專利名稱：：9－氨基吖啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用下述通式(Ⅰ)所表示的新9-氨基吖啶衍生物及其制備方法。式中A為氧或(其中，X為氧原子或硫原子，R1、R2、R3、R4、R5分別為氫原子、鹵原子、硝基、氨基、羥基、C1-C4的低級(jí)烷基羥基、C1-C4的紙級(jí)烷基氨基、C1-C8的烷基或C1-C4的低級(jí)烷氧基或C1-C4的低級(jí)烷基羰基，而且m及n為0、1或2)；R6、R7、R8、R9分別為C1-C8的烷基或C1-C4的低級(jí)烷氧基；Y為氫原子、氨基、-N=CHR’(其中，R’為氫原子、芐基、C1-C8的烷基或C1-C6的低級(jí)烷基氨基)、(其中，R’’為氫原子、芐基、C1-C8的烷基或C1-C6的低級(jí)烷基氨基，R’’’為氫原子、芐基、C1-C8的烷基或氨基保護(hù)基)或者(其中，X為如前所述，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’分別為氫原子、鹵原子、硝基、氨基、羥基、C1-C4的低級(jí)烷基羥基、C1-C4的低級(jí)烷基氨基、C1-C8的烷基、C1-C4的低級(jí)烷氧基或C1-C4的低級(jí)烷基羧基，而且q及r為0、1或2)或者在藥學(xué)上可使用的鹽，以及其制劑的制備過(guò)程。在上述通式(Ⅰ)的化合物中Y為(其中R’’、R’’’為如前所述)，所生成的異構(gòu)體為L(zhǎng)型、D-型或外消旋型異構(gòu)體。在上述定義中，所謂C1-C8的烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基或2-甲戊基等直鏈或支鏈的烷基。所謂C1-C4的低級(jí)烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。所謂C1-C4的低級(jí)烷羧基是指低級(jí)烷基的羧基酸化的基團(tuán)。所謂C1-C4的低級(jí)烷氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基。所謂C1-C4的低級(jí)烷羥基是指甲羥基、乙羥基、丙羥基。所謂氨基保護(hù)基是指芐基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、甲氧羰基、2-甲磺?；已趸驶１景l(fā)明者們長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)具有抗癌活性的化合物進(jìn)行研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用通式(Ⅰ)表示的化合物及其加酸的鹽具有優(yōu)越的抗癌效果，并且其毒性極其微小這一驚人的現(xiàn)象，進(jìn)而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)異的抗癌效果并且毒性小的用通式(Ⅰ)所表示的化合物及其加酸的鹽。本發(fā)明的另一目的是提供制備通式(Ⅰ)的化合物及其加酸的鹽的方法。本發(fā)明的化合物，與允許作藥物的賦形劑等混合，并按在藥學(xué)上通常所使用的藥物制劑的制造方法制備藥物制劑，能用于多種腫瘤的預(yù)防和治療。因此，本發(fā)明的再一目的是提供含通式(Ⅰ)的化合物或有效成分的加酸鹽的藥物制劑。能與本發(fā)明的化合物(Ⅰ)反應(yīng)并形成加酸鹽的酸為在藥學(xué)上所允許的無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、氨基酸或磺酸，可使用例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸；甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、丙二酸等有機(jī)酸；絲氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、褐藻酸、酪氨酸、(脯)氨酸等氨基酸；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸。在本發(fā)明中，以通過(guò)(Ⅰ)的化合物為有效成分并且在含有的藥物的制劑的制備中作為賦形劑可使用甜味劑、粘合劑、溶劑、輔助溶劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、等滲劑、吸附劑、降解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、芳香劑等，例如可列舉乳糖、葡萄糖、庶糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘氨酸、二氧化硅、滑石粉、硬酸酯、硬脂精、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂鋁、淀粉、明膠、黃蓍膠、硅膠、藻酸、藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、橙香精、草莓香精、香草香料等。本發(fā)明的通式(Ⅰ)的化合物的通常用量，可根據(jù)患者的年齡、性別、疾病的程度而不同，但可每日1mg-5000mg分一次或幾次給藥，本發(fā)明的通式(Ⅰ)的化合物可由下述方案Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ制備。在上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、A、Y如上述，Y’為H或-NH2，Lie為如氫原子或鹵原子的解離基團(tuán)。使通式(a)的化合物在-C(=X)-供給試劑存在下于通常的有機(jī)溶劑下反應(yīng)能有效地得到通式(b)的化合物。然后，使之再與通式(C)的化合物反應(yīng)，制備通式(Ⅰ)的化合物。作為-C(=X)-基供給試劑可使用1，1-羰基二咪唑、1，1-羰基硫代二咪唑、碳酰氯、硫代碳酰氯，羰基二酚鹽，苯氯甲酸酯等。該反應(yīng)使用通常的有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺等是理想的。另外，該反應(yīng)在偶合劑存在下使之反應(yīng)是理想的。作為可在該反應(yīng)中使用的偶合劑可用通常的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，例如，氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、DBU等，堿的使用量為1當(dāng)量到5當(dāng)量是理想的。該反應(yīng)在3℃-溶劑的沸點(diǎn)溫度，理想的為50-100℃，使之反應(yīng)5-48小時(shí)，理想的為10-24小時(shí)。上式中R6、R7、R8、R9、R’、A及Y為如前所述。按方案Ⅱ，使通式(d)化合物在有機(jī)堿和通常的有機(jī)溶劑存在下與HCOR’反應(yīng)，制備通式(Ⅰ)的化合物。該反應(yīng)使用通常的有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺等是理想的。該反應(yīng)在偶合劑的存在下使之反應(yīng)是理想的。作為在該反應(yīng)中可使用的偶合劑可用通常的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，例如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、DBU等，堿的使用量為1-5當(dāng)量是理想的。該反應(yīng)在3℃-溶劑的沸點(diǎn)溫度，理解的為50-100℃，反應(yīng)5-48小時(shí)，理想的為10-24小時(shí)。在上式中，R6、R7、R8、R9、R’’、R’’’、A及Y為如前所述。按方案Ⅲ，使通式(d)化合物在有機(jī)堿存在下于通常的有機(jī)溶劑下與下述通式反應(yīng)，制備通式(Ⅰ)的化合物。這時(shí)所生成的異構(gòu)體為L(zhǎng)-型、D-型或外消旋型。該反應(yīng)使用通常的有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺等是理想的。另外，該反應(yīng)在通常的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿作為偶合劑存在下使之反應(yīng)是理想的，例如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、DBU等，堿的使用量為1-5當(dāng)量是理想的。