一種9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羥基六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]呋喃-4-基]鳥嘌呤的制 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備9?[(3aS,4S,6S,6aR)?3a,6?二羥基六氫?1H?環(huán)戊二烯并[c]呋喃?4?基] 鳥嘌呤的方法，所述(3aS,4S,6S,6aR)?3a,6?二羥基六氫?1H?環(huán)戊二烯并[c]呋喃?4?基] 鳥嘌呤具有如式（Ⅰ）所示結構式，合成的該物質可用于恩替卡韋的質量研究及控制。
【專利說明】
_種9-[ (3aS ,4S , 6S, 6aR)-3a ,6-二羥基六氧H hh環(huán)戊二稀并 [c ]呋喃-4-基]鳥嘌昤的制備方法
技術領域
[00011 本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及一種9-[ (3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羥基六氫-1H- 環(huán)戊二烯并[c]呋喃-4-基]鳥嘌呤的制備方法。
【背景技術】
[0002] 恩替卡韋(Entecavir，化學名為2-氨基-9-[ (IS，3S，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞 甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮一水合物)是鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶 具有抑制作用。由美國Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)，2005年首次在美國上市，臨床用于 治療成年患者的病毒復制活躍，以及血清轉氨酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有 活動性病變的慢性乙肝。
[0003]
[0004] 本公司在長期的生產(chǎn)過程以及長期的研究中發(fā)現(xiàn)，在恩替卡韋生產(chǎn)過程中會有少 量的呋喃雜質（Π )(即9-[ (3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羥基六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]呋喃-4- 基]鳥嘌呤)生成，而該物質為恩替卡韋成品中的一個主要雜質。到目前為止未見文獻報道 該化合物的合成方法，因此我們針對該化合物的制備方法做了相應的研究，找到了一條簡 單經(jīng)濟的合成方法，合成的該雜質可用于恩替卡韋的質量研究及控制。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供制備如（I)所示的恩替卡韋有關物質9_[(3aS，4S，6S， 6aR)-3a，6-二羥基六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]呋喃-4-基]鳥嘌呤的方法，包括以下步驟:將 [13-(1€1，2|3,3€[，4|3)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2- 羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇加到反應瓶中，加入溶劑A和催化劑B，加熱反應，待反應結束，將反 應液倒入水中，過濾，濾餅經(jīng)進一步純化得到9-[ (3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羥基六氫-1H- 環(huán)戊二烯并[c ]呋喃-4-基]鳥嘌呤。
[0006]
[0007]優(yōu)選的，所述的反應溶劑A為極性溶劑。
[0008] 優(yōu)選的，所述的反應溶劑A為二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N- 甲基吡咯烷酮。
[0009] 優(yōu)選的，所述的催化劑B為無機強酸，包括濃硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、多聚磷酸、 氯化氫、溴化氫的一種或幾種。
[0010] 優(yōu)選的，所述的反應溫度為80-180°C。
[0011] 優(yōu)選的，所述的反應溫度為120-150°c。
[0012] 優(yōu)選的，所述的反應時間為3-24h。
[0013] 優(yōu)選的，所述的反應時間為10-16h。
[0014] 優(yōu)選的，所述的純化方法為高壓液相制備、重結晶、硅膠柱層析或樹脂吸附純化。
[0015] 優(yōu)選的，所述的純化方法為重結晶和樹酯吸附純化。
【具體實施方式】
[0016] 以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不是對本發(fā)明的范圍的限制 [0017] 實施例1:
[0018] 將[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇20g加入反應瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺100mL，再慢 慢滴加10mL濃硫酸，加完攪拌30min，然后升溫140°C反應12h，反應完成將反應液降溫至80 °C以下后倒入500mL水中，用氫氧化鈉調節(jié)pH至6-7,攪拌lh后過濾，濾餅用甲醇200mL重結 晶，得到白色固體5.5g，HPLC面積歸一法純度99.2 %。
[0019] MS-ESI(m/z):294.1[M+H]+.
