專利名稱：一種手性噁唑啉衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物及其制備方法，特別涉及一種手性化合物及其制備方法，確切地說是一種手性噁唑啉衍生物及其合成方法。
二背景技術(shù)：
手性噁唑啉與金屬的配合物在Diels-Alder (狄樂-愛而特)二烯環(huán)加成反應(yīng)、Michael (米歇爾)縮合反應(yīng)、Friedel-Crafts (傅瑞德-克拉佛茲)縮合反應(yīng)、Aldol(醇醛)縮合反應(yīng)等許多反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的不對稱催化活性和高對映選擇性，因而受到廣泛的關(guān)注。
申請人長期從事不對稱化合物的研制，曾研制出以六氫吡啶丙腈與手性氨基醇為原料合成手性噁唑啉1-[2-(4S)-R基-4， 5-二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶，并申請了發(fā)明專利CN1939911A。
三
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在為不對稱合成領(lǐng)域特別是制備手性藥物提供一種高效手性催化劑配體一手性噁唑啉衍生物，所要解決的技術(shù)問題是遴選相應(yīng)的原料并建立相應(yīng)的方法合成手性催化劑配體。
(一)本發(fā)明所稱的手性噁唑啉衍生物是以下化學(xué)式所示的化合物
式中R選自異丁基(-CH2CH(CH3)2)或異丙基(_CH(CH3)2)或苯基(-ph)或芐基(-CH2ph)。
由以上基團(tuán)構(gòu)成的四種手性噁唑啉衍生物在以下的敘述中依次稱手性噁唑啉配體la、 lb、 lc、 ld，是構(gòu)成金屬有機(jī)配合物的配體。其化學(xué)名稱2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-R-3-
噁唑啉基]苯胺。
本手性噁唑啉衍生物的合成方法以間氰基苯胺(3—氰基苯胺)與手性氨基醇為原料，包括合成、分離和純化，所述的合成就是間氰基苯胺與手性氨基醇在有機(jī)溶劑中有催化劑存在的條件下于110 145。C反應(yīng)20 30小時，催化劑用量為原料量的l 3wt%優(yōu)選120 140。C反應(yīng)22 28小時，催化劑用量為原料量的2wt%其化學(xué)反應(yīng)式如下
所述的手性氨基醇選自L-亮氨醇或L-纈氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇。上述各L-氨基醇分別與3-氰基苯胺反應(yīng)時閉環(huán)形成噁唑啉基，其攜帶的R基依次為-CH2CH(CH3)2、 -CH(CH3)2、 -Ph、 _CH2Ph。
所述的有機(jī)溶劑選擇惰性的、其沸點(diǎn)與反應(yīng)溫度相適應(yīng)的有機(jī)溶劑，比如甲基吡啶或氯苯或二氯苯或乙苯或二甲苯或丙苯或垸烴或鹵代烷烴等。這時合成可在回流條件下進(jìn)行。
所述的催化劑選自稀土金屬氯化物(三氯稀土)或過渡金屬氯化物(ZnCl2、 CuCl2、NiCl2、 CoCL、 FeCl,、 MnCL等)或AlCl3或垸氧基金屬化合物(四異丙氧基鈦、二甲基二氯錫烷等)。優(yōu)選三氯稀土或過渡金屬氯化物。
本方法一步合成手性噁唑啉配體la ld、它們分別經(jīng)'HNMR， IR， MS表征，其金屬
有機(jī)配合物在扁桃酸不對稱合成中表現(xiàn)出良好的催化活性和高對映選擇性。
四

圖1 2:依次是手性噁唑啉配體la的'H麗R圖、"CNMR圖。圖3 4:依次是手性噁唑啉配體lb的'H隨R圖、't醒R圖。圖5 6:依次是手性噁唑啉配體lc的'HNMR圖、't醒R圖。圖7 8:依次是手性噁唑啉配體ld的'H醒R圖、l3CNMR圖。
五具體實(shí)施例方式
(一)手性噁唑啉配體la ld的制備