該反應(yīng)在3℃-溶劑的沸點(diǎn)溫度，理想的為50-100℃反應(yīng)5-48小時(shí)，理想的為10-24小時(shí)。在上述反應(yīng)物中，在反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生酸性副產(chǎn)物的情況下，為了從反應(yīng)中除去這些副產(chǎn)物，添加堿性物后使之反應(yīng)是理想的。在作為這樣的堿性物質(zhì)為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬氧化物、堿土金屬氧化物、堿金屬碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣等或者有機(jī)胺系堿存在下使之反應(yīng)是理想的。通式(C)的化合物可用公知的化合物，由J．Med．Chem．1995．38．3226等所述的類似的方法制備并使用。實(shí)施例按上述的方法制備通式(Ⅰ)的化合物。實(shí)施例1-29在通式(Ⅰ)化合物中A為Y為H、NH2，其中實(shí)施例30-34在通式(Ⅰ)的化合物中A為H，Y為實(shí)施例35-37在通式(Ⅰ)的化合物中A為H，Y為N=CHR’、R<tablesid="table1"num="001"><table>實(shí)施例序號(hào)AR’R6R7R8R935HCH3HHHH36HCH2CH3HHHH37HCH2CH2CH3HHHH</table></tables>實(shí)施例38-53在通式(Ⅰ)的化合物中A為H，Y為實(shí)施例1[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-氨基甲酸苯酯a)N-氨基甲酸苯酯將苯胺(1．00g，11．0mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)并添加三乙胺(1．11g，11．0mmol)后，滴入氯甲酸苯酯(1．76g，11．0mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。用蒸餾水洗滌反應(yīng)物并濃縮后，用柱色譜分離精制得到上述化合物。收率81．7％熔點(diǎn)119-120℃。1HNMR(CDCl3)δ5．10(1H，brs)，6．63(1H，dd)，6．67(2H，d)，7．05(1H，m)，7．13(2H，m)，7．46(2H，m)，7．60(2H，m)b)[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-氨基甲酸苯酯將[3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺(1．00g，3．17mmol)和苯基氨基甲酸苯酯(0．67g，3．17mmol)，溶解在二甲基甲酰胺(40ml)中，滴入DBU(0．49g，3．17mmol)后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。在減下下除去溶劑，用柱色譜分離洗滌得到上述化合物。收率62．5％熔點(diǎn)98-100℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．03(2H，s)，6．13(1H，s)，6．35(2H，d)，6．99(1H，t)，7．25(2H，t)，7．46(9H，brs)，7．55(2H，brs)，8．09(1H，brs)實(shí)施例2．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3-甲氧苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3-甲氧苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率57．4％熔點(diǎn)83-86℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．74(3H，s)，5．01(2H，s)，6．11(1H，s)，6．14(1H，s)，6．35(2H，s)，6．73(2H，s)，7．55(3H，m)，8．45(1H，s)實(shí)施例3．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率52．7％熔點(diǎn)85-88℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．75(6H，s)，5．02(2H，s)，6．11(1H，s)，6．13(1H，s)，6．35(2H，s)，6．73(2H，s)，7．56(3H，m)，8．44(1H，s)實(shí)施例4．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，4，5-三甲氧苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，4，5-三甲苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率47．6％熔點(diǎn)120-122℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．71(3H，s)，3．79(6H，s)，5．00(2H，s)，6．08(1H，s)，6．23(2H，s)，6．32(1H，s)，6．85(2H，s)，7．l2(2H，brs)，7．48(4H，brs)，8．17(2H，brs)，9．31(1H，s)，10．50(1H，brs)實(shí)施例5．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(4-甲苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(4-甲苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率54．9％熔點(diǎn)95-97℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2．62(3H，s)，5．08(2H，s)，5．94(1H，s)，6．08(1H，brs)，6．26(1H，s)，7．10(3H，d)，7．37(4H，d)，7．52(2H，brs)，8．23(3H，brs)，9．62(1H，s)，10．8(1H，brs)實(shí)施例6．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二甲苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-甲苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率52．8％熔點(diǎn)118-121℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2．24(6H，s)，4．98(2H，s)，6．05(1H，s)，6．22(1H，s)，6．32(1H，s)，6．60(1H，s)，7．09(4H，brs)，7．47(4H，brs)，8．17(2H，brs)，9．24(1H，s)，10．5(1H，brs)實(shí)施例7．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(氟甲基)苯胺與苯基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率49．3％熔點(diǎn)110-112℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．02(2H，s)，6．17(1H，s)，6．29(1H，s)，6．39(1H，s)，6．67(1H，brs)，7．09(2H，brs)，7．19(2H，s)，7．39(1H，d)，7．54(3H，brs)，7．63(1H，brs)，8．08(2H，brs)，9．60(1H，s)實(shí)施例8．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率48．9％熔點(diǎn)161-163℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．02(2H，s)，6．13(1H，s)，6．33(2H，d)，6．93(2H，t)，7．11(2H，brs)，7．45(2H，brs)，7．53(2H，brs)，7．