專利名稱：吲哚衍生物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，它們可用作藥物。
背景技術(shù)：
目前已知，例如馬來(lái)酸噻嗎洛爾和異丙基unoprostone等化合物可用作降低眼壓的藥物。
最近，開始將鹽酸布那唑嗪用作治療青光眼的藥物并獲得了廣泛的關(guān)注，該化合物具有抑制α1-腎上腺素受體的作用(后文稱之為α1-抑制作用)，這與前述化合物的作用不同。然而，鹽酸布那唑嗪最初是作為治療高血壓的藥物。所以，它對(duì)血壓具有很強(qiáng)的作用，因此懷疑它可能誘導(dǎo)諸如低血壓和立位性低血壓等副作用。
通常，大多數(shù)降低眼壓的藥物是局部使用的滴眼液。即便如此，其中的活性成分仍會(huì)通過血液流動(dòng)而全身分布，因此可能表現(xiàn)出全身性效應(yīng)。所以，即使在局部使用時(shí)，仍需要盡可能降低全身性副作用。
最好的是，使用后，化合物迅速被眼吸收，并長(zhǎng)期作用，從而盡可能局部起效。
所以，就降低眼壓而言，最值得推薦的藥物是這樣的化合物它具有很強(qiáng)的降低眼壓作用，但較少低血壓和立位低血壓等副作用，使用后迅速被眼吸收并長(zhǎng)期有效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以下通式表示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基，條件是，當(dāng)R是2，2，2-三氟乙基時(shí)，Y是新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
本發(fā)明涉及包含以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的藥物組合物 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基，條件是，當(dāng)R是2，2，2-三氟乙基時(shí)，Y是新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
本發(fā)明涉及一種降低眼壓的藥物，其活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物，其活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的方法，這包括給予治療有效量的以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
本發(fā)明涉及以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽在制造用于預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物中的用途 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
本發(fā)明涉及以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用作預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的的藥物的用途 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
本發(fā)明還涉及制造用于預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物組合物的方法，其特征在于使用以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽作為主要成分 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的研究目的是找尋α1-抑制作用強(qiáng)而持久、低血壓和立位低血壓等副作用少、且眼內(nèi)滲透性高的藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)(R)-1-(3-羥基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺(后文稱之為化合物A)，一種原先作為治療排尿困難的藥物、對(duì)尿道收縮具有選擇性抑制作用而對(duì)血壓作用較少的吲哚衍生物(日本專利公開平7-30726)，和鹽酸(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(后文稱之為化合物B)具有特別強(qiáng)的α1-抑制作用(比鹽酸布那唑嗪強(qiáng)70倍)，低血壓和立位低血壓等副作用較少，而且因?yàn)檫@些化合物滲透到眼內(nèi)后排除速度很慢，所以估計(jì)具有長(zhǎng)期作用，因此可作為較好的降低眼壓的藥物。
而且，因?yàn)榛衔顰和B通過角膜等的膜滲透性差，本發(fā)明的目的還在于找尋膜滲透性高但在透過后迅速轉(zhuǎn)化為膜滲透性差的化合物A或B的衍生物。結(jié)果出人意料地發(fā)現(xiàn)以下通式所示新戊酸酯衍生物具有很高的膜滲透性，但在透過后被水解酶迅速轉(zhuǎn)化為膜滲透性差的化合物A和B，在滴眼液形式的水性體液中很穩(wěn)定，因此成為本發(fā)明的基礎(chǔ) 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
即，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)化合物A和B具有很強(qiáng)的α1-抑制作用，是優(yōu)選作為降低眼壓藥物的化合物。然而，當(dāng)這些化合物作為滴眼液局部使用時(shí)，它們通過角膜的滲透性差，而且在水性體液中的濃度較低。所以，本發(fā)明為了在作為滴眼液使用時(shí)在水性體液中達(dá)到充足的濃度，進(jìn)行了大量研究。
為了找尋在透過角膜后或在水性體液中分別易于轉(zhuǎn)化成化合物A和B、并能夠迅速發(fā)揮它們的作用的化合物A和B的衍生物，本發(fā)明將化合物A和B轉(zhuǎn)化成各種衍生物，并通過隨時(shí)間測(cè)定在血液中轉(zhuǎn)化為化合物A或B的轉(zhuǎn)化率評(píng)價(jià)它們被內(nèi)源性水解酶剪切的難易度。結(jié)果出人意料地發(fā)現(xiàn)，某些化合物A的酯衍生物在血液中，30分鐘后轉(zhuǎn)化為化合物A的轉(zhuǎn)化率非常低，2-乙基丁酸酯衍生物的轉(zhuǎn)化率約為12％，2，2-二甲基戊酸酯衍生物的轉(zhuǎn)化率約為4％，α，α-二甲基苯基乙酸酯衍生物的轉(zhuǎn)化率約2％，2，2-二甲基丁酸酯衍生物的轉(zhuǎn)化率約為6％。而對(duì)應(yīng)的新戊酸衍生物在30分鐘后已有約67％轉(zhuǎn)化成了化合物A，2小時(shí)后則幾乎完全轉(zhuǎn)化。因此，以上通式(Ia)所示的本發(fā)明新戊酸酯衍生物不同于其他羧酸酯衍生物，是在角膜或水性體液中非常容易由內(nèi)源性水解酶轉(zhuǎn)化為化合物A或B的特殊化合物。
