本發(fā)明涉及有機合成，特別涉及一種吳茱萸堿的制備方法。

背景技術(shù)：

1、吳茱萸堿（evodiamine）是從吳茱萸的果實中分離出來的一種生物堿,?具有多種生物活性，比如抗炎，抗肥胖和抗腫瘤等。在抗炎方面，吳茱萸堿能夠劑量依賴性的抑制環(huán)氧化物酶（cox-2）和一氧化氮合酶（inos）表達，減少前列腺素（e2）釋放，阻斷低氧誘發(fā)的akt、70kda核糖體蛋白s6激酶（p70s6k）和4e結(jié)合蛋白（4e-bp）磷酸化，調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)性因子（hif-1alpha）翻譯過程，并且對mrna水平和蛋白降解率沒有影響。吳茱萸堿主要通過介導(dǎo)akt和p70s6k的去磷酸化而抑制低氧誘導(dǎo)的cox-2表達，然后通過感覺神經(jīng)脫敏而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。特別需要注意的是吳茱萸堿作為一種新型天然抗癌新藥，可抑制多種腫瘤細胞的增殖，包括對宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、t淋巴細胞樣白血病、前列腺癌和乳腺癌等多種腫瘤細胞增殖的抑制。此外其還具有其他生物學(xué)活性，如調(diào)節(jié)體溫、抗缺氧、皮膚病學(xué)應(yīng)用、支氣管收縮和激素分泌調(diào)節(jié)等。此外，吳茱萸堿對多種蛋白有較好的結(jié)合能力，因此可作為多靶點化合物發(fā)揮多種生物學(xué)活性。因此吳茱萸堿在眾多疾病的預(yù)防和治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

2、現(xiàn)有技術(shù)中，吳茱萸堿的合成主要有以下幾種方法：

3、專利jp2019131483a中公開了一種由色胺和甲基靛紅酸酐為基礎(chǔ)原料，經(jīng)過縮合，再由原甲酸三甲酯酸催化關(guān)環(huán)得到吳茱萸堿的方法，如下所示：

4、。

5、專利us20240140949a1中公開了一種由n-甲酰色胺經(jīng)bischler–napieralski反應(yīng)得到二氫異喹啉，再與甲基靛紅酸酐原位脫羧4+2環(huán)加成得到吳茱萸堿的方法，如下所示：

6、。

7、專利cn115124530a公開了一種由鄰氨基苯甲醛與鹽酸羥胺反應(yīng)，隨后加入原甲酸三乙酯，一鍋法環(huán)合得到3-氧喹唑啉，隨后再加入叔丁基過氧化氫、色胺、三氟甲烷磺酸甲酯再次一鍋法環(huán)化反應(yīng)，得到吳茱萸堿，如下所示：

8、。

9、鑒于吳茱萸堿在眾多疾病的預(yù)防和治療中的應(yīng)用潛力，有必要對吳茱萸堿的合成工藝進行研究，以豐富其制備方法，為其工業(yè)化大生產(chǎn)提供更多的選擇和思路。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種吳茱萸堿的制備方法。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種吳茱萸堿的制備方法，包括以下步驟：

3、s1、將色醇（tryptophol）與偶氮二甲酸二烷基酯、三苯基膦、疊氮磷酸二苯酯在第一反應(yīng)溶劑中進行光延反應(yīng)，制備得到色胺烷基疊氮衍生物中間體（intermediate）；

4、s2、將步驟s1所得的色胺烷基疊氮衍生物中間體與n-甲基-3-otms吲哚在第二反應(yīng)溶劑中經(jīng)路易斯酸催化發(fā)生分子間mukaiyama-michael加成反應(yīng)，通過分子內(nèi)boyer-schmidt-aube重排一鍋法得到吳茱萸堿（evodiamine）。

5、該方法的反應(yīng)路線如下：

6、

7、優(yōu)選的，步驟s1中的偶氮二甲酸二烷基酯選自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯中的一種或兩種，最優(yōu)選為偶氮二甲酸二異丙酯。

8、優(yōu)選的，步驟s1中的反應(yīng)時間可以為6-12h，例如可以為6、8、10、12h或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為8h。

9、優(yōu)選的，步驟s1中的反應(yīng)溫度可以為5-15℃，例如可以為5℃、10℃、15℃或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為10℃。

10、優(yōu)選的，步驟s1中，偶氮二甲酸二烷基酯與色醇的摩爾比例為1.5：1~1.1：1，例如可以為1.5：1、1.3：1、1.2：1、1.1：1或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為1.2：1。

11、優(yōu)選的，三苯基膦與色醇的摩爾比例為1.5：1~1.1：1，例如可以為1.5：1、1.3：1、1.2：1、1.1：1或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為1.2：1。

12、優(yōu)選的，疊氮磷酸二苯酯與色醇的摩爾比例為1.5：1~1.1：1，例如可以為1.5：1、1.3：1、1.2：1、1.1：1或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為1.2：1。

13、優(yōu)選的，第一反應(yīng)溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷中的至少一種，最優(yōu)選為四氫呋喃。

