b)。優(yōu)選的是，fRrS-Ri-紅酸酐:R3NH2 · HC1 或R3NH2:K2C03 摩爾比為1:1.1-4:1.5-3,更優(yōu)選摩爾比為1:1. .3-1.7:1.8-2.4,更優(yōu)選1:1.5:2。
[0056] 所述步驟3)中，將4-1^-5-1^-2-氨基-N-R3苯甲酰胺溶于丙酮中并加入三乙胺而形 成反應溶液，在反應溶液被冰水浴冷卻的情況下，將氯乙酰氯的丙酮溶液滴加進去，反應時 間為1~10h，更優(yōu)選1~3h，然后在室溫下攪拌反應5~8h，反應完畢后，濃縮，純化(優(yōu)選用 水/丙酮混合液(水:丙酮=4:1~7:1)分散后抽濾，濾餅依次用水、水/丙酮混合液(水:丙酮 = 4:1~7:1)、乙醚洗滌，干燥后純化，優(yōu)選用硅膠柱層析純化，洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚= 1/2~1/5)，得4-1^-5-1^-2-(2-氯乙?；?氨基-N-R 3苯甲酰胺(c)。優(yōu)選的是，4-1^-5-^-2-氛基-N-R3:氣乙醜氣:二乙胺的摩爾比為1:1.5_2.5:1.2_1.8，更優(yōu)選摩爾比為1:1.8_2.2: 1.3-1.7。
[0057] 所述步驟4)中，將4-1^-5-1^-2-(2-氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺化合物溶于乙醇 與水的混合物（例如乙醇與水=4-6 :1的混合物）中，添加碳酸銫進行攪拌反應(例如50 °C 下，反應時間優(yōu)選1~2h)，反應完畢后，濃縮、洗滌、干燥(優(yōu)選在冰浴用濃鹽酸調PH~3~4， 攪拌0.5~1.5h，濃縮反應液后，加飽和碳酸氫鈉水溶液，抽濾，濾餅依次用乙醚或石油醚、 水洗滌，真空干燥），得到喹唑啉-4(3H)-酮(d)。
[0058] 上述制備方法，所述步驟5)中，將3-1^-6-1^-7-1?喹唑啉-4(3H)_酮(d)溶于有機溶 劑(如THF)中形成反應溶液，然后在其中加入R4R5NH進行反應(優(yōu)選在密封的條件下在室溫 下攪拌反應12~36h)，反應完畢后，濃縮，純化(優(yōu)選濃縮后加入無水甲醇溶解過濾，濃縮濾 液后純化，優(yōu)選硅膠柱層析純化，洗脫劑：甲醇/乙酸乙酯= 1/1~1/10,加1%~2%氨水）， 得化合物(I)。
[0059] 本發(fā)明還公開了上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構 體，在制備治療或預防疾病（即，收益于DPP-4抑制的疾病）的藥物中的用途，所述疾病選自 于糖尿病、糖尿病性酯血異常、葡萄糖耐量減低（IGT)癥、禁食血漿葡萄糖減低（IFG)、代謝 性酸中毒、酮癥、食欲調節(jié)、肥胖癥、各種癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病，尤其是2型糖 尿病。
[0060] 本發(fā)明公開一種藥物組合物，其還有以上所述的式I化合物或其藥學上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體，以及任選的一種或幾種藥學上可接受的輔料。
[0061] -種藥物固體制劑，其含有以上所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合 物、立體異構體，以及任選的一種或幾種藥物制劑領域常用的輔料。
[0062] 本發(fā)明的2-(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮類化合物能有效抑制DPP-4,通過在2位 引入氨基類取代基，且氮上至少保留一個氫原子是該類化合物作為DPP-4抑制的必要條件。 該類取代基能有效提高DPP-4抑制活性與抗糖尿病活性，有效生物利用度高，使用劑量少， 副作用小。本發(fā)明公開的2-(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮類化合物制備方法，目標產(chǎn)物產(chǎn) 率高，副反應少，2位氮原子的引入使得化合物具有更好的可修飾性，方便做進一步的修飾； 3位取代基的引入方法使適用范圍廣，既適用于芳香胺等脂溶性胺引入又適用于水溶性胺 的反應(水溶性胺可采用其鹽來反應）。