然后，本發(fā)明隨時(shí)間測(cè)定了滴入家兔眼內(nèi)后水性體液中的藥物濃度，以確認(rèn)新戊酸酯衍生物的角膜滲透性。例如，將化合物B的鹽酸新戊酸酯衍生物滴入眼內(nèi)后，20分鐘后，水性體液中化合物B的濃度比滴化合物B鹽酸酯時(shí)高約70倍，2小時(shí)后高約27倍。因此，以上通式(Ia)所示的本發(fā)明新戊酸酯衍生物是角膜滲透性非常優(yōu)良的長(zhǎng)效化合物。
此外，以上實(shí)驗(yàn)中，化合物B的新戊酸酯衍生物在透過后或在水性體液中迅速轉(zhuǎn)化為化合物B，甚至于，20分鐘后既無(wú)法再測(cè)到。所以，以上通式(Ia)所示的本發(fā)明新戊酸酯衍生物迅速而且優(yōu)先透過角膜，并能夠迅速轉(zhuǎn)化為化合物A或B。所以，是能夠確實(shí)而迅速地發(fā)揮化合物A或B的作用的很好的化合物。實(shí)際上，在家兔實(shí)驗(yàn)中，已確認(rèn)以上通式(Ia)所示的本發(fā)明新戊酸酯衍生物表現(xiàn)出了很強(qiáng)而且持久的降低眼壓的作用。所以，以上通式(Ia)所示的本發(fā)明新戊酸酯衍生物是十分有用的化合物，可作為滴眼液預(yù)防或治療青光源或高眼壓。
而且，以上通式(Ia)所示的本發(fā)明新戊酸酯衍生物作為滴眼液時(shí)，高溫下幾乎不分解，是非常穩(wěn)定的化合物。例如，化合物A的新戊酸酯衍生物以水溶液形式在40℃放置1個(gè)月，只有約0．1％的該化合物分解成化合物A。與此類似，在70℃，約1．1％的該化合物分解成化合物A。因此，以上通式(Ia)所示的本發(fā)明新戊酸酯衍生物在水溶液中是非常穩(wěn)定的化合物，含此化合物的滴眼液具有非常優(yōu)良的長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性。所以，以上通式(Ia)所示的本發(fā)明新戊酸酯衍生物是非常適合作為滴眼液局部使用的化合物。
以上通式(I)所示的本發(fā)明化合物可(例如)如下制備按照常規(guī)方法用叔丁氧基羰基之類保護(hù)基保護(hù)以下通式所示吲哚衍生物的仲氮原子 其中R和帶有(R)標(biāo)記的碳原子同上所述，在鈀碳之類金屬催化劑和甲酸銨的存在下氧化吲哚環(huán)，制得以下通式所示的吲哚衍生物 其中P代表氨基保護(hù)基；R和帶有(R)標(biāo)記的碳原子同上所述，需要時(shí)，在堿存在下與戊酰鹵反應(yīng)，并按照一般方法去除保護(hù)基。
在以上本發(fā)明通式I化合物中，通式(Ia)所示化合物還可以如下制備按照常規(guī)方法用叔丁氧基羰基之類保護(hù)基保護(hù)以下通式所示吲哚衍生物的仲氮原子，在堿存在下讓所得化合物與戊酰鹵反應(yīng)，制備成以下通式所示的吲哚衍生物 其中的P，R和帶有(R)標(biāo)記的碳原子同上所述。在鈀碳之類金屬催化劑和甲酸銨的存在下氧化所得化合物的吲哚環(huán)，并按照一般方法去除保護(hù)基。
以上本發(fā)明通式I所示的化合物可按照一般方法轉(zhuǎn)化為它們的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。所述鹽的例如與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有機(jī)酸(例如甲酸、乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、苯甲酸、己二酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的加酸鹽。
在將以上本發(fā)明通式I所示化合物及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用于治療時(shí)，各種使用形式都可以。其中，優(yōu)選的是滴眼液等形式的局部使用?？砂凑粘Ｒ?guī)方法適當(dāng)配制滴眼液。例如，可如下配制滴眼液將以上通式(Ia)所示的新戊酸酯衍生物加入消毒純凈水中，通過添加防腐劑、等滲劑和緩沖液等合適的藥物添加劑，在需要時(shí)加熱，溶解，并過濾去除雜塵和／或微生物。
合適的劑量取決于接受治療的患者的性別、年齡、體重、癥狀程度等。例如，如果是滴眼液，適宜的是每日1至3次，每次每眼滴0．001-0．5％溶液。實(shí)施例以下參比實(shí)施例、實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明。本發(fā)明并不以此為局限。
參比實(shí)施例1苯甲酸(R)-3-[7-氰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯向碳酸鉀(32．3g)的蒸餾水(120ml)溶液中加入乙酸乙酯(120ml)，然后分幾批向該混合物中攪拌加入L-酒石酸苯甲酸(R)-3-[5-(2-氨基丙基)-7-氰基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯(12．0g)。反應(yīng)1小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用10％碳酸鉀水溶液和鹽水先后洗滌乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得棕色油狀的苯甲酸(R)-3-[5-(2-氨基丙基)-7-氰基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯(8．98g)。
