一種制備n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-l-丙氨酸異丙酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備N- [ (S) - (2, 3, 4, 5, 6-五氟苯氧基）苯氧基磷酰基]-L-丙氨 酸異丙酯的方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] Sofosbuvir又稱為PSI-7977或GS-7977,是一種NS5B聚合酶抑制劑，是由吉利德 科學(xué)公司開發(fā)的用于治療慢性丙型肝炎病毒（HCV)感染的每日一次的口服核苷類似物抑 制劑。2013年4月吉利德科學(xué)公司向FDA提交了sofosbuvir的新藥申請(qǐng)，F(xiàn)DA于2013年 6月授予sofosbuvir的新藥優(yōu)先審評(píng)資格。
[0003]Sofosbuvir的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備N-[(S)-(2, 3, 4, 5, 6-五氟苯氧基）苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯的方 法，包括如下合成路線：
其特征在于，所述方法包括如下步驟： a) 將式II所示的二氯磷酸苯酯與式III所示的五氟苯酚在有機(jī)溶劑中、堿性條件下、回 流反應(yīng)5~15小時(shí)； b) 將步驟a)的反應(yīng)液降至室溫，加入式IV所示的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，在室溫下攪 拌反應(yīng)2~8小時(shí)； c) 抽濾，減壓濃縮濾液，對(duì)濃縮后的殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶處理。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑選用四氫呋喃、二甲基亞 砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷中的至少一種。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的堿性條件由有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿形成。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述的有機(jī)堿選自三乙胺、嗎啡啉、4-二甲 基氨基吡啶、吡啶中的至少一種；所述的無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中 的至少一種。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：五氟苯酚與二氯磷酸苯酯的摩爾比為 1:1~5:1，堿與二氯磷酸苯酯的摩爾比為0. 1:1~10:1，L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與二氯磷 酸苯酯的摩爾比為1:1~2:1。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：五氟苯酚與二氯磷酸苯酯的摩爾比為 1:1~2:1，堿與二氯磷酸苯酯的摩爾比為1:1~5:1，L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與二氯磷酸 苯酯的摩爾比為1:1~1:1. 5。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟c)采用正己烷和乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié) 晶。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于：正己烷與乙酸乙酯的體積比為5:1~1:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯的方法，所述方法是首先使二氯磷酸苯酯與五氟苯酚在有機(jī)溶劑中、堿性條件下、回流反應(yīng)5～15小時(shí)；再將反應(yīng)液降至室溫，加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，在室溫下攪拌反應(yīng)2～8小時(shí)；然后抽濾，減壓濃縮濾液，對(duì)濃縮后的殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶處理。本發(fā)明有效解決了現(xiàn)有方法所存在的反應(yīng)條件苛刻、對(duì)設(shè)備要求高、收率較低等缺陷問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了以簡(jiǎn)單操作、溫和條件、較高收率制備高純度N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯，對(duì)實(shí)現(xiàn)該化合物的規(guī)?；a(chǎn)具有重要價(jià)值。
【IPC分類】C07F9-24
【公開號(hào)】CN104761582
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410007521
【發(fā)明人】李竟鵬, 趙楠, 鄧宇
【申請(qǐng)人】上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團(tuán)有限公司, 上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司, 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2014年1月8日