[0063] 基于本發(fā)明化合物對DPP-4的抑制作用，其可用于治療糖尿病、糖尿病性酯血異 常、葡萄糖耐量減低（IGT)癥、禁食血漿葡萄糖減低（IFG )、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調節(jié)、 肥胖癥，還可以適用于治療多種自身免疫疾病如類風性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、甲狀腺炎等， 還可用于治療病毒性疾病和用于HIV感染、用于刺激血液產(chǎn)生、用于良性前列腺增生、牙齦 炎，以及用于治療神經(jīng)元缺陷和神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默癥。所述化合物還可用于治 療腫瘤，尤其是用于改變腫瘤侵襲和轉移;其他適應癥包括中風、各種起源的缺血、偏頭疼， 以及毛囊和表皮過度角化癥、角質化細胞增殖的增加、牛皮癬、腦脊髓炎、腎小球腎炎、脂肪 營養(yǎng)障礙，以及各種心身疾病、抑郁癥和神經(jīng)精神疾病。
【附圖說明】
[0064] 圖1對比例1的1H NMR
[0065] 圖2實施例1的1H NMR
[0066] 圖3實施例2的1H NMR
[0067] 圖4實施例5的1H NMR
[0068] 圖5實施例7的1H NMR
[0069] 圖6實施例8的1H NMR
[0070] 圖7實施例11的1H NMR
[0071] 圖8實施例12的1H NMR
[0072] 圖9實施例13的1H NMR
[0073] 圖 10實施例14的1H NMR。
【具體實施方式】
[0074] 通過以下實例進一步詳細說明本發(fā)明，但應注意本發(fā)明的范圍并不受這些實例的 任何限制。
[0075]通用制備方法
[0077] 步驟1):將原料4-1^-5-1^-2-氨基苯甲酸于THF中，在冰浴下加入雙(三氯甲基)碳 酸酯，摩爾比為1:0.5~1:1。在冰浴下攪拌反應1~2h，然后轉移至100°C油浴中攪拌回流反 應4~7h，濃縮，用乙醚分散，抽濾、再用THF:乙醚（1:10~1: 20)混合液洗滌3~5次，真空干 燥得4-R2-5-R#j|紅酸酐(a)。
[0079] 步驟2) :4-1^2-5-?靛紅酸酐溶于DMS0中，加 R3NH2 · HC1 (或辦順2，1?3 = 811)、無水碳 酸鉀，摩爾比（fRrS-Ri-紅酸酐：R3NH2 · HC1 (或 R3NH2，R3 = Bn): K2 ⑶3)為 1:1.5:2 ~1:6: 10,在室溫下攪拌反應，TLC跟蹤反應進程，約1~2h反應完畢，加冰水，再用乙酸乙酯萃取， 合并有機層，依次用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥。過濾、濃縮、真空干燥得4-1^-5-1^-2-氨基-N-R 3苯甲酰胺(b)。
[0081 ] 步驟3) 氨基-N-R3苯甲酰胺于無水丙酮中，加三乙胺，再在冰浴下滴 加氯乙酰氯的無水丙酮溶液，摩爾比氨基-N-R3苯甲酰胺:氯乙酰氯:三乙胺） 為1:2:1.5~1: 5:5，1~3h后，改為室溫下攪拌反應5~8h。反應完畢后，濃縮，水/丙酮(4:1 ~7:1)混合液分散，抽濾，濾餅依次用水、水/丙酮(4:1~7:1)洗滌，干燥，硅膠柱層析純化 (洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚= 1/2~1/5)得4-1^-5-1^-2-(2-氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺 (c) 〇
[0083] 步驟4): 4-1^-5-1^-2-(2-氯乙?；?氨基-N-R3苯甲酰胺于乙醇與水(5:1)的混合 液中，加碳酸銫，50°C下攪拌反應1~2h。反應完畢后，在冰浴用濃鹽酸調PH~3~4，攪拌0.5 ~1.5h，濃縮，加飽和碳酸氫鈉水溶液，抽濾，濾餅依次用乙醚或石油醚、水洗滌，真空干燥 得3-R 3-6-Ri-7-R2喹唑啉_4(3H)-酮(d)。