將所得的苯甲酸(R)-3-[5-(2-氨基丙基)-7-氰基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯(8．98g)溶于叔丁醇(43ml)。向溶液中加入甲烷磺酸2-(2-乙氧基苯氧基)乙酯(7．02g)和碳酸鈉(2．86g)，混合物回流過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，在殘留物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取該混合物。依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯和乙酸乙酯／甲醇=100／6)。共沸蒸餾濃縮所得油狀物，得棕色油狀的苯甲酸(R)-3-[7-氰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯(7．46g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．04(d，J=6．0Hz，3H)，1．41(t，J=6．9Hz，3H)，2．10-2．20(m，2H)，2．42(dd，J=13．6，6．9Hz，1H)，2．63(dd，J=13．6，6．0Hz，1H)，2．80-3．10(m，5H)，3．50-3．60(m，2H)，3．75(t，J=7．3Hz，2H)，4．00-4．15(m，4H)，4．40-4．50(m，2H)，6．85-7．00(m，6H)，7．40-7．50(m，2H)，7．50-7．60(m，1H)，8．00-8．10(m，2H)。
比旋光度[α]D27=-14．8°(c=1．04，甲醇)。
參比實(shí)施例2(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-引哚-7-腈將苯甲酸(R)-3-[7-氰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯(7．23g)溶于甲醇(46ml)，將該溶液加入氫氧化鉀(1．54g)的蒸餾水(9．2ml)溶液中?；亓骷訜?小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。在殘留物中加入蒸餾水(100ml)，用乙酸乙酯萃取所得混合物。有飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，將殘留物溶于甲苯(30ml)，真空去除甲苯，得淺棕色油狀(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-腈(7．46g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．05(d，J=6．0Hz，3H)，1．41(t，J=6．9Hz，3H)，1．50-1．90(m，1H)，1．85-2．00(m，2H)，2．43(dd，J=13．6，6．9Hz，1H)，2．63(dd，J=13．6，6．3Hz，1H)，2．80-3．10(m，5H)，3．50-3．60(m，2H)，3．67(t，J=7．3Hz，2H)，3．75-3．85(m，2H)，4．00-4．15(m，4H)，6．85-7. 30(m，6H)。
比旋光度[α]D27=-19．4°(c=1．06，甲醇)。
參比實(shí)施例3(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺將(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-腈(5．95g)溶于二甲基亞砜(16．4ml)，在該溶液中加入5N的氫氧化鈉溶液(0．25ml)。向該混合物中加入30％過氧化氫(1．55ml)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于25℃，混合物攪拌過夜，內(nèi)部溫度保持在25-30℃。向該反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉(2．39g)的蒸餾水(82ml)溶液，用乙酸乙酯萃取該混合物。用碳酸氫鈉飽和水溶液、蒸餾水和鹽水洗滌該乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺(4．72g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．07(d，J=6．2Hz，3H)，1. 37(t，J=7．0Hz，3H)，1．60-1．85(m，3H)，2．54(dd，J=13．6，6．5Hz，1H)，2．68(dd，J=13．6，6．4Hz，1H)，2．85-3．10(m，6H)，3．19(t，J=6．6Hz，2H)，3．35-3．45(m，2H)，3．75(t，J=5．4Hz，2H)，3．95-4．20(m，4H)，5．70(bss，1H)，6．66(brs，1H)，6．80-6．95(m，4H)，7．02(s，1H)，7．16(s，1H)。
比旋光度[α]D27=-15. 3°(c=0．98，甲醇)。
參比實(shí)施例4(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯將(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺(10．9g)溶于二氯甲烷(100ml)，冰冷卻下，向該溶液中攪拌滴加焦碳酸二叔丁酯(5．87g)的二氯甲烷(25ml)溶液。以上條件下攪拌30分鐘后，再室溫?cái)嚢?0分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，將反應(yīng)殘留物溶于乙酸乙酯(150ml)。依次用10％檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌該溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑后得到淺棕色無(wú)定形的(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯(10．2g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．20-1．50(m，15H)，1．70-1．85(m，2H)，2．50-4．40(m，18H)，5．75(brh，1H)，6．63(brs，1H)，6．80-7．20(m，6H)。
比旋光度[α]D27=-50．4°(c=1．27，甲醇)。