1、配體la2-[(4S)-4，5-二氫化-4-(l', 1' - 二甲基乙基)-3-噁唑啉基]苯胺的制備在100mL兩口瓶中，無水無氧條件下，加入無水ZnCl2 60mg (0.37mmo1)， 40mL氯苯,間氰基苯胺1.0g(8.47mmo1), L-亮氨醇3g，將混合物回流反應(yīng)24h,停止反應(yīng),減壓以除去溶劑，，將剩余物用水溶解,并用CHCl3(20mLx2)萃取,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)除去溶劑,將粗產(chǎn)品用石油醚/ 二氯甲烷(4:1)為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得無色油狀液體1.1 g,產(chǎn)率66%;[a]5D=-58.21。(c=0.46, CHC13): 'HNMR (500MHz, CDC13, 27°C), 5 (ppm) = 7.19 7.24(m, 2H)，7.12 (t, J=0.5Hz, 1H), 6.70(d， J=8Hz， 1H), 4.32(t， ， 1H), 4.18 4,22(m, 2H), 3.85 (t, 1H), 3.78(s，IH)， 1.70 1.73 (m, 1H), 1.58 1.64 (m, 1H), 1.24 1.29( m, 1H), 0.86 0.89( m, 6H),13CNMR( 125MHz, CDC13, 27°C) 163.49(x2), 146.66, 129.21, 128.72, 118.14, 117.83, 114.45,72.89， 64.95, 45.57, 25,44, 22.92, 22.72. IR (KBr) : 3451, 3343, 3219, 3055, 2956, 2927, 2870,1644， 1603, 1586, 1496, 1466, 1385, 1361, 1330， 1317, 1287, 1228, 1169, 1133, 1083, 1063, 995,978, 923, 876， 793， 721, 684， 568， 536, 434; HRMS(EI):m/z (%): calcd for C13H18N20: 218.1419;found:218.1423.
2、 配體lb 2-[(4S)-4, 5-二氫化-4-(l'-甲基乙基)-3-噁唑啉基]苯胺的制備
取3-氰基苯胺l.Og (5.6mmol)， L-纈氨醇3g，制備方法同例1 。產(chǎn)率65%, [a]5D=-71.02° (c=0.14,CHC13): 'HNMR (500MHz， CDC13, 27。C), S (ppm) = 7.24 7.28(m, 2H)， 7.12(t, J=0.5Hz， 1H),6.63(d, J=7.5Hz, 1H), 4.32(t, J=0.5Hz, 1H), 4.02 4.08 (m， 2H)， 1.78 1.82(m, 1H) 0.86 0.98( dd, J=6.5， 6.5Hz, 6H), 13CNMR( 125MHz, CDC13， 27°C) 163.52, 146.39， 129.16， 118.25，117.78， 114.46, 72.32, 69.87,32.68， 18.89， 17.94. IR(KBr): 3451， 3343, 3219, 3055, 3019， 2959,2928， 2903, 2873， 2721, 2644, 1933， 1849, 1648, 1605, 1586， 1533, 1495， 1465, 1386, 1359, 1325:1292, 1269, 1230, 1178， 1165, 1115， 1106, 1083, 1067, 995, 973, 925, 876, 853, 793, 715， 684,564, 536, 441; HRMS(EI):m/z (%): calcd for C13H18N20: 204.1263; found:204.1258.