[0085] 步驟5) :3-1^-6-1^-7-?喹唑啉-4(3H)_酮于THF中，加 R4R5NH，密封，在室溫下攪拌 反應12~36h。反應完畢后，濃縮，甲醇溶解過濾，濃縮，硅膠柱層析純化(洗脫劑：甲醇/乙酸 乙酯= 1/1~1/10,加1 %~2%氨水)得化合物（I)。
[0086]優(yōu)選，辦是!1、&-C6烷基、N〇2、NH2、F、Cl、Br;
[0087] R2 是Η、Ci-C6烷基、NO2、NH2、F、Cl、Br;
[0088] 辦是||、(：1-〇6烷基、Bn;
[0089] R4 是 CH3 時，R5 是 H;
[0090] R4 是H時，R5 是H、Ci_C5烷基、Bn。
[0091] 實施例1制備2-(氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮
[0093] 1)制備中間體5-氟靛紅酸酐
[0094] 將2-氨基-5-氟基苯甲酸（13.30g，85.73mmo 1)溶于100mL THF中，預冷0.5h，在冰 浴下攪拌2h，然后迅速加入雙(三氯甲基)碳酸酯（12.72g，42.86mmol)，密封，繼續(xù)在冰浴 下攪拌反應1.5h后，轉移至100°C油浴中回流6h。用旋轉蒸發(fā)儀濃縮反應液，加150mL乙醚， 抽濾。濾餅用THF-乙醚（1:10)洗滌4次，真空干燥得白色粉末5-氟靛紅酸酐14.85g，收率 95.62%< 31HNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.80(s，lH)，7.66~7.63(m，2H)，7.20~7.17 (m,1H),MALDI-T0F-MS:m/z 182([M+H] + ).
[0096] 2)制備中間體2-氨基-5-氟苯甲酰胺
[0097] 將 5-氟靛紅酸酐（4.43g，24.46mmol)溶于 50mL DMS0 中，加 K2C03(6.75g， 48.9lmmo 1)、NH4CI (1.96g，36.64mmo 1)，30 °C下攪拌反應過程中有氣體放出，TLC跟蹤反應， 歷時lh反應完成。將反應液傾倒入1 OOmL冰水中，室溫下攪拌0.5h后，用3 X 1 OOmL乙酸乙酯 萃取，合并乙酸乙酯層，依次用3 X 30mL的飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯 化鈉水溶液洗滌，充分分盡水層后用無水硫酸鈉干燥2h。過濾、濃縮、真空干燥得白色固體 3.468，收率91.7%。1!1匪1?(4001泡，0150-(16)6(??111) :7.79(8，1!1)，7.39((1(1，了=10.4， 3.0Hz，lH)，7.21(s，lH)，7.07~7.02(m，lH)，6.69(dd，J = 9.0,5.0Hz，lH)，6.46(s，2H) .MALDI-T0F-MS:m/z 155([M+H]+).
[0099] 3)制備中間體2-(2-氯乙酰基)氨基-5-氟苯甲酰胺
[0?00] 2-氨基-5-氟苯甲酰胺（5.77g，37.44mmol)溶于100mL無水丙酮中，加三乙胺 (7.811^，56.37111111〇1)，在0°(：低溫反應浴、攪拌下滴加含有氯乙酰氯（5.61^，74.34111111〇1)的 50mL無水丙酮溶液，約0.5h加完，滴加過程中有白色固體產(chǎn)生。滴加完成后轉移至室溫下繼 續(xù)攪拌，期間TLC跟蹤反應進程，約5h后原料消失。用旋轉蒸發(fā)儀濃縮反應液，再用80mL蒸餾 水、20mL丙酮分散后抽濾，濾餅依次用水，水/丙酮混合液(水:丙酮=4:1 )、乙醚洗滌，真空 干燥后硅膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/3)得白色粉末6.82g，收率79.1%。 4 Mffi(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :12.11(s，lH)，8.47(dd，J = 9.2,5.3Hz，lH)，8.36(s，lH)， 7.92(s，lH)，7.68(dd，J = 9.7,3.0Hz，lH)，7.45~7.40(m，lH)，4.40(s，2H).MALDI-T0F-MS: m/z 253([M+Na]+).