實(shí)施例1(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(化合物B)將(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯(4．93g)溶于甲醇(150ml)，向該溶液中加入10％鈀碳(490mg)和甲酸銨(2．96g)?；旌衔锘亓骷訜?6小時(shí)并冷卻后，濾去不溶物。真空去除溶劑，將殘留物溶于甲醇(150ml)。向該溶液中加入10％鈀碳(490mg)和甲酸銨(2．96g)?；旌衔锘亓骷訜?4小時(shí)并冷卻后，濾去不溶物。真空濃縮濾液，將殘留物溶于乙酸乙酯。溶液以水和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑后得到白色無(wú)定形(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯(4．55g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．05-1．50(m，15H)，1．90-2．10(m，2H)，2．70-3．00(m，3H)，3．30-3．75(m，4H)，380-4．65(m，7H)，5．75-5．95(m，1H)，6．40-6．65(m，2H)，6．75-7．55(m，7H)。
比旋光度[α]D30=-47．8°(c=1．05，甲醇)。
將(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]]氨基甲酸叔丁酯(4．45g)溶于異丙醇(50ml)，冰冷卻下，攪拌滴加濃鹽酸(25ml)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)后，冰冷卻下，向該混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，氨基丙基硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑二氯甲烷／甲醇=20／1)，得到白色無(wú)定形(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(1．27g)。用氨基丙基硅膠柱層析進(jìn)一步純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯／乙醇=7／1)，將兩次的純化產(chǎn)物合并，得到白色無(wú)定形(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(2. 39g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．11(d，J=6．3Hz，3H)，1．25(t，J=7．0Hz，3H)，1．95-2．10(m，2H)，2．70-3．20(m，6H)，3．52(t，J=5．6Hz，2H)，5．90(brs，1H)，6．38(brs，1H)，6．49(d，J=3．2Hz，1H)，6．75-6．95(m，4H)，7．11(d，J=3．2Hz，1H)，7．19(d，J=1．5Hz，1H)，7．53(d，J=1．4Hz，1H)。
比旋光度[α]D30=-15．5°(c=1．02，甲醇)。
實(shí)施例2鹽酸(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(化合物B的鹽酸鹽)將(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(862mg)溶于乙醇(5ml)，向該溶液中加入2N的鹽酸(985μl)。蒸發(fā)去除溶劑，將殘留物溶于乙醇(3ml)，向該溶液中加入乙酸乙酯(12ml)。靜置混合物，過濾收集所得晶體，得到鹽酸(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(821mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1．19(d，J=6．4Hz，3H)，1．26(t，J=7．0Hz，3H)，1．70-1．85(m，2H)，2．65-2．80(m，1H)，3．20-3．55(m，5H)，3．64(brs，1H)，4．02(q，J=7．0Hz，1H)，6．45(d，J=3．1Hz，1H)，6．85-7．15(m，5H)，7．36(d，J=3．1Hz，1H)，7．49(d，J=1．3Hz，1H)，7．60(brs，1H)，7．99(brs，1H)，9．05-9. 30(m，2H)。
比旋光度[α]D30=-7．8°(c=1．16，甲醇)。
實(shí)施例3新戊酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物C)將(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(6．24g)溶于無(wú)水吡啶(9．4ml)，向該溶液中加入新戊酰氯(1．54ml)。該混合物室溫下攪拌過夜，向該反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，乙酸乙酯層用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，氨基丙基硅膠柱層析殘留物(洗脫劑己烷／乙酸乙酯=1／1)得到無(wú)色無(wú)定形的新戊酸(R)-3-5-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲?；?2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯(4. 30g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．15-1．50(m，24H)，1．85-2．00(m，2H)，2．55-3．20(m，6H)，3．30-3．60(m，4H)，3．85-4．40(m，7H)，5．52(brs，1H)，6．80-7．40(m，7H)。
比旋光度[α]D27=-38. 3°(c=1．03，甲醇)。
將新戊酸(R)-3-[5-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲?；?2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯(8．53g)溶于甲醇(280ml)，向該溶液中加入10％鈀碳(853mg)和甲酸銨(3．97g)?；旌衔锘亓?3小時(shí)，濾去晶體。真空去除溶劑，得到淺綠色無(wú)定形的新戊酸(R)-3-[5-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基]丙酯(8．20g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．05-1．50(m，24H)，1．95-2．10(m，2H)，2．70-3．05(m，2H)，3．30-3．75(m，2H)，3．85-4．70(m，9H)，5．66(brs，1H)，6．35-6．50(m，2H)，6．75-7．55(m，7H)。