68(2H，brs)，8．07(2H，brs)，8．98(1H，s)實(shí)施例9．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率46．8％熔點(diǎn)188-193℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．06(2H，s)，6．23(1H，s)，6．38(1H，s)，6．42(1H，s)，6．68(1H，m)，7．01(1H，m)，7．15(2H，brs)，7．57(2H，t)，7．82(3H，brs)，8．03(1H，s)，8．10(2H，d)，8．17(1H，brs)實(shí)施例10．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(2，4-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(2，4-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率47．0％熔點(diǎn)100-102℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．03(2H，s)，6．17(1H，s)，6．32(1H，s)，6．39(1H，s)，6．85(2H，m)，7．10(2H，brs)，7．54(2H，brs)，7．66(3H，brs)，7．78(1H，brs)，8．08(2H，brs)，8．54(1H，brs)實(shí)施例11．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率46．8％熔點(diǎn)123-125℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．01(2H，s)，6．13(1H，s)，6．31(2H，s)，7．08(4H，m)，7．37(1H，s)，7．54(3H，brs)，7．71(1H，brs)，8．05(2H，brs)，8．86(1H，brs)實(shí)施例12．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率46．5％熔點(diǎn)125-128℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．01(2H，s)，6．13(1H，s)，6．27(1H，s)，6．32(1H，s)，6．41(1H，t)，7．06(2H，brs)，7．13(3H，d)，7．50(3H，t)，7．60(3H，brs)，8．05(3H，brs)，9．67(1H，s)實(shí)施例13．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(2-氯苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(2-氯苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率42．0％熔點(diǎn)162-164℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．03(2H，s)，6．34(4H，s)，6．97(1H，d)，7．12(2H，t)，7．29(2H，d)，7．55(2H，brs)，7．62(2H，s)，8．02(2H，brs)，8．80(1H，s)實(shí)施例14．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3-氯苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3-氯苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率46．8％熔點(diǎn)135-137℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．03(2H，s)，6．13(1H，s)，6．34(3H，s)，6．97(1H，d)，7．17(2H，t)，7．29(2H，d)，7．55(2H，brs)，7．62(2H，s)，8．08(2H，brs)，8．80(1H，brs)實(shí)施例15．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率44．2％熔點(diǎn)188-190℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5．06(2H，s)，6．68(1H，s)，6．93(1H，s)，7．16(2H，brs)，7．45(2H，s)，7．67(4H，brs)，7．94(2H，s)，8．13(2H，brs)，8．82(1H，brs)，9．03(1H，brs)實(shí)施例16．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3-羥苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基-5-羥甲基)苯胺與苯基N-(3-羥苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率37．8％熔點(diǎn)152-153℃。1HNMR(DMSO-d6)δ4．98(1H，s)，5．08(2H，s)，6．27(1H，s)，6．42(1H，d)，6．88(1H，d)，7．06(4H，m)，7．31(2H，brs)，7．48(4H，brs)，8．21(2H，brs)，9．35(1H，s)，9．61(1H，s)，10．82(1H，brs)實(shí)施例17．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3-甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯a)苯基N-(3-甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯使3-甲氧苯胺(1g，8．63mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中后，添加三乙胺(0．87g，8．63mmol)，然后滴入硫代氯甲酸苯酯(1．49g，8．63mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用蒸餾水洗滌反應(yīng)物并濃縮后，用柱色譜分離精制得到上述化合物。收率77．4％熔點(diǎn)166-168℃。1HNMR(CDCl3)δ5．11(1H，brs)，6．61(1H，dd)，6．64(2H，d)，7．11(3H，m)，7．20(2H，m)，7．35(2H，m)b)．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3-甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺(0．75g，2．38mmol)和苯基N-(3-甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯(0．62g，2．38mmol)溶解在二甲基甲醛(40ml)中，滴入DBU(0．36g，2．38mmol)后，在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用柱色譜分離精制，得到上述化合物。收率59．4％熔點(diǎn)163-165℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．76(3H，s)，5．01(2H，s)，6．66(2H，s)，6．95(2H，m)，7．10(1H，s)，7．17(1H，s)，7．22(1H，s)，7．52(6H，brs)，8．00(2H，d)，9．39(1H，s)，9．55(1H，s)，10．8(1H，brs)實(shí)施例18．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯用與實(shí)施例17同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率51．7％熔點(diǎn)158-160℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．74(3H，s)，5．44(2H，s)，6．23(2H，s)，6．74(2H，s)，6．83(1H，s)，7．22(4H，m)，7．65(4H，m)，8．