[0102] 4)制備中間體2-(氯）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮
[0103] 2-(2-氯乙?；┌被?5-氟苯甲酰胺（4.8(^，20.81111111〇1)、碳酸銫（13.568， 41.62mmo 1)于100ml乙醇、20mL蒸餾水中，50 °C油浴中攪拌反應，期間可觀察到固體逐漸溶 解，TLC跟蹤反應進程，約lh原料消失。用旋轉蒸發(fā)儀濃縮反應液后，加飽和碳酸氫鈉溶液攪 拌至無氣體放出后抽濾，濾餅依次用10mL乙醚、10mL水洗滌，真空干燥后得白色固體4.19g， 收率94.68%。 1!1匪1?(4001!^，015〇-(16)3(??111):12.74(8，1!〇,7.82~7.71(111，3!〇,4.56(8， 2H).MALDI-T0F-MS:m/z 213([M+H]+).
[0105] 5)制備目標化合物2-(氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮
[0106] 2-氯甲基喹唑啉-4(3H)_酮(0.51g，2.62mmol)，于35mL THF中，加5.0ml氨水，室溫 下攪拌反應，TLC跟蹤反應進程，12h后原料消失。用旋轉蒸發(fā)儀濃縮反應液后，加50ml無水 甲醇溶解過濾，濃縮濾液，硅膠柱層析(洗脫劑：甲醇：乙酸乙酯=1:5，加2 %氨水)純化得淺 橙黃色粉末，收率57.8%。
[0107] 對比例1、實施例1~14
[0108] 按照通用制備方法，用不同取代形式的2-氨基苯甲酸和胺為原料，合成了表1所列 的2_(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)-酮類DPP-4抑制劑。
[0109] 表1 2-(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮類化合物
[0112] 注:初始原料均購于安耐吉公司。
[0113] 化合物 1-15的1H NMR與MALDI-T0F-MS數(shù)據(jù)
[0114] 2-((二甲基）氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3Η)_酮（對比例1):白色粉末，收率 30.4%，m.p. :157.0~157.9°C<31HNMR(400MHz，DMS0-d 6)S(ppm):7.80~7.67(m，3H)，3.45 (s，2H)，2·30(s，6H)·MALDI-TOF-MS:m/z 222([M+H] + ·
[0115] 2-(氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮(實施例1):淺橙黃色粉末，收率57.8%</Η NMR(400MHz，DMS0-d 6)S(ppm):7.80~7.70(m，3H)，3.86(s，2H).MALDI-T0F-MS:m/zl94([M +H]+)·
[0116] 2-((甲基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(實施例2):白色粉末，收率36.2 %， m.p.:264.3~266.4cC<31HMffi(400MHz，DMS0-d 6)S(ppm):7.82~7.80(m，lH)，7.76~7.73 (m，2H)，4·12(s，2H)，2·64(s，3H)·MALDI-TOF-MS:m/z 208([M+H] +) ·
[0117] 2-((乙基）氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮（實施例3):淡黃色粉末，收率 56.7%，m.p.:189.5~192.7cC<31HNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):7.88~7.79(m，lH)，7.71 ~7.60(m，2H)，3.96(s，2H)，2.62(s，3H)，1.03(t，J=8.0Hz，3H).MALDI-T0F-MS:m/z 222 ([M+H]+).
[0118] 2-((正丙基）氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮（實施例4):淺黃色粉末，收率 60.0%，m.p.:106.2~108.rC<31HNMR(400MHz，DMS0-d 6)S(ppm):8.01~7.86(m，3H)，3.95 (s，2H)，2.93(t，J = 7.1Hz，2H) ,1.53~1.41(m，2H)，0.92(t，J = 8.0Hz，3H)..MALDI-T0F-MS:m/z 236 ([M+H]+).
[0119] 2-((異丙基）氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮（實施例5):淺黃色粉末，收率 63.3%，m.p. :261.5~263.01^? NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):S7.80~7.68(m，3H)，3.80 (s，2H) ,2.94~2.88(m，J = 6.3Hz，1H)，1.07((1, J = 6.3Hz，6H) .MALDI-T0F-MS:m/z 236([M+ H] + ).