比旋光度[α]D27=-44．5°(c=1．06，甲醇)。
將新戊酸(R)-3-[5-[2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲?；?1H-吲哚-1-基]丙酯(7．81g)溶于異丙醇(78ml)，冰冷卻下，用10分鐘向該溶液中攪拌滴加濃鹽酸(39ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，冰冷卻下攪拌加入碳酸氫鈉粉末，將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH8。用水(200ml)稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取。依次用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，氨基丙基硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯)，并用乙醚／己烷(2／1)重結(jié)晶，得到新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(5．12g)的無(wú)色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．11(d，J=6．2Hz，3H)，1．21(s，9H)，1．27(t，J=7．0Hz，3H)，1．95-2．10(m，2H)，2．75(dd，J=13．6，6．4Hz，1H)，2．85(dd，J=13．6，6．6Hz，1H)，2．95-3．10(m，3H)，3．85-4．00(m，4H)，4．00-4．20(m，2H)，4．35-4．45(m，2H)，5．55-5．65(brs，1H)，6．05-6．20(brs，1H)，6．47(d，J=3．2Hz，1H)，6．75-6．95(m，4H)，7．06(d，J=3．2Hz，1H)，7．21(d，J=1．5Hz，1H)，7．54(d，J=1．5Hz，1H)。
比旋光度[α]D27=-15．8°(c=1．06，甲醇)。
實(shí)施例4按照實(shí)施例3所述的方法，用(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯代替(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧基苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，制備以下化合物。
新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物D)1H-NMR(CDCl3)δppm1．11(d，J=6．2Hz，3H)，1．21(s，9H)，2．00-2．10(m，2H)，2．73(dd，J=13．5，6．5Hz，1H)，2．84(dd，J=13．5，6．8Hz，1H)，2．93-3．15(m，3H)，3．90-4．00(m，2H)，4．00-4．30(m，4H)，4．35-4．45(m，2H)，5．73(brs，1H)，6. 10(brs，1H)，6．47(d，J=3．2Hz，1H)，6．80-7．05(m，4H)，7．07(d，J=3．2Hz，1H)，7．19(d，J=1．4Hz，1H)，7．54(d，J=1．4Hz，1H)。
比旋光度[α]D27=-17．5°(c=0．79，甲醇)。
實(shí)施例5鹽酸新戊酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物C的鹽酸鹽)
冰冷卻下，向新戊酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(6．07g)的乙醇(58ml)溶液中攪拌滴加1N的鹽酸(11．6ml)，混合物在以上條件下攪拌15分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，在殘留物中加入乙醇。共沸蒸餾去除水后，將殘留物溶于乙醇(6ml)，向該溶液中加入乙酸乙酯(6ml)?；旌衔镌谑覝叵蚂o置16小時(shí)，得到無(wú)色粗制晶體(5．14g)。與另一份同樣方法制得的粗制晶體合并后(8．12g)，用乙醇／乙酸乙酯(15／1)重結(jié)晶，得到鹽酸新戊酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯的無(wú)色晶體(7．46g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．21(s，9H)，1．29(t，J=7．0Hz，3H)，1．45(d，J=6．5Hz，3H)，1．95-2．10(m，2H)，3．12(dd，J=14．0，7．2Hz，1H)，3．30-3．60(m，3H)，3．85-4．05(m，5H)，4．30-4．50(m，4H)，5．87(s，1H)，6．40(d，J=3．2Hz，1H)，6．80-7．00(m，4H)，7．05(d，J=3．2Hz，1H)，7．33(d，J=1．5Hz，1H)，7．36(s，1H)，7．50(d，J=1．5Hz，1H)，9．10-9．30(brs，1H)，9．50-9．65(brs，1H)。
比旋光度[α]D28=-7．0°(c=1．22，甲醇)。
參比實(shí)施例52-乙基丁酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物a)冰冷卻下，向(R)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺(3．0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(1. 32g)，混合物冰冷卻下攪拌30分鐘，室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)。依次用10％檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌該溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到淺棕色無(wú)定形(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2．99g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．20-1．50(m，12H)，1．70-1．85(m，2H)，2．50-4．50(m，18H)，5．89(brs，1H)，6．69(brs，1H)，6．80-7．20(m，6H)。