15(2H，brs)，9．41(1H，brs)，9．55(1H，brs)實(shí)施例19．[3-(吖啶-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，4，5-三甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯用與實(shí)施例17同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，4，5-三甲氧苯基)硫代氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率47．9％熔點(diǎn)148-150℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．60(3H，s)，3．74(6H，s)，5．44(2H，s)，6．25(1H，s)，6．73(2H，s)，6．83(1H，s)，7．21(4H，m)，7．75(4H，m)，8．15(2H，brs)，9．41(1H，brs)，9．55(1H，brs)實(shí)施例20．[3-(吖啶-9-位)氨基芐基N-(甲氧苯基)氨基甲酸酯使[3-(9-吖啶氨基)苯基]甲醇(1．37g，4．56mmol)與苯基N-(3-甲氧苯基)氨基甲酸酯(1．11g，4．56mmol)溶解在二甲基甲醛(40ml)中，滴入DBU(0．69g，4．56mmol)后，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用柱色譜分離精制，得到上述化合物。收率70．4％熔點(diǎn)77-78℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．78(3H，s)，5．12(2H，s)，6．16(1H，d)，6．84(3H，t)，7．00(2H，m)，7．11(1H，brs)，7．18(1H，t)，7．24(2H，m)，7．58(2H，t)，7．92(2H，brs)，7．99(2H，d)實(shí)施例21．3-(吖啶-9-位)氨基芐基N-(3，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例20同樣的方法，使[3-(9-吖啶氨基)苯甲醇與苯基N-(3，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率68．9％熔點(diǎn)108-110℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．76(6H，s)，5．13(2H，s)，6．19(1H，s)，6．60(2H，s)，6．73(1H，brs)，6．86(1H，brs)，7．02(2H，m)，7．25(6H，brs)，7．59(2H，brs)，7．99(2H，brs)實(shí)施例22．3-(吖啶-9-位)氨基芐基N-(3，4，5-二甲氧苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例20同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)苯甲醇與苯基N-(3，4，5-三甲氧苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率67．9％熔點(diǎn)94-96℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3．59(3H，s)，3．70(6H，s)，5．12(2H，s)，6．69(2H，d)，6．83(3H，d)，7．01(2H，d)，7．32(3H，m)，7．45(2H，brs)，8．11(1H，brs)，9．64(1H，brs)，10．90(1H，s)實(shí)施例23．[3-(3，4-二甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率51．6％熔點(diǎn)190-191℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2．49(3H，s)，2．83(3H，s)，5．02(2H，s)，5．13(1H，s)，5．81(1H，s)，6．15(2H，d)，6．88(2H，m)，7．18(1H，m)，7．30(1H，d)，7．45(1H，m)，7．73(1H，m)，7．79(1H，d)，8．11(1H，d)，8．16(1H，d)，8．85(1H，s)，10．17(1H，s)實(shí)施例24．[3-(3，4-二甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率52．5％熔點(diǎn)136-138℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2．47(3H，s)，2．81(3H，s)，4．97(2H，s)，5．06(1H，s)，5．92(1H，s)，6．14(2H，d)，7．24(2H，m)，7．42(1H，m)，7．53(2H，s)，7．71(1H，m)，7．94(1H，m)，8．15(2H，m)，8．88(1H，s)，10．16(1H，s)實(shí)施例25．[3-(2-甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(2-甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率53．7％熔點(diǎn)208-209℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2．35(3H，s)，5．01(2H，s)，5．15(1H，s)，6．02(1H，s)，6．14(1H，s)，6．29(1H，s)，7．25(2H，m)，7．53(4H，m)，7．61(2H，m)，7．96(2H，m)，10．16(1H，s)實(shí)施例26．[3-(2-甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(2-甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率56．5％熔點(diǎn)170-172℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2．37(3H，s)，5．03(2H，s)，5．18(1H，s)，6．14(1H，s)，6．24(1H，s)，6．37(1H，s)，6．88(2H，m)，7．17(4H，m)，7．68(2H，m)，8．03(2H，m)，10．19(1H，s)實(shí)施例27．[3-(2，3-二甲基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(2，3-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率51．2％熔點(diǎn)140-142℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2．25(3H，s)，2．39(3H，s)，5．02(2H，s)，5．18(1H，s)，6．07(1H，s)，6．19(1H，s)，6．33(1H，s)，6．87(1H，m)，7．17(3H，m)，7．65(4H，m)，8．05(1H，m)，10．18(1H，s)實(shí)施例28．[3-(4-甲氧基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(4-甲氧基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率57．5％熔點(diǎn)178-180℃。1HNMR(DMSO-d6)δ4．03(3H，s)，5．01(2H，s)，5．10(1H，s)，5．96(1H，s)，6．07(1H，s)，6．26(1H，s)，6．87(1H，m)，7．19(4H，m)，7．50(2H，m)，7．75(2H，m)，8．15(1H，m)，10．21(1H，s)，10．27(1H，s)實(shí)施例29．[3-(4-甲氧基吖啶基-9-位)氨基-5-氨基]芐基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯用與實(shí)施例1同樣的方法，使3-(4-甲氧基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率58．6％熔點(diǎn)230-232℃。1HNMR(DMSO-d6)δ4．02(3H，s)，5．02(2H，s)，5．