[0120] 2-((叔丁基）氨基）甲基--6-氟喹唑啉-4(3H)_酮（實施例6):白色粉末，收率 44.4%，m.p. :269.3~271.7°C<31HNMR(400MHz，DMS0-d 6)S(ppm):8.05~7.72(m，3H)，3.89 (s，2H)，1·03(s，9H)·MALDI-TOF-MS:m/z 250([M+H] +) ·
[0121] 2-((芐基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮：白色固體(實施例7)，收率64.2%， m.p.:155.5~157.8°C<31HMffi(400MHz，DMS0-d 6)S(ppm):7.79~7.69(m，3H)，7.36~7.31 (m，4H)，7·29~7·20(m，1H)，3·74(s，2H)，3·68(s，2H)··MALDI-TOF-MS:m/z 284([M+H] + ) ·
[0122] 3-甲基-2-((正丙基）氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮（實施例8):淡黃色粉末， 收率38.3%，111.?. :181.3~183.9。(：。1!1匪1?(4001抱，015〇-(16)3(??111):7.66~7.23(111，3!〇， 3.94(s，2H)，3.45(s，3H)，2.93(t，J = 7.1Hz，2H)，1.53~1.41(m，2H)，0.92(t，J = 8.1Hz， 3H).MALDI-TOF-MS:m/z 250([M+H]+ ) ·
[0123] 3-乙基-2-((正丙基）氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮（實施例9):白色粉末，收 率39.4%，111.?. :123.4~125.5。(：。1!1匪1?(4001抱，015〇-(16)3(??111):7.66((1，了 = 8.9!^，1!〇， 7.33~7.23(m，2H)，3.89(s，2H)，3.24(q，J = 7.9Hz，2H)，2.93(t，J = 7.1Hz，2H)，1.52~ l. 43(m,2H),1.06(t ,J = 8.2Hz,3H) ,0.92(t ,J = 7.9Hz , 3H). .MALDI-TOF-MS: m/z 264( [M+ H] + ).
[0124] 2-((叔丁基）氨基甲基喹唑啉-4(3H)_酮（實施例10):白色粉末，收率37.4%， m. p. :257.8~260.11^? NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :8.06(dd，J = 7.5,1·5Ηζ，1Η)，7·72 ~70(m，lH)，7.65(dd，J=7.5，1.7Hz，lH)，7·48~7.44(m，lH)，3.67(s，2H)，1.60(s，lH)， 1.03(s,9H).MALDI-TOF-MS:m/z 232([M+H]+).
[0125] 6-甲基-2-(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮（實施例11):淺橙黃色粉末，收率85.2% ,Η NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :7.93(s，lH)，7.69(d，J= 1·9Ηζ，1Η)，7·62~7·58(ι?，1H)， 4.05(s,2Η),2.45(s,3Η).MALDI-TOF-MS:m/z 190([M+H]+).
[0126] 6-甲基-2-((正丙基)氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮（實施例12):淺黃色粉末，收率 81·7 %，m·p·:247·2~249·2 °C。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ (ppm): 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) S7.89(s，lH)，7.61((1, J = 8.3Hz，lH)，7.53((1, J = 8.3Hz，lH)，3.64(s，2H) ,2.50~2.46(m， 2H)，2.43(s，3H)，1.48~1.38(m，2H)，0.86(t，J = 7.4Hz，3H)..MALDI-T0F-MS:m/z 232([M+ H] + ).
[0127] 2_(氨基）甲基-7-氯喹唑啉-4(3H)_酮（實施例13):橙黃色粉末，收率54.6%,Η NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm):8.08(d ,J = 8.5Hz,lH),7.66(d ,J = 2.0Hz,lH),7.50(dd ,J = 8.5,2.0 Hz,lH),3.65(s,2H).MALDI-T0F-MS:m/z 210([M+H]+).
[0128] 2-((甲基）氨基）甲基-7-氯喹唑啉-4(3H)_酮（實施例14):淡黃色粉末，收率 TT.S^m.p.dSS.l - lSS.Src/HNMRGOOMHz.DMSO-cbWbpmhlHNMRGOOMHz.DMSO-de) 58.11(d ,J = 8.5Hz,lH),7.67(d ,J=1.9Hz,lH),7.56(dd ,J = 8.5,2.0Hz,lH),3.97(s,2H), 2.34(s,3H).MALDI-TOF-MS:m/z 224([M+H] + ).