比旋光度[α]D25=-41．6°(c=1．12，甲醇)。
將(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(12．0g)和甲酸銨(12．7g)溶于甲醇(300ml)，小心地向該溶液中加入10％鈀碳(1．20g)?；衔锘亓鬟^夜，真空去除溶劑。在殘留物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到無(wú)定形的(R)-N-[2-[7-氨基甲酰基-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(12．2g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1．1-1. 4(m，12H)，1．95-2．1(m，2H)，2．7-3．0(m，2H)，3．25-3．7(m，4H)，3．8-4．2(m，3H)，4．3-4．6(m，4H)，5．91(brs，1H)，6．45-6．6(m，2H)，6．75-7．6(m，7H)。
比旋光度[α]D27=-44．5°(c=1．11，甲醇)。
將(R)-N-[2-[7-氨基甲?；?1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2．00g)溶于無(wú)水吡啶(3ml)，向該溶液中加入由2-乙基丁酸和草酰氯制備而成的2-乙基丁酰氯(0．54g)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^夜后，向該混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌該乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。真空去除溶劑，硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑己烷／乙酸乙酯=2／1)，得到白色無(wú)定形的2-乙基丁酸(R)-3-[5-[2-N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲酰基-1H-吲哚-1-基]丙酯(1．66g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0．90(t，J=7．4Hz，6H)，1．10-1．40(m，12H)，1．45-1．70(m，4H)，1．90-2．10(m，2H)，2．15-2. 30(m，1H)，2．70-3．00(m，2H)，3．30-3．70(m，2H)，3．80-4．70(m，7H)，4．36(q，J=8．4Hz，2H)，5．62(brs，1H)，6．40-6．50(m，2H)，6．85-7．40(m，6H)，7．45-7．55(m，1H)。
比旋光度[α]D31=-41．8°(c=0．99，甲醇)。
將2-乙基丁酸(R)-3-[5-[2-N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-7-氨基甲?；?1H-吲哚-1-基]丙酯(1．56g)溶于異丙醇(10ml)，冰冷卻下，攪拌滴加濃鹽酸(5．0ml)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)后，冰冷卻下加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取該混合物。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。真空去除溶劑，硅膠柱層析殘留物(洗脫劑二氯甲烷／甲醇=20／1)，用乙醚-己烷重結(jié)晶，得到2-乙基丁酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(1．10g)的白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δppm0．90(t，J=7．4Hz，6H)，1．11(d，J=6．2Hz，3H)，1．45-1．70(m，4H)，2．00-2．10(m，2H)，2．15-2．25(m，1H)，2．65-2．90(m，2H)，2．95-3．15(m，3H)，3．99(t，J=6．3Hz，2H)，4．00-4．30(m，4H)，4. 11(t，J=6．9Hz，2H)，5．64(brs，1H)，6．07(brs，1H)，6．47(d，J=3．2Hz，1H)，6．80-7．05(m，4H)，7．08(d，J=3．2Hz，1H)，7．19(d，J=1．6Hz，1H)，7．54(d，J=1．6Hz，1H)。
比旋光度[α]D30=-16．4°(c=1．00，甲醇)。
參比實(shí)施例6按照參比實(shí)施例5的方法，用相應(yīng)的酰鹵代替2-乙基丁酰氯，制備以下化合物。
2，2-二甲基戊酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物b)1H-NMR(CDCl3)δppm0．90(t，J=7. 3Hz，6H)，1．11(d，J=6．2Hz，3H)，1．18(s，9H)，1．19-1．28(m，2H)，1．49-1．53(m，2H)，2．03-2．06(m，2H)，2．73(dd，J=13．5，6．5Hz，1H)，2．84(dd，J=13．5，6．8Hz，1H)，3．00-3．10(m，3H)，3．69(t，J=6．2Hz，2H)，4．07-4．23(m，4H)，4．40(t，J=6．9Hz，2H)，5．66(brs，1H)，6．09(brs，1H)，6．47(d，J=3．2Hz，1H)，6．84-7．03(m，4H)，7．07(d，J=3．2Hz，1H)，7．19(d，J=1．6Hz，1H)，7．54(d，J=1．6Hz，1H)。
比旋光度[α]D30=-16．2°(c=0．82，甲醇)。
α，α-二甲基苯基乙酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物c)1H-NMR(CDCl3)δppm1．10(d，J=6．2Hz，3H)，1．60(s，6H)，1．80-1．96(m，2H)，2．71(dd，J=13．7，6．4Hz，1H)，2．82(dd，J=13．5，6．7Hz，1H)，2．96-3．10(m，3H)，3．90(t，2H)，4．03-4．28(m，6H)，5．58(brs，1H)，6．00(brs，1H)，6. 37(d，J=3．1Hz，1H)，6．84-7．03(m，4H)，6．68(d，J=3．2Hz，1H)，7．19(d，J=1．6Hz，1H)，7．54(d，J=1．6Hz，1H)。