09(1H，s)，5．95(1H，s)，6．03(1H，s)，6．26(1H，s)，7．11(2H，m)，7．24(1H，s)，7．54(4H，m)，7．72(2H，m)，8．16(1H，m)，10．18(1H，s)，10．27(1H，s)實(shí)施例30．N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-羥甲基]苯基N’-(3，5-二氟苯基)脲a)苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯將3，5-二氟苯胺(1．42g，11．0mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，添加三乙胺(1．11g，11．0mmol)后，滴入氯甲酸苯酯(1．76g，11．2mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。用蒸餾水洗滌反應(yīng)物并濃縮后，用柱色譜分離精制，得到上述化合物。收率86．5％熔點(diǎn)126-128℃。1HNMR(CDCl3)δ6．84(3H，s)，7．30(5H，m)b)．N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-羥甲基]苯基N’-(3，5-二氟苯基)脲使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺(1．00g，3．17mmol)與苯N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯(0．79g，3．17mmol)溶解在二甲基甲醛(40ml)中，滴入DBU(0．48g，3．17mmol)后，在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓下除去溶劑，用柱色譜分離精制，得到上述化合物。收率21．0％熔點(diǎn)125-128℃。1HNMR(DMSO-d6)δ4．70(2H，s)，5．04(2H，s)，6．36(1H，s)，6．41(2H，m)，6．54(1H，s)，7．13(2H，d)，7．20(2H，brs)，7．67(2H，brs)，7．74(2H，brs)，8．18(2H，brs)，9．79(1H，s)實(shí)施例31．N-[3-(吖啶基-9-位)氨基-5-羥甲基]苯基N’-(3-氟苯基)脲用與實(shí)施例30同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率20．2％熔點(diǎn)292℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ4．57(2H，s)，7．24(1H，s)，7．27(2H，d)，7．47(2H，m)，7．85(5H，s)，8．00(2H，m)，8．21(2H，d)，8．37(2H，d)，11．5(1H，s)實(shí)施例32．N-[3-(吖啶基-9-位)氨基-5-羥甲基]苯基N’-(3，5-二氯苯基)脲用與實(shí)施例30同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率18．5％熔點(diǎn)180-181℃。1HNMR(DMSO-d6)δ4．52(2H，s)，5．06(1H，s)，6．68(1H，s)，6．93(1H，s)，7．18(3H，d)，7．45(2H，s)，7．67(4H，m)，7．94(2H，s)，8．13(2H，m)，8．82(1H，s)，9．03(1H，s)實(shí)施例33．N-[3-(4-甲氧基吖啶-9-位)氨基-5-羥甲基]苯基N-(3，5-二氟苯基)脲用與實(shí)施例30同樣的方法，使3-(4-甲氧吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率20．5％熔點(diǎn)164-165℃。1HNMR(DMSO-d6)δ4．03(3H，s)，4．52(2H，s)，6．36(1H，s)，6．78(2H，m)，7．03(3H，m)，7．11(2H，m)，7.13(4H，m)，8．19(2H，m)，8．69(1H，s)，10．93(1H，s)實(shí)施例34．N-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-羥甲基]苯基N-(3，5-二氟苯基)脲用與實(shí)施例30同樣的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與苯基N-(3，5-二氟苯基)氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率20．2％熔點(diǎn)185-186℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ2．49(2H，s)，2．84(3H，s)，4．37(2H，s)，5．11(1H，s)，6．47(1H，s)，6．70(1H，s)，6．79(1H，m)，7．01(1H，s)，7．15(2H，m)，7．35(1H，m)，7．48(1H，m)，7．79(1H，m)，7．95(1H，m)，8．16(2H，m)，8．71(1H，s)，8．96(1H，s)，9．06(1H，s)實(shí)施例35．3-(吖啶-9-位)氨基-5-(乙叉氨基)苯甲醇使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺溶解在二氯甲烷／吡啶(1／1，V／V，40ml)中后，添加乙醛(2．09g，47．56mmol)，然后攪拌5小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用柱色譜分離精制反應(yīng)物，得到上述化合物。收率80．1％熔點(diǎn)158-161℃1HNMR(DMSO-d6)δ2．63(3H，s)，5．00(2H，s)，5．16(1H，brs)，7．11(2H，d)，7．14(1H，d)，7．35(1H，s)，7．60(2H，brs)，7．76(4H，brs)，8．10(2H，brs)，8．30(1H，d)實(shí)施例36．3-(吖啶-9-位)氨基-5-(丙叉氨基)苯甲醇用與實(shí)施例35相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與丙醛反應(yīng)，得到上述化合物。收率78．9％熔點(diǎn)262-263℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1．28(3H，t)，2．88(2H，m)，4．98(2H，s)，5．06(1H，bas)，5．42(1H，s)，7．09(3H，s)，7．28(1H，s)，7．56(3H，s)，7．73(1H，s)，8．80(3H，s)實(shí)施例37．3-(吖啶-9-位)氨基-5-(丁叉氨基)苯甲醇用與實(shí)施例35相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與丁醛反應(yīng)，得到上述化合物。收率77．5％熔點(diǎn)228-230℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1．25(3H，t)，2．44(2H，s)，2．86(2H，m)，4．90(2H，d)，5．35(1H，s)，7．00(3H，d)，7．33(2H，d)，7．48(3H，brs)，7．82(1H，brs)，7．98(2H，brs)，8．08(1H，brs)，8．18(1H，brs)，9．43(1H，s)，10．97(1H，s)實(shí)施例38叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-2-羰乙基}氨基甲酸酯使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺(1．00g，3．17mmol)溶解在吡啶(30mmol)中后，添加WSCD(0．62g，3．17mmol)，HOBT(0．43g，3．17mmol)和2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸(0．56g，3．17mmol)，在0℃下攪拌10小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用柱色譜分離精制反應(yīng)物，得到上述化合物。收率78．8％熔點(diǎn)193-195℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1．43(9H，s)，3．