[0129] 生物學評價
[0130] DPP-4體外抑制活性實驗
[0131] 在體外實驗中，測定了本發(fā)明中化合物對DPP-4酶活性的抑制能力，并采用已經(jīng)上 市的DPP-4抑制劑西他列汀作為陽性對照。由測試結果可以看出，本發(fā)明中的化合物對DPP-4均具有抑制活性，部分化合物表現(xiàn)出對DPP-4抑制的良好活性，由其是實施例9。對今后進 一步的結構改造提供理論依據(jù)。
[0132] 1實驗材料
[0133] 人結腸腺癌細胞(Caco-2細胞)購于中南大學現(xiàn)代分析測試中心細胞室;胎牛血清 (FBS)、高糖培基(DMEM)、青霉素-鏈霉素雙抗溶液均購于Gibco公司;PBS(磷酸鹽)購于無錫 傲銳東源生物技術有限公司；胰蛋白酶購于上?；鄯f生物科技有限公司；二甲基亞砜 (DMS0)購于北京索萊寶科技有限公司；乙二胺四乙酸(EDTA，細胞培養(yǎng)級）、三(羥甲基)氨基 甲烷鹽酸鹽(99%)購于阿拉??；西格列汀(99%)、甘氨酰-脯氨酰-對硝基苯胺對甲苯磺酸 鹽(99%)購于成都本土試劑;對硝基苯胺(99%)購于薩恩化學技術(上海)有限公司。
[0134] 2實驗方法
[0135] (1)DPP_4 酶的獲取
[0136] Caco-2細胞接種在含10%FBS的DMEM培養(yǎng)基中，37°C、5%⑶2的恒溫培養(yǎng)箱中培 養(yǎng)，每天均更換培養(yǎng)液，當細胞生長至占培養(yǎng)瓶(75cm 2)底面的90%以上后，仍每天換液一 次并繼續(xù)培養(yǎng)，4天后棄去原培養(yǎng)液，用2 X 6mL的PBS溶液潤洗細胞，棄去PBS，加入3mLTris-HC1緩沖液，用細胞刮取細胞轉移至離心管中，采用反復凍融的方法破碎細胞。將收集的細 胞懸液快速置于_80°C低溫中（保證能在5min內(nèi)完全凍?。?5min后。迅速投入37°C恒溫水浴 中，快速震蕩使其在5min內(nèi)解凍。反復多次直到細胞完全破碎，溶液呈半透明狀后，4°C、 10000 X g、離心1 Omin，取上清液，-20 °C保存。
[0137] (2)DPP_4酶活性測定
[0138] 首先在96孔板中加50yL的DPP-4酶提取液、DPP-4緩沖液(空白對照），同樣每組設3 個復孔，然后在現(xiàn)在37°C恒溫培養(yǎng)箱中放置30min，然后加入100yL的2M的H-Gly-Pro-pNA · Tos溶液。37°C下設定動力學每隔5min測定體系的0D值，當0D與時間呈非線性關系時 停止，結合標準曲線，利用如下公式計算求得細胞提取液中DPP-4的活力。
[0139] (3)標準曲線的測定
[0140] 將4-硝基苯胺（lmM)標準品溶液梯度稀釋成0、0.2、0.4、0.6、0.8mM的溶液，然后每 個濃度取200yL加入到90孔板中，并且每個濃度設置3個復孔。震蕩后在405nm下測定0D值。
[0141] (3)對比例1、實施例1-14對DPP-4抑制活性測試
[0142] 待測化合物配制成濃度為lmM的DMS0溶液，然后用Tris-HCl、DMS0(各占50% )的溶 液稀釋得到100μΜ、ΙΟμΜ、ΙμΜ、ΙΟΟηΜ、ΙΟηΜ的五種不同濃度的樣品溶液，按照表3.2的體系組 成進行活性測試，并以西他列汀作為陽性對照。
[0143]表2活性測試體系的組成
[0145] DPP-4酶提取自Caco-2細胞，酶促反應體系為200yL，其中酶液為25yL、底物為150μ L。實驗分為4組，每組設有3個復孔，首先樣品組與陰性對照組加25yL酶液、陰性空白對照組 與樣品對照組加25yL含50 % DMS0的Tr i s-HCl緩沖液，37 °C恒溫培養(yǎng)箱中預熱15min。然后樣 品組與樣品空白組各加25yL樣品、陰性對照組與陰性空白對照組各加25yL含50%DMS0的 Tris-HCl緩沖液，繼續(xù)37 °C恒溫培養(yǎng)30min。最后四個組均加入150yL的底物，37 °C下恒溫孵 育60min后測定體系在405nm下的0D，通過下面公式求得抑制率。
[0147] (4)實驗結果
[0148] IC5〇 :指當受試化合物對酶活性抑制位50 %時，受試化合物的濃度。
[0149]表3實驗結果表明：實施例1~14均對DPP-4酶有有一定的抑制活性，其中實施例1、 2、3、4、5、8、9的IC5Q均小于500nM，其中又以實施例9的活性最好。
[0150]表3活性測試結果

【主權項】