比旋光度[α]D29=-13．7°(c=1．15，甲醇)。
2，2-二甲基丁酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物c)1H-NMR(CDCl3)δppm0．85(t，J=7．5Hz，3H)，1．12(d，J=6．2Hz，3H)，1．17(s，6H)，1．57(q，J=7．5Hz，4H)，2．00-2．10(m，2H)，2．70-2．90(m，2H)，2．95-3．15(m，3H)，3．97(t，J=6．2Hz，2H)，4．00-4．40(m，4H)，4．40(t，J=7．0Hz，2H)，5．70(br s，1H)，6．12(brs，1H)，6. 47(d，J=3．2Hz，1H)，6．80-7．05(m，4H)，7．07(d，J=3．2Hz，1H)，7．19(d，J=1．6Hz，1H)，7．54(d，J=1．6Hz，1H)。
比旋光度[α]D31=-15．4°(c=1．00，甲醇)。
試驗(yàn)實(shí)施例1測(cè)定α1-腎上腺素受體抑制作用的試驗(yàn)取出雄性Wistar大鼠(約300-350g體重)的輸精管(距睪丸側(cè)約1．5cm)。去除血管和結(jié)締組織后，將各樣本垂直懸掛在含10ml Krebs-Henseleit溶液的Magnus浴中，于37℃保溫，吹以95％氧氣和5％二氧化碳的混合氣，靜止張力為1g。向Magnus浴中加入含普萘洛爾和育亨賓混合物的溶液(最終濃度普萘洛爾1μM，育亨賓0．1μM)。30分鐘后，加入去甲腎上腺素至10μM的最終濃度，直到達(dá)到最大收縮，洗滌各樣本。以上過程重復(fù)數(shù)次，直至收縮高度達(dá)到穩(wěn)定。提前30分鐘，先用本發(fā)明化合物的溶液預(yù)處理各樣本，測(cè)定以10μM去甲腎上腺素處理引起的收縮應(yīng)答。以各樣本不經(jīng)測(cè)試化合物預(yù)處理的收縮為100％。以加入去甲腎上腺素之前，抑制收縮50％所需的化合物摩爾濃度為測(cè)試化合物的α1-腎上腺素受體抑制作用(即，IC50值)。結(jié)果見表1。


實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2測(cè)定水性體液中藥物濃度的試驗(yàn)(1)(1)方法將0．1％的鹽酸(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(化合物B的鹽酸鹽)(50μl)滴入日本白兔(體重約3kg，日本SLC)的一只眼內(nèi)，然后在不同時(shí)刻收集體液。在集得體液中加入(R)-3-氯-1-(3-羥基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-H-吲哚-7-甲酰胺(10ng)作為內(nèi)標(biāo)，向該混合物中加入0．1M磷酸鹽緩沖液(pH7．6)和氯化鈉(約1g)。用乙醚(5ml)萃取所得混合物，在氮?dú)饬飨聺饪s乙醚層。將殘留物溶于移動(dòng)相(200μl)，取100μl該溶液注射到高效液相層析中，在以下條件下測(cè)定化合物B。結(jié)果見表2。
(2)HPLC條件分析柱Inerstill ODS-3(4．6×250mm)
移動(dòng)相乙腈／0．1％磷酸+2mM十二烷基硫酸鈉=1／1柱溫50℃流速1．0ml／min熒光檢測(cè)激發(fā)波長(zhǎng)270nm，發(fā)射波長(zhǎng)435nm[表2]

試驗(yàn)實(shí)施例3內(nèi)源酶水解率試驗(yàn)(3)方法向采集自雄性Wistar大鼠的肝素化全血(0．5ml)中加入(R)-1-(3-羥基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-H-吲哚-7-甲酰胺(化合物A)的各種酯衍生物和內(nèi)標(biāo)(R)-3-氯-1-(3-羥基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-H-吲哚-7-甲酰胺(1μg，混合物在37℃保溫。分別在15分鐘、30分鐘、1小時(shí)和2小時(shí)后，向各樣品中加入作為酯酶抑制劑的0．7M氟化鈉水溶液(0．5ml)終止反應(yīng)。向混合物中加入0．1M磷酸鹽緩沖液(pH7．6)和氯化鈉(約1g)，用乙醚(5ml)萃取所得混合物，在氮?dú)饬飨聺饪s乙醚層。將殘留物溶于移動(dòng)相(300μl)，取10μl該溶液注射到高效液相層析中，在以下條件下測(cè)定化合物B。結(jié)果見表3。
(2)HPLC條件分析柱Inerstill ODS-3(4．6×250mm)移動(dòng)相乙腈／20mM乙酸鹽緩沖液(pH5．0)=40／60柱溫50℃流速1．0ml／min熒光檢測(cè)激發(fā)波長(zhǎng)270nm，發(fā)射波長(zhǎng)435nm[表3]


試驗(yàn)實(shí)施例4測(cè)定體液中藥物濃度的試驗(yàn)(2)(1)方法將0．1％的鹽酸新戊酸(R)-3-[7-氨基甲酰基-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯(化合物c的鹽酸鹽)(50μl)滴入日本白兔(體重約3kg，日本SLC)的一只眼內(nèi)，然后在不同時(shí)刻收集體液。在集得體液中加入(R)-3-氯-1-(3-羥基丙基)-5-[2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1-H-吲哚-7-甲酰胺(10ng)作為內(nèi)標(biāo)，向該混合物中加入0．1M磷酸鹽緩沖液(pH7．6)和氯化鈉(約1g)。用乙醚(5ml)萃取所得混合物，在氮?dú)饬飨聺饪s乙醚層。將殘留物溶于移動(dòng)相(200μl)，取100μl該溶液注射到高效液相層析中，在以下條件下測(cè)定化合物C和(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(化合物B)。結(jié)果見表4。
(2)HPLC條件分析柱Inerstill ODS-3(4．6×250mm)移動(dòng)相乙腈／0．1％磷酸+2mM十二烷基硫酸鈉=1／1柱溫50℃流速1．0ml／min熒光檢測(cè)激發(fā)波長(zhǎng)270nm，發(fā)射波長(zhǎng)435nm[表4]

試驗(yàn)實(shí)施例5
穩(wěn)定性試驗(yàn)將測(cè)試化合物溶于0．1M乙酸鹽緩沖液(pH5．0)，制備成0．1％溶液。各化合物的0．1％溶液分別在40℃、50℃、60℃和70(黑暗中靜置28天。結(jié)果見表5。