81(2H，s)，4．54(2H，s)，5．13(1H，s)，6．56(1H，s)，6．85(1H，s)，7．27(2H，s)，7．37～7．54(2H，m)，7．64(1H，d)，7．98(2H，brs)，7．78(1H，s)，7．79(2H，s)，8．19(1H，s)，9．87(1H，s)實(shí)施例39叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯用與實(shí)施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺和叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸反應(yīng)，得到上述化合物。收率77．2％熔點(diǎn)135-133℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1．33(3H，d)，1．42(9H，s)，4．23(1H，m)，4．53(2H，d)，5．09(1H，brs)，6．41(1H，d)，6．81(1H，brs)，7．27(2H，brs)，7．42(1H，s)，7．64(2H，brs)，7．84(1H，brs)，8．19(1H，brs)，9．83(1H，brs)實(shí)施例40叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-(2S)-1-芐基-2-羰乙基}氨基甲酸酯用與實(shí)施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與叔丁氧羰基-L-苯基苯丙氨酸反應(yīng)，得到上述化合物。收率68．7％熔點(diǎn)193-195℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1．35(3H，s)，2．89(2H，m)，3．09(1H，m)，4．51(2H，s)，6．01(1H，s)，7．02(1H，s)，7．07(1H，brs)，7．16(1H，brs)，7．22(5H，s)，7．28(1H，s)，7．54(2H，m)，7．59(1H，brs)，8．03(2H，brs)，9．63(1H，s)實(shí)施例41叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-(2S)-1-異丙基-2-羰乙基}氨基甲酸酯用與實(shí)施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與叔丁氧羰基-L-纈氨酸反應(yīng)，得到上述化合物。收率72．8％熔點(diǎn)178-180℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1．32(6H，t)，1．42(9H，s)，2．36(1H，m)，4．01(1H，d)，4．74(2H，s)，7．29(1H，s)，7．46(2H，t)，7．63(1H，s)，7．76(1H，s)，7．78(4H，m)，8．23(2H，d)實(shí)施例42叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-(2S)-1-(2-異丁基)-2-羰乙基}氨基甲酸酯用與實(shí)施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與叔丁氧羰基-L-亮氨酸反應(yīng)，得到上述化合物。收率68．7％熔點(diǎn)262-263℃。1HNMR(DMSO-d6)δ0．94(6H，t)，1．42(2H，m)，1．46(9H，s)，1．75(1H，m)，3．35(1H，m)，4．73(2H，s)，7．l9(1H，s)，7．47(2H，t)，7．74(1H，s)，7．85(1H，s)，7．80(4H，m)，8．35(2H，d)實(shí)施例43叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-(2S)-1-仲丁基-2-羰乙基}氨基甲酸酯用與實(shí)施例38相同的方法，使3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺與叔丁氧羰基-L-異亮氨酸反應(yīng)，得到上述化合物。收率61．9％熔點(diǎn)280-282℃。1HNMR(DMSO-d6)δ0．90(3H，t)，0．96(3H，d)，1．29(2H，m)，1．43(9H，s)，1．98(1H，m)，3．40(1H，d)，4．73(2H，s)，7．29(1H，s)，7．56(2H，t)，7．74(1H，s)，7．85(1H，s)，7．90(4H，m)，8．25(2H，d)實(shí)施例44N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基]氨乙基酰胺在叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺基]-2-羰乙基)氨基甲酸酯(0．34g，0．71mmol)中加入苯甲醚(0．47g，4．28mmol)和乙腈／二氯甲烷(1／2，V／V，25ml)，邊攪拌邊逐漸地添加氯化鋁(0．57g，4．28mmol)并在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)物后，用柱色譜分離精制，得到上述化合物。收率62．7％熔點(diǎn)360℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ3．87(2H，s)，4．63(2H，s)，7．19(1H，s)，7．45(2H，m)，7．64(1H，s)，7．72(1H，s)，7．99(4H，d)，8．24(2H，d)實(shí)施例45N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基丙酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率59．6％熔點(diǎn)289-291℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ1．57(3H，d)，4．09(1H，q)，4．63(2H，s)，7．19(1H，s)，7．46(2H，t)，7．64(1H，s)，7．75(1H，s)，7．99(4H，m)，8．23(2H，d)實(shí)施例46N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基-3-苯丙酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺基]-1-芐基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率54．9％熔點(diǎn)246-249℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2．89(2H，s)，3．09(2H，m)，4．51(2H，s)，6．01(1H，s)，7．02(1H，s)，7．07(1H，brs)，7．16(1H，brs)，7．25(5H，s)，7．28(1H，s)，7．54(2H，m)，7．59(1H，brs)，8．03(2H，brs)，9．63(1H，s)，實(shí)施例47N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺基]-1-異丙基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率53．7％熔點(diǎn)181-183℃。1HNMR(DMSO-d6)δ0．99(6H，s)，2．16(1H，m)，3．74(1H，s)，4．48(2H，s)，5．23(1H，s)，6．53(1H，s)，7．00(2H，m)，7．21(1H，m)，7．38(2H，m)，7．52(2H，m)，8．15(1H，s)，10．45(1H，s)，11．03(1H，s)實(shí)施例48N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺基]-1-(2-異丁基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率48．5％熔點(diǎn)220-223℃。1HNMR(DMSO-d6)δ0．96(6H，d)，1．69(3H，m)，4．04(1H，s)，4．51(2H，s)，5．41(1H，s)，7．00(1H，s)，7．50(4H，m)，7．96(4H，m)，8．26(1H，m)，8．39(2H，m)，10．