1.2-(氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮類化合物，具有如下式(I)所示的結構：或其鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體;其中 辦是11、(：1-〇6 烷基、N02、NH2、F、C1或 Br; R2 是H、C1-C6 烷基、N02、NH2、F、C1或 Br; R3是H、C1-C6烷基或Bn; R4和各自獨立地是H、C1-C5烷基或Bn并且R4和中至少一個是H。2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中辦是11、CH3、N02、NH2或F，優(yōu)選F; 和/或 R2是H、CH3、N02、NH2、Cl 或Br，優(yōu)選 H。3. 根據(jù)權利要求1-2任一項所述的化合物，其中R3是H、CH3、CH2CH 3、CH2CH2CH3、CH(CH3) 2、 C(CH3)3 或Bn，優(yōu)選 CH2CH3;和/或 其中 R4 是 H時，R5是 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH( CH3) 2、C (CH3) 3或Bn，優(yōu)選 CH2CH2CH3。4. 根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中所述化合物是選自于下列這些之中 的一種或多種： 2_ (氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4 (3H)-酮； 2_((甲基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮； 2- ((乙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮； 2_ ((正丙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4 (3H)-酮； 2_((異丙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮； 2_((叔丁基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮 2_ ((芐基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4 (3H)-酮； 3- 甲基_2_((正丙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮； 3-乙基_2_((正丙基)氨基）甲基-6-氟喹唑啉-4(3H)_酮； 2_((叔丁基)氨基甲基喹唑啉_4(3H)_酮； 6-甲基-2-(氨基）甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； 6-甲基_2_((正丙基)氨基）甲基喹唑啉-4(3H)_酮； 2_ (氨基）甲基-7-氯喹唑啉-4 (3H)-酮;或 2_ ((甲基)氨基）甲基-7-氯喹唑啉-4 (3H)-酮。5. 制備根據(jù)權利要求1-4中任何一項所述的化合物的方法，該方法如下列反應式所示： 該方法包括下列步驟：1) 氨基苯甲酸與雙(三氯甲基)碳酸酯反應，得4-R2-5-R#j|紅酸酐(a); 2) 在步驟1)所得合辦"-心靛紅酸酐中添加R3NH2 ? HC1或R3NH2，其中R3 = Bn，進行反應， 得到氨基-N-R3苯甲酰胺(b); 3) 在步驟2)所得fRs-S-Ril-氨基-N-R3苯甲酰胺中添加氯乙酰氯，進行反應，得到4- (2-氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺(c); 4) 在步驟3)所得氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺中添加碳酸銫，進行反 應，得到 S-fo-e-fo-T-fe 喹唑啉-4(3H)_ 酮(d); 5) 在步驟4)所得喹唑啉-4( 3H)-酮中添加R4R5NH，進行反應，得化合物 (I); 其中，Ri 是H、&-C6 烷基、N02、NH2、F、C1 或Br; R2 是H、&-C6 烷基、N02、NH2、F、C1 或Br; R3是HXrCs烷基或Bn; R4是 CH3 時，R5 是H; R4是H時，R5是H、C1-C5烷基或Bn。6. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其中辦是11、CH3、N02、NH2或F，優(yōu)選F; 和/或 R2是H、CH3、N02、NH2、Cl 或Br，優(yōu)選 H。7. 