試驗(yàn)實(shí)施例6急性毒性試驗(yàn)雄性7周齡SD大鼠(n=5，體重190-210g)禁食18小時(shí)。將鹽酸新戊酸(R)-3-[7-氨基甲?；?5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯懸浮于0．5％甲基纖維素水溶液中達(dá)100mg／ml濃度，將此溶液按1000mg／kg的劑量口服給予大鼠。給予后24小時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)有大鼠死亡。
權(quán)利要求
1．一種以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽， 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基，條件是，當(dāng)R是2，2，2-三氟乙基時(shí)，Y是新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽， 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽， 其中，帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
4．一種藥物組合物，含有以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基，條件是，當(dāng)R是2，2，2-三氟乙基時(shí)，Y是新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，含有以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
6．一種用于降低眼壓的藥物，所含的活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的降低眼壓的藥物，所含的活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
8．一種預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物，所含的活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物，所含的活性成分是以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
10．一種預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的方法，包括給予治療有效量的以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的方法，包括給予治療有效量的以下通式所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
12．以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用于制造預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物組合物的用途 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述的以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用于制造預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物組合物的用途 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
14．以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用作預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物的用途 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)構(gòu)型為(R)的碳原子。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用作預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物的用途 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
16．一種制造預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物組合物的方法，其特征在于使用以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽作為所述藥物組合物的主要成分 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；Y是羥基或新戊酰氧基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
17．根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造預(yù)防或治療青光眼或高眼壓的藥物組合物的方法，其特征在于使用以下通式所示吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽作為所述藥物組合物的主要成分 其中，R是乙基或2，2，2-三氟乙基；帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下通式(Ⅰ)所示的吲哚衍生物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽,它們具有顯著而持久的降眼壓作用,因而可用作降眼壓藥物。其中,R是乙基或2,2,2－三氟乙基;Y是羥基或新戊酰氧基;帶有標(biāo)記(R)的碳原子表示構(gòu)型為(R)的碳原子。
文檔編號(hào)C07D209/08GK1291976SQ99803321
公開日2001年4月18日 申請(qǐng)日期1999年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月27日
發(fā)明者北澤牧雄, 山口敏章, 宮田廣志, 味澤幸義 申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社