14、優(yōu)選的，以體積的單位為ml、重量的單位為g計，步驟s1中，第一反應(yīng)溶劑的體積為色醇重量的8~15倍，例如可以為8、10、12、13、15倍或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為12倍。

15、優(yōu)選的，步驟s2中的反應(yīng)時間可以為12-24h，例如可以為12、15、20、24或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為15h。

16、優(yōu)選的，步驟s2中的反應(yīng)溫度可以為30-50℃，例如可以為30℃、40℃、45℃、50℃或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為40℃；

17、優(yōu)選的，步驟s2中的路易斯酸選自四氯化鈦、三氟化硼乙醚、四氯化錫中的至少一種，最優(yōu)選為四氯化鈦。

18、優(yōu)選的，步驟s2中，n-甲基-3-otms吲哚與色胺烷基疊氮衍生物中間體的摩爾比例為2.5：1~1.0：1，例如可以為2.5：1、2.0：1、1.5：1、1.0：1或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為2.0：1。

19、優(yōu)選的，路易斯酸與色胺烷基疊氮衍生物中間體的摩爾比例為5.0：1~2.5：1，例如可以為5.0：1、4.0：1、3.0：1、2.5：1或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為4.0：1。

20、優(yōu)選的，第二反應(yīng)溶劑選自甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷中的至少一種，最優(yōu)選為二氯甲烷。

21、優(yōu)選的，以體積的單位為ml、重量的單位為g計，步驟s1中，第二反應(yīng)溶劑的體積為色胺烷基疊氮衍生物中間體重量的15~25倍，例如可以為15、20、25倍或它們兩兩之間構(gòu)成的任意數(shù)值，最優(yōu)選為20倍。

22、優(yōu)選的，所述的吳茱萸堿的制備方法包括以下步驟：

23、s1、將色醇、三苯基膦和疊氮磷酸二苯酯加入第一反應(yīng)溶劑中，通入氮氣，然后滴加偶氮二甲酸二烷基酯，在5-15℃下反應(yīng)6-12h，反應(yīng)結(jié)束后濃縮，柱層析分離，得到色胺烷基疊氮衍生物中間體；

24、s2、將步驟s1所得的色胺烷基疊氮衍生物中間體、n-甲基-3-otms吲哚加入第二反應(yīng)溶劑中，通入氮氣，然后滴加路易斯酸，30-50℃下反應(yīng)12-24h，反應(yīng)完全后將產(chǎn)物倒入鹽酸中猝滅，然后調(diào)節(jié)ph值至8-9，過濾，濾餅用第二反應(yīng)溶劑淋洗，收集淋洗液，用二氯甲烷萃取，靜置分層，二氯甲烷層用飽和氯化鈉洗滌，再用無水硫酸鈉干燥濃縮干，所得粗品加入甲醇中，加熱重結(jié)晶，得到吳茱萸堿。

25、優(yōu)選的，所述的吳茱萸堿的制備方法包括以下步驟：

26、s1、將色醇、三苯基膦和疊氮磷酸二苯酯加入第一反應(yīng)溶劑中，向所得混合物中通入氮氣，將混合物降溫至5℃以下后滴加偶氮二甲酸二烷基酯，滴加過程中控制反應(yīng)體系溫度不超過10℃，滴加完后在5-15℃下反應(yīng)6-12h，反應(yīng)結(jié)束后濃縮，柱層析分離，得到色胺烷基疊氮衍生物中間體；

27、s2、將步驟s1所得的色胺烷基疊氮衍生物中間體、n-甲基-3-otms吲哚加入第二反應(yīng)溶劑中，通入氮氣后將反應(yīng)體系溫度降至5℃以下，然后滴加路易斯酸，滴加過程中控制反應(yīng)體系溫度不超過10℃，滴加完后在30-50℃下反應(yīng)12-24h，反應(yīng)完全后將產(chǎn)物倒入濃度為0.5-2mol/l的鹽酸中猝滅，然后用濃度為0.5-2mol/l的氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph值至8-9，用硅藻土過濾，濾餅用第二反應(yīng)溶劑淋洗，收集淋洗液，用二氯甲烷萃取，靜置分層，二氯甲烷層用飽和氯化鈉洗滌，再用無水硫酸鈉干燥濃縮干，所得粗品加入甲醇中，加熱重結(jié)晶，得到吳茱萸堿。

28、本發(fā)明的有益效果是：

29、本發(fā)明提供了一種合成吳茱萸堿的新工藝和新思路，本發(fā)明以色醇為原料，采用光延反應(yīng)制備烷基疊氮，再與3-otms吲哚經(jīng)路易斯酸催化發(fā)生分子間mukaiyama?michael加成反應(yīng)，通過分子內(nèi)boyer-schmidt-aube重排一鍋法得到吳茱萸堿；本發(fā)明的工藝路線簡潔而不冗雜，反應(yīng)收率高，具有極大的創(chuàng)新性，豐富了吳茱萸堿的合成方法，具有很好的工業(yè)化大生產(chǎn)的潛力。