一種2,2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2, 2-二氟胡椒酸甲酯是一種重要的中間體，常用于合成醫(yī)藥化合物、農(nóng)藥化合物 以及電子化學(xué)品，其甲酯是活潑的取代基團(tuán)，具有很強(qiáng)的延伸性。
[0003]目前常用的合成2, 2-二氟胡椒酸甲酯的有兩種方法：
[0004]方法一 ：3, 4_二羥基硝基苯為起始原料，先合成5_硝基_2, 2_二氣胡椒環(huán)，再通 過(guò)還原，重氮化上溴，通過(guò)二氧化碳高壓成酸，再成酯制得2, 2-二氟胡椒酸甲酯。該方法的 原料難得，且操作繁瑣，在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)上受到很大的局限。
[0005]方法二：用5-溴-2, 2-二氟胡椒環(huán)與一氧化碳在四三苯基磷鈀的催化下，進(jìn)行高 壓反應(yīng)，制備得到相應(yīng)的2, 2_二氟胡椒酸甲酯。該方法反應(yīng)條件要求高，成本也較高，反應(yīng) 收率較底。
[0006] 中國(guó)專利文獻(xiàn)（CN104693164A)公開(kāi)了一種2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法，該 方法以胡椒醛為原料，在引發(fā)劑或光引發(fā)的作用下與氯氣氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫 氣、減壓蒸餾得到2,2_二氯胡椒酰氯；然后將2,2_二氯胡椒酰氯置于反應(yīng)容器中，然后通 入氟化氫進(jìn)行反應(yīng)生成2, 2-二氟胡椒酰氟；再將甲醇滴加到2, 2-二氟胡椒酰氟中，反應(yīng)完 成后將反應(yīng)液加入到堿性水溶液中，用有機(jī)溶劑萃取，分離獲得有機(jī)相，脫溶、純化后即制 備得到2, 2-二氟胡椒酸甲酯。
[0007]上述方法以間胡椒醛為原料，依次經(jīng)過(guò)氯化反應(yīng)、氟化反應(yīng)、酯化反應(yīng)三步反應(yīng)制 得2, 2-二氟胡椒酸甲酯，所用的原料及試劑便宜易得，合成路線較短，收率較高，但是因?yàn)?反應(yīng)過(guò)程中氯化反應(yīng)、氟化反應(yīng)需涉及氯氣、氟化氫等有毒、腐蝕性強(qiáng)的氣體，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境 要求較高，反應(yīng)過(guò)程不易控制，容易污染環(huán)境，并且制備中間過(guò)程每步反應(yīng)后需除去氣體和 /或引發(fā)劑才能進(jìn)行下一步，純化過(guò)程較繁瑣整體工藝流程較復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的2, 2-二氟胡椒酸甲酯制 備過(guò)程中涉及有毒氣體，反應(yīng)過(guò)程不易控制，易污染環(huán)境，純化過(guò)程較繁瑣缺陷，從而提供 一種對(duì)環(huán)境低毒、制備過(guò)程中純化簡(jiǎn)單、工藝流程簡(jiǎn)單的制備2, 2-二氟胡椒酸甲酯的方 法。
[0009]為此，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0010] -種2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法，包括如下步驟：將5-溴-2, 2-二氟胡椒環(huán) 和氰化亞銅進(jìn)行氰化反應(yīng)，再水解成酸，然后酯化得到2, 2-二氟胡椒酸甲酯。
[0011] 工藝的反應(yīng)過(guò)程如下所示：
[0012]
[0013] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，所述氰化反應(yīng)的具體方法包括：將氰化 亞銅和溴化鋰于溶劑中溶解后加入5-溴-2, 2-二氟胡椒環(huán)，保溫反應(yīng)后，冷卻，水蒸汽蒸 餾，得到5-氰基-2, 2-二氟胡椒環(huán)。
[0014] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，所述溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜 或環(huán)丁砜，氰化亞銅和溶劑的質(zhì)量比為1:4-9,優(yōu)選1 :6。
[0015] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，反應(yīng)中5-溴-2, 2-二氟胡椒環(huán)和氰化 亞銅的摩爾比為1:1. 2-1. 5,優(yōu)選，1:1. 2;氰化亞銅和溴化鋰的質(zhì)量為比為1 :0. 5-1。
[0016] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，所述保溫反應(yīng)的溫度為125-135°C，優(yōu) 選130°C ;反應(yīng)時(shí)間為3-8h。
[0017] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，水解成酸的具體方法包括：將5-氰 基-2, 2-二氟胡椒環(huán)和氫氧化鈉進(jìn)行回流反應(yīng)，冷卻，同時(shí)調(diào)節(jié)pH為2-3,抽濾得2, 2-二氟 胡椒酸。
[0018] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，所述回流反應(yīng)的時(shí)間為4-7h后，冷卻到 20。。。
[0019] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，所述5-氰基-2, 2-二氟胡椒環(huán)和氫氧 化鈉的摩爾比為1:4-7,優(yōu)選，1:4。
[0020] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，所述酯化的具體方法包括：將2, 2-二氟 胡椒酸和甲醇進(jìn)行回流反應(yīng)，氯化亞砜作為脫水劑，冷卻，加入水，分出下層有機(jī)相，減壓精 餾得2, 2-二氟胡椒酸甲酯。
[0021] 上述2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法中，所述2, 2-二氟胡椒酸和甲醇的質(zhì)量比 為1:5-7,優(yōu)選1:5 ;2, 2-二氟胡椒酸和氯化亞砜的摩爾比為1:2-4,優(yōu)選，1:2。
[0022] 本發(fā)明技術(shù)方案，具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0023] 1、本發(fā)明提供的2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法，以5-溴-2, 2-二氟胡椒環(huán)為 起始原料，用低毒的氰化亞銅氰化，再水解成酸，甲醇成酯得到產(chǎn)品，方法對(duì)環(huán)境低毒，工藝 流程簡(jiǎn)單，反應(yīng)過(guò)程易控制。
[0024] 2、本發(fā)明提供的2, 2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法，工藝的反應(yīng)過(guò)程中，每步生產(chǎn) 的中間產(chǎn)物純化不需要復(fù)雜的純化過(guò)程，純化過(guò)程簡(jiǎn)單，純化的收率高，致使整個(gè)工藝流程 簡(jiǎn)單高效，產(chǎn)品產(chǎn)率高，整個(gè)流程成本低，很適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面通過(guò)具體實(shí)例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，所用原料試劑如無(wú)特殊說(shuō)明，均為市售。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 向干燥的反應(yīng)罐中投入DMF 660g，溴化鋰110g，氰化亞銅110g攪拌均勻使溴化鋰 和氰化亞銅溶解，然后加入5-溴-2, 2-二氟胡椒環(huán)237g，于130°C保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)后冷 卻到20°C，加入水2. 7kg，水蒸汽蒸餾得固體產(chǎn)品，烘干后為162g，其中5-氰基-2, 2-二氟 胡椒環(huán)162g的含量為99. 2 %，收率88. 5 %。
[0028]向反應(yīng)罐中投入水820g，氫氧化鈉141g攪拌均勻使氫氧化鈉溶解，加入5-氰 基-2, 2-二氟胡椒環(huán)162g，回流反應(yīng)5h，反應(yīng)后冷卻到20°C，在溫度降到30°C以下時(shí)，用質(zhì) 量濃度30%的鹽酸調(diào)體系PH為2。抽濾得產(chǎn)品，烘干后為172g，其中2, 2-二氟胡椒酸含量 為99. 6%，收率為96. 2%。
[0029] 向