3、 配體lc2-[(4S)-4，5-二氫化-4-(苯基)-3-噁唑啉基]苯胺的制備
取3-氰基苯胺l.Og， L-苯甘氨醇3g，反應(yīng)步驟同例1，產(chǎn)率60%; [a]5D=-10.46° (c=0.09,CHC13): 'HNMR (500MHz, CDC13， 27。C), 5 (ppm) = 7.18 7.40(m， 8H), 6.80(d, J=7.5Hz， IH)，5.34(t， 1H), 4.75 (t， J=0.5Hz, IH)， 4.23(t， J=0.5Hz， 1H), 3.75(s，2H), 13CNMR(125MHz, CDC13,27。C) 165,02, 146.52, 142.46, 129,41, 128.81, 127.68, 126.83， 118.25, 118.66， 118.26, 114.78,74.90, 70.05. IR (KBr): 3451, 3343, 3219, 3055, 3019， 2959, 2928, 2903, 2873， 2721, 2644, 1933,1849,1648,1605, 1586, 1533， 1495, 1465， 1386, 1359, 1325, 1292, 1269, 1230， 1178, 1165,1115:1106, 1083， 1067， 995, 973, 925, 876, 853, 793， 715, 684, 564, 536， 441; HRMS(EI):m/z (%):calcd for C15H14N20: 238.1106; found:238.1109.
4、 配體Id 2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-(芐基)-3-噁唑啉基]苯胺的制備
取3-氰基苯胺l.Og， L-苯丙氨醇3g，反應(yīng)步驟同例1 ，產(chǎn)率63%; [a]5D=+7.66° (c=0.32, CHC13):S (ppm) = 7.15 7.32(m， 8H), 6.74(d, J=8Hz， 1H), 4.52 4.56 (m, 1H), 4.29(t, 1H), 4.09(t, 1H),3.73(s,2H)， 3.19 3,23(dd, J=5, 4.5Hz, 1H), 2.68 2.72(dd, J=9， 9.5Hz, 1H), 13CNMR( 125MHz,CDC13, 27°C) 164.30， 146.52, 138.04, 129.33, 128.62, 126.56， 118.46, 118.09, 114.59, 71.86,
567.78, 41.88. IR (KBr): 3455, 3343， 3216， 3060, 3026, 2898, 1947， 1644， 1602, 1533, 1496, 1463,1454, 1360, 1320, 1291, 1230， 1180, 1165， 1085, 1030, 995, 975, 928， 874, 793， 754, 704, 590,561, 535， 504; HRMS(EI):m/z (%): calcd for C16H16N20: 252.1263; found:252.1262,
權(quán)利要求
1、一種手性噁唑啉衍生物，其特征在于由以下化學(xué)式表示的、其化學(xué)名稱為2-[(4S)-4，5-二氫化-4-R-3-噁唑啉基]苯胺式中R選自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。
2、 如權(quán)利要求1所述的手性噁唑啉衍生物的合成方法，以間氰基苯胺與手性氨基醇為 原料，包括合成、分離和純化，其特征在于所述的合成是間氰基苯胺與< 手性氨基醇在有機(jī) 溶劑中有催化劑存在條件下于110 145'C下反應(yīng)20 30小時，催化劑用量為原料量的l 3wt%，所述的催化劑選自稀土金屬氯化物或過渡金屬氯化物或A1C13或烷氧基金屬化合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于合成在有機(jī)溶劑中有催化劑存在條 件下于120 14(TC下反應(yīng)22 28小時，催化劑用量為原料量的2wt%，所述的催化劑選自稀 土金屬氯氧化物或過渡金屬氯化物。
全文摘要
一種手性噁唑啉衍生物，由以右化學(xué)式表示的其化學(xué)名稱為2-[(4S)-4，5-二氫化-4-R-3-噁唑啉基]苯胺，式中R選自-CH₂CH(CH₃)₂或-CH(CH₃)₂或-ph或-CH₂ph。本手性噁唑啉衍生物以間氰基苯胺與手性氨基醇在有機(jī)溶劑中有催化劑存在條件下于110～145℃反應(yīng)20～30小時，然后分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。本方法一步合成手性噁唑啉衍生物，其金屬有機(jī)配合物在扁桃酸不對稱合成中表現(xiàn)出良好的催化活性和高對映選擇性。
文檔編號C07D263/10GK101671312SQ20091018516
公開日2010年3月17日 申請日期2009年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日
發(fā)明者梅 羅 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)