98(1H，s)實(shí)施例49N-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基-3-甲基戊酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(9-吖啶氨基)-5-(羥甲基)苯胺基]-1-仲丁基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率46．8％熔點(diǎn)177-179℃。1HNMR(DMSO-d6)δ0．90(3H，m)，0．96(3H，m)，1．18(1H，m)，1．59(1H，m)，1．90(1H，m)，3．73(1H，s)，4．49(1H，s)，5．24(1H，s)，6．52(1H，s)，7．13(2H，m)，7．36(2H，m)，7．51(2H，m)，8．17(4H，m)，10．34(1H，s)，10．99(1H，s)實(shí)施例50N-[3-(2-甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基丙酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(2-甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率61．5％熔點(diǎn)280℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ1．50(3H，d)，2．45(3H，s)，4．16(1H，s)，4．49(2H，s)，5．44(1H，s)，7．05(1H，s)，7．41(1H，m)，7．65(1H，s)，7．72(1H，s)，7．97(2H，m)，8．18(2H，m)，8．33(1H，s)，8．44(2H，s)，11．21(1H，brs)實(shí)施例51N-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基丙酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(3，4-二甲基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率62．4％熔點(diǎn)238-240℃1HNMR(DMSO-d6)δ1．47(3H，d)，2．52(3H，s)，2．76(3H，s)，4．11(1H，s)，4．45(2H，s)，5．37(1H，s)，6．90(1H，s)，7．33(1H，m)，7．44(2H，m)，7．92(1H，s)，8．01(1H，s)，8．26(1H，s)，8．43(3H，m)，11．21(1H，brs)實(shí)施例52N-[3-(4-甲氧吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基丙酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(4-甲氧基吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率60．2％熔點(diǎn)260℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ1．51(3H，d)，3．19(1H，s)，4．19(3H，s)，4．48(2H，s)，7．06(1H，s)，7．42(1H，m)，7．43(1H，m)，7．58(1H，d)，7．75(2H，d)，7．93(1H，d)，8．01(1H，m)，8．38(1H，d)，8．47(1H，d)，8．55(1H，s)，11．44(1H，brs)實(shí)施例53N-[3-吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯基](2S)-2-氨基-6-氨基己酰胺用與實(shí)施例44相同的方法，使叔丁基N-{2-[3-(吖啶-9-位)氨基-5-(羥甲基)苯胺基]-1-甲基-2-羰乙基}氨基甲酸酯反應(yīng)，得到上述化合物。收率48．5％熔點(diǎn)281℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ1．47(2H，m)，1．65(2H，m)，1．89(2H，m)，2．77(2H，m)，4．14(2H，m)，4．48(2H，s)，5．42(1H，s)，6．97(1H，m)，7．41(2H，m)，7．60(2H，m)，7．93(2H，m)，8．20(4H，m)，8．56(2H，s)，11．32(1H，s)在本發(fā)明中，試驗(yàn)了上述所制備的本發(fā)明的化合物的抗癌藥理活性。本發(fā)明的化合物的抗癌活性，按在試管內(nèi)法，使用5種人的腫瘤細(xì)胞系和2種白血病腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行了各種試驗(yàn)。然后，使用DNA松馳鑒定和DNA分裂鑒定的方法進(jìn)行DNA局部同分異構(gòu)酶的阻礙效能試驗(yàn)。其結(jié)果用下表表示。在試管內(nèi)試驗(yàn)方法如下述。試驗(yàn)例1．*對(duì)人的腫瘤細(xì)胞系的試管內(nèi)試驗(yàn)的抗癌效果。A．腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)549(人大肺細(xì)胞)SKOV-3(人卵巢)HCT-15(人結(jié)腸)XF-498(人CNS)SKMFL-2(人黑瘤)B．實(shí)驗(yàn)方法(SRB鑒定)a、人的實(shí)體腫瘤細(xì)胞，即A549(大肺細(xì)胞)、SKMFL-2(melanoma)、HCT-15(colon)、SKOV-3(OVarian)、XF-498(CNS)等使用含10％FBS的RPM11640培養(yǎng)基，在37℃，5％CO2的恒溫箱中進(jìn)行培養(yǎng)，繼代每周進(jìn)行1次或2次。細(xì)胞使用在從附著面分離時(shí)溶解在0．25％Trysisn及3mmolCDTAPBS(-)中的溶液。b、在96孔板(Nuhc)的各孔中加入5×103-2×104細(xì)胞，于37℃，5％CO2恒溫箱培養(yǎng)24小時(shí)。c、各種藥物溶解在少量的DMSO中用實(shí)驗(yàn)用培養(yǎng)基稀釋直到試驗(yàn)需要的濃度，使最終的DMSO濃度為0．5％以下。d、抽出在上述b項(xiàng)經(jīng)24小時(shí)培養(yǎng)的各孔中的培養(yǎng)基并除去后，在每個(gè)孔中分別加入200μl，用C項(xiàng)制備的藥物后，培養(yǎng)48小時(shí)。在加藥物時(shí)收集Tz(timeZero)板。e、Tz板及各培養(yǎng)后的板用SRB鑒定方法按TCA的細(xì)胞固定，用0．4％SRB溶液染色，用1％乙酸進(jìn)行洗滌后，用10mmolTris溶液洗提染色在520nm測(cè)定OD值。C．計(jì)算結(jié)果a、在加入藥物開(kāi)始培養(yǎng)時(shí)進(jìn)行收集求出SRB蛋白質(zhì)作為Timezero(Tz)。b、把不加藥物只是細(xì)胞的孔的OD值作為對(duì)照值(C)。c、把藥物處理了的孔的OD值作為為藥物治療試驗(yàn)值(T)。d、根據(jù)Tz、C及T判斷促進(jìn)生長(zhǎng)、抑制生長(zhǎng)及能殺死等的藥物的效果。e、當(dāng)T≥Tz時(shí)，其細(xì)胞的應(yīng)答作用可用100×(T-Tz)／(C-Tz)計(jì)算，當(dāng)T＜Tz時(shí)，可用100×(T-Tz)／Tz計(jì)算。其結(jié)果列于下表1。參考文獻(xiàn)1)P．Skehan，R．Strong，DScudiero，A．Monks，J．B．Mcmahan，D．T．Vistica，J．Warren，H．Bokesh，S．KenneyandM．R．BoydProc．Am．Assoc．CancerRes．，30，612(1989)．2)L．V．Rubinstein，r．H．Shoemaker，K．D．Paull，R．M．Simon，S．Tosini，P．Skehan，D．Scudiero，A．MonksandM．R．Boyd；J．Natl．CancerInst．，82，1113(1990)．3)P．Skehan，R．Strong，D．Scudiero，A．Monks，J．B．Mcmahan，D．T．Vistica，J．Warren，H．Bokesch，S．KenneyandM．r．Boyd．；J，Natl．CancerInst．，82，1107(1990)．D．