根據(jù)權利要求5或6所述的制備方法，其中R3是H、CH3、CH2CH 3、CH2CH2CH3、CH( CH3) 2、C (CH3) 3 或Bn，優(yōu)選 CH2CH3;和/或 其中 R4 是 H時，R5是 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH( CH3) 2、C (CH3) 3或Bn，優(yōu)選 CH2CH2CH3。8. 根據(jù)權利要求5-7中任一項所述的制備方法， 其中所述步驟1)如下進行:在冷卻的情況下(例如在冰水浴中冷卻的情況下)在由4-R2- 5-1^-2-氨基苯甲酸溶于有機溶劑（如THF)中所形成的溶液中添加雙(三氯甲基)碳酸酯進 行反應，然后在升高的溫度(例如90-105°C，如100°C)下進行攪拌回流反應，所形成的反應 混合物經(jīng)過分離和干燥，得到4-R 2-5-Rdj|紅酸酐(a);優(yōu)選的是，fRs-S-RH-氨基苯甲酸 與雙(三氯甲基)碳酸酯的摩爾比為1:0.3~1，更優(yōu)選摩爾比為1:0.4-0.6,如1:0.5; 和/或 其中步驟2)如下進行:在由紅酸酐溶于有機溶劑(如DMSO)中所形成的溶液 中添加R3NH2 ? HC1或R3NH2,其中R3 = Bn，進行反應(優(yōu)選在室溫下攪拌反應），經(jīng)過分離、洗滌 和干燥，獲得氨基-N-R3苯甲酰胺(b);優(yōu)選的是，4-R2-5-Rgj|紅酸酐:R 3NH2 ? HC1或R3NH2:K2C03摩爾比為1:1.1-4:1.5-3，更優(yōu)選摩爾比為1:1. . 3-1.7:1.8-2.4，更優(yōu)選 1:1.5:2;優(yōu)選的是，在反應過程中添加加入無水碳酸鉀或三乙胺反應。9. 根據(jù)權利要求5-8中任一項所述的制備方法， 其中所述步驟3)如下進行:在冷卻的情況下(優(yōu)選在冰水浴冷卻的情況下），在由4-R2- 5-1^-2-氨基-N-R3苯甲酰胺溶于有機溶劑(如丙酮）中并且添加三乙胺所獲得的溶液中緩慢 地添加(例如滴加)氯乙酰氯在有機溶劑(如丙酮）中形成的溶液，進行反應，然后分離和純 化(優(yōu)選用硅膠柱層析純化，其中洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚= 1/2~1/5)，得到ffc-S-Rd-(2-氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺(c);優(yōu)選的是，4-R2-5-Ri_2-氨基-N-R3:氯乙酰氯:二乙 胺的摩爾比為1:1.5-2.5:1.2-1.8,更優(yōu)選摩爾比為1:1.8-2.2:1.3-1.7; 和/或 其中所述步驟4)如下進行:在由2-氯乙?；?氨基-N-R3苯甲酰胺化合物 溶于有機溶劑(如乙醇與水= 5:1的混合物）中所形成的溶液中添加碳酸銫進行反應，分離 和干燥，獲得S-Rs-e-fo-T-fe喹唑啉-4(3H)-酮(d); 和/或 其中所述步驟5)如下進行:在由喹唑啉-4 (3H)-酮(d)溶于有機溶劑(如 THF)中所形成的溶液中添加R4R5NH，在密封的條件下進行反應，然后分離和純化(優(yōu)選硅膠 柱層析純化，洗脫劑：甲醇/乙酸乙酯= 1/1~1/10,加1%~2%氨水），得到化合物（I)。10. 根據(jù)權利要求1~4中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物、立體異構體，在制備治療或預防疾病的藥物中的用途，所述的疾病選自糖尿病、糖尿 病性酯血異常、葡萄糖耐量減低（IGT)癥、禁食血漿葡萄糖減低（IFG)、代謝性酸中毒、酮癥、 食欲調節(jié)、肥胖癥、各種癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病，尤其是2型糖尿病。11. 一種藥物組合物，它包含權利要求1-4中任一項所述的式（I)化合物或其藥學上可 接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體，以及任選的一種或幾種藥學上可接受的輔料。12. -種藥物固體制劑，它包含權利要求1-4中任一項所述的式（I)化合物或其藥學上 可接受的鹽、水合物、立體異構體，以及任選的一種或幾種藥物制劑領域常用的輔料。
【文檔編號】A61P3/00GK106045922SQ201610406878
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月12日
【發(fā)明人】彭圣明, 易立成, 鄒曉青
【申請人】湘潭大學