[0020] 經(jīng)結構解析確證其結構為化合物i。
[0021] 核磁共振儀:Bruker AV400MHZ NMR(TMS為內標）
[0022] 測定溶劑:DMS0-d6
[0023]
[0024] 化合物I的氫核磁共振譜數(shù)據(jù)及歸屬
[0025]
[0026] 化合物I的碳核磁共振譜數(shù)據(jù)及歸屬 123 2
3 實施例2:
[0030]將[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羥基-2,3-環(huán)戊烷二甲醇20g加入反應瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮120mL，再慢慢 滴加15g多聚磷酸，加完攪拌30min，然后升溫120°C反應15h，反應完成將反應液降溫至80°C 以下后倒入750mL水中，用氫氧化鈉調節(jié)pH至6-7,攪拌lh后過濾，濾餅用水溶解(每1.5mg用 水約1L)，然后流經(jīng)吸附樹酯柱(填料為HP-20)，再用乙醇-水（1:2)洗脫，收集產(chǎn)品溶液濃縮 得到白色固體6.0g，HPLC面積歸一法純度98.5 %。
[0031] 實施例3:
[0032]將[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇20g加入反應瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮150mL，再通入 氯化氫氣體，攪拌30min，然后升溫150 °C反應10h，反應完成將反應液降溫至80 °C以下后倒 入600mL水中，用碳酸鉀調節(jié)pH至6-7,攪拌lh后過濾，濾餅用水溶解(每1.5mg用水約1L)，然 后流經(jīng)吸附樹酯柱(填料為SP207)，再用乙醇-水(2:3)洗脫，收集產(chǎn)品溶液濃縮得到白色固 體6.2g，HPLC面積歸一法純度98.8%。
[0033] 實施例4:
[0034]將[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇20g加入反應瓶中，加入二甲基亞砜100mL，再慢慢滴加 12mL濃硫酸，攪拌30min，然后升溫140 °C反應12h，反應完成將反應液降溫至80 °C以下后倒 入800mL水中，用氫氧化鉀調節(jié)pH至6-7,攪拌lh后過濾，濾餅用甲醇180mL重結晶，得到白 色固體6.5g，HPLC面積歸一法純度98.7%。
[0035] 實施例5:
[0036]將[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇20g加入反應瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺160mL，再通 入氯化氫氣體，攪拌30min，然后升溫120°C反應15h，反應完成將反應液降溫至80°C以下后 倒入500mL水中，用碳酸氫鈉調節(jié)pH至6-7，攪拌lh后過濾，濾餅用用甲醇180mL重結晶，得到 白色固體5.7g，HPLC面積歸一法純度99.0%。
[0037] 實施例6:
[0038]取恩替卡韋原料藥適量，精密稱定，加含5%乙腈的水溶液（用磷酸調節(jié)水的pH值 至3.0)稀釋制成每lml約含O.lmg，作為供試品溶液;精密稱取9-[(3aS，4S，6S，6aR)-3a，6- 二羥基六氫-lH-環(huán)戊二烯并[C]呋喃-4-基]鳥嘌呤適量，用流動相A稀釋制成每lml約含 0. lug，作為對照品溶液；照高效液相色譜條件（中國藥典2010二部附錄VD)測定，用十八烷 基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相A為5%乙腈的水溶液（用磷酸調節(jié)pH值至3.0)，流動相B 為乙睛，流速為每分鐘lml，按下表進行線性梯度洗脫，檢測波長為254nm，理論板數(shù)按恩替 卡韋峰計應不低于2000。取供試品溶液和對照溶液各20μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜 圖。供試品溶液色譜圖中如有該雜質峰，按外標法計算不得大于〇. 1 %。
【主權項】
1. 一種制備9-[(335,45,65,6曰1〇-33,6-二徑基六氨-1護環(huán)戊二締并^]巧喃-4-基] 鳥嚷嶺的方法，所述(3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二徑基六氨-1H-環(huán)戊二締并k ]巧喃-4-基] 鳥嚷嶺具有如式(I)所示結構式，所述的制備方法，包括W下步驟： 第一步:將起始物料[1S-(Ια，2β，3α，姑）]-1 -[ 2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嚷嶺-9- 基]-4-(二苯基甲基娃)-2-徑基-2,3-環(huán)戊燒二甲醇（如式Π )加到反應瓶中，加入溶劑A和 催化劑B，加熱反應，所述起始原料結構式如下：并且所述的反應溫度為10-250°C，所述的反應時間為l-72h， 第二步:待反應結束，將反應液倒入水中，用堿調節(jié)pH至6-7，過濾，濾餅經(jīng)純化得到所 述9-[(335,45,65,631〇-33,6-二徑基六氨-1護環(huán)戊二締并^]巧喃-4-基]鳥嚷嶺； 第Ξ步:采用高效液相色譜法檢測第二步中得到的物質，色譜條件如下： 儀器:甜IMADZU 10AT-VP高效液相色譜儀 色譜柱:Agilent SB Ci8柱，4.6'250mm，5皿 流動相:流動相A為5%乙臘的水溶液，用憐酸調節(jié)pH值至3.0,流動相B為乙臘，按下表 進行線性梯度洗脫：進樣量:2化1 流速：Iml/min 檢測波長:254nm，理論板數(shù)按恩替卡韋峰計不得低于2000。2. 根據(jù)權利要求1的方法，所述的反應溶劑A為極性溶劑。3. 根據(jù)權利要求2的方法，所述的反應溶劑A為二甲亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲 基乙酷胺、N-甲基化咯燒酬。4. 根據(jù)權利要求1的方法，所述的催化劑B為無機強酸，包括濃硫酸、鹽酸、氨漠酸、憐 酸、多聚憐酸、氯化氨、漠化氨的一種或幾種。5. 根據(jù)權利要求1的方法，所述的反應溫度為80-180°C。6. 根據(jù)權利要求5的方法，所述的反應溫度為120-150°C。7. 根據(jù)權利要求1的方法，所述的反應時間為3-24h。8. 根據(jù)權利要求7的方法，所述的反應時間為10-1化。9. 根據(jù)權利要求1的方法，所述的純化方法為高壓液相制備、重結晶、硅膠柱層析或樹 脂吸附純化。10. 根據(jù)權利要求9的方法，所述的純化方法為重結晶和樹醋吸附純化。
【文檔編號】C07D473/18GK105837573SQ201610182698
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年3月28日
【發(fā)明人】歐陽婷, 付敏, 麥曦, 楊小玲
【申請人】江西青峰藥業(yè)有限公司