結(jié)果在人體的實(shí)體癌中觀察的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的所有的化合物比作對(duì)照的藥物Cispeation都有同等以上的抗癌效果。表1實(shí)驗(yàn)例2對(duì)動(dòng)物白血病細(xì)胞的試管內(nèi)抗癌效果試驗(yàn)A．實(shí)驗(yàn)材料腫瘤細(xì)胞系列P388(mouselymphoidneoplasmacell)B．實(shí)驗(yàn)方法(染色排斥鑒定法)1)．把在含10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基所培養(yǎng)的P388細(xì)胞調(diào)制成1×106個(gè)細(xì)胞／ml。2)．分別加入以log量所稀釋的各濃度的藥物，并在37℃，5％CO2恒溫箱中進(jìn)行培養(yǎng)，在48小時(shí)測(cè)定成活的細(xì)胞數(shù)量。成活細(xì)胞數(shù)利用臺(tái)盼藍(lán)(trypanblue)進(jìn)行染色排斥試驗(yàn)和測(cè)定。3)．由所測(cè)定的細(xì)胞數(shù)與對(duì)照相比計(jì)算出表示50％細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的各化合物的濃度(IC50)。其結(jié)果列于表2。參參考文獻(xiàn)1)P．Skehan，R．Strong，DScudiero，A．Monks，J．B．Mcmahan，D．T．Vistica，J．Warren，H．Bokesh，S．KenneyandM．R．BoydProc．Am．Assoc．CancerRes．，30，612(1989)．2)L．V．Rubinstein，r．H．Shoemaker，K．D．Paull，R．M．Simon，S．Tosini，P．Skehan，D．Scudiero，A．MonksandM．R．BoydJ．Natl．CancerInst．，82，1113(1990)．3)P．Skehan，R．Strong，D．Scudiero，A．Monks，J．B．Mcmahan，D．T．Vistica，J．Warren，H．Bokesch，S．KenneyandM．r．Boyd．；J，Natl．CancerInst．，82，1107(1990)．C．結(jié)果由上述，測(cè)定對(duì)P388小鼠白血病組的抗癌效果的結(jié)果可以看到，本發(fā)明的化合物，在表中所有的化合物都具有比對(duì)照藥物自力霉素(mitomycinC)同等以上的抗癌效果。表2實(shí)驗(yàn)例3對(duì)照TopoisomeraseⅡ活性抑制作用的測(cè)定方法a)．DNA松馳鑒定法用使用超螺旋的pBR322DNA為基質(zhì)的松馳鑒定法對(duì)TopoisomeraseⅡ的活性抑制程度進(jìn)行測(cè)定。用含有超螺旋形的pBR322的反應(yīng)計(jì)(50mmol，Tris-HCl，pH7．5，50mmolKCl，20mmolMgCl2，0．5mmol，EDTA，2mmolATP，60μgBSA)中添加TopoⅡ和抑制劑，在37℃使之反應(yīng)30分鐘后，加入1／4體積停止緩沖劑(5％SDS，50mmolEDTA，30％甘油，0．1mg／ml=甲苯苯胺，0．1mg／mlBPB)，使反應(yīng)停止。在0．7％瓊脂凝膠中使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行電泳后，用溴化3．8=氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓進(jìn)行染色在紫外線下觀察DNA的移動(dòng)度。b)．DNA分裂鑒定在含超螺旋形的pBR322的分裂緩沖劑(30mmolTris-HCl，pH7．5，60mmolKCl，10mmolMgCl2，15mmolβ-巰基乙醇，30μg／mlBSA)中添加TopoⅡ和抑制劑，在37℃使之反應(yīng)30分鐘后，添加為1％的SDS使反應(yīng)停止。在其中加入蛋白酶K成50μg／ml，在56℃使之反應(yīng)30分鐘后，用苯酚／氯仿精制DNA。在瓊脂凝膠中電泳該DNA后，在硝化纖維素膜上使之轉(zhuǎn)移。進(jìn)行用放射性同位素所標(biāo)記的探測(cè)DNA和原位雜交后，用X-射線照射硝化纖維素膜，使之減光進(jìn)行曝光后，觀察DNA的切斷程度。c)．結(jié)果由對(duì)TopoisomeraseⅡ活性抑制能力的測(cè)定結(jié)果表明，本發(fā)明的所有的化合物都比對(duì)照藥物etoposide能觀察到優(yōu)異的抗癌效果。表3實(shí)驗(yàn)4急性毒性實(shí)驗(yàn)(LD50)a)實(shí)驗(yàn)方法Litchfield-Wilcoxon法利用6周的ICR鼠(雄，30±2．0g)，在實(shí)驗(yàn)前于室溫23±1℃、濕度60±5％的條件下自由攝取因體飼料及水。使用鼠中6只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物向腹腔內(nèi)給藥，記錄14日后的狀態(tài)和生死情況，解剖死去動(dòng)物并用肉眼觀察病變。按Litchfied-Wilcoxon法求LD50值。b)．結(jié)果本發(fā)明的化合物在急性毒性方面比Cispeatin的安全性優(yōu)越，可以確認(rèn)能相當(dāng)程度地克服目前技術(shù)在限制給藥量、毒性方面所具有的問(wèn)題。表4由上述實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明的化合物遠(yuǎn)比目前的抗癌劑安全并具有優(yōu)越的抗癌作用，這樣的化合物可以作為新抗癌而被有效地使用。權(quán)利要求1．一種化合物及其在藥學(xué)上所允許的加酸鹽，是由下述通式(Ⅰ)式中，A為氫原子或(其中，X為氧原子或S原子，R1、R2、R3、R4、R5分別為氫原子、鹵原子、硝基、氨基、羥基、C1-C4的低級(jí)烷基羥基、C1-C4的紙級(jí)烷基氨基、C1-C8的烷基或C1-C4的低級(jí)烷氧基或C1-C4的低級(jí)烷羰基，而且m及n為0、1或2)；R6、R7、R8、R9分別為C1-C8的烷基或C1-C4的低級(jí)烷氧基；Y為氫原子、氨基、-N=CHR’(其中，R’為氫原子、芐基、C1-C8的烷基或C1-C6的低級(jí)烷基氨基)、(其中，R’’為氫原子、芐基、C1-C8的烷基或C1-C6的低級(jí)烷基氨基，R’’’為氫原子、芐基、C1-C8的烷基或氨基保護(hù)基)或者(其中，X為如上述，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’分別為氫原子、鹵原子、硝基、氨基、羥基、C1-C4的低級(jí)烷基羥基、C1-C4的低級(jí)烷基氨基、C1-C8的烷基、C1-C4的低級(jí)烷氧基或C1-C4的低級(jí)烷基羧基，而且q及r為0、1或2)。2．一種通式(Ⅰ)的化合物或其在藥學(xué)上可能使用的加酸鹽的制劑的制備方法，包括使通式(a)的化合物在-CX-供給試劑存在下轉(zhuǎn)化成其后的通式(b)，然后使之與通式(c)的化合物反應(yīng)制備通式(Ⅰ)的化合物，或者根據(jù)需要轉(zhuǎn)換成加酸鹽制備其加酸鹽；式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R’、A及Y為如權(quán)利要求1所述，Y為H或-NH2。3．一種通式(Ⅰ)的化合物或其在藥學(xué)上可能使用的加酸鹽的制劑的制備方法，包括在堿和有機(jī)溶劑的存在下使用通式(d)的化合物與HCOR’反應(yīng)；其中，R6、R7、R8、R9、R’、A及Y為權(quán)利要求1所述。4．一種通式(Ⅰ)的化合物或其在藥學(xué)上可能使用的加酸鹽的制劑的制備方法，包括在堿和有機(jī)溶劑的存在下使用通式(d)的化合物與反應(yīng)；其中，R6、R7、R8、R9、R’’、R’’’、A及Y為權(quán)利要求1所述。全文摘要一種用通式(Ⅰ)所表示的新9－氨基吖啶衍生物及其制備方法以及其藥學(xué)上可以使用的鹽和制劑的制備方法。式中,A為氫原子或(Ⅱ)(其中,X為氧原子或硫原子,R文檔編號(hào)C07D219/10GK1291189SQ99803076公開(kāi)日2001年4月11日申請(qǐng)日期1999年12月17日優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日發(fā)明者曺義煥,鄭淳侃,李淳煥,權(quán)鎬皙,姜東旭,周定垀申請(qǐng)人:三進(jìn)制藥株式會(huì)社