專利名稱：碳青霉烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碳青霉烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽及其制備方法。本發(fā)明還涉及采用酸加成鹽制備碳青霉烯類抗生素的方法。
背景技術(shù)：
隨著世界范圍內(nèi)感染性疾病的增多，用于治療感染性疾病的抗生素的使用正 在顯著增加。自20世紀(jì)80年代多種抗生素在臨床應(yīng)用以來，耐青霉素肺炎鏈球菌 (penicillin-resistant Streptococcuspneumoniae, PRSP)、而 甲氧西林金黃色葡萄球菌 (methici 11 in—resistantStaphylococcus aureus,MRSA)禾口其他抗生素耐藥性細(xì)菌弓I發(fā)了 諸多全球性問題。自從20世紀(jì)90年代出現(xiàn)了耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant EnterococcLVRE)，抗生素耐藥性細(xì)菌已經(jīng)開始威脅人類的健康。因此，需要開發(fā)能夠有效 抑制由于誤用和濫用抗生素導(dǎo)致的抗生素耐藥性細(xì)菌的新型抗生素。1976年，由美國默克公司(Merck Co.，U. S. A)從卡特利鏈霉菌(Streptomyces Cattleya)中分離的硫霉素(Thienamycin)是第一個碳青霉烯類抗生素，屬于第4代抗生 素。由于抗菌活性很強(qiáng)且抗菌譜廣，碳青霉烯類抗生素能有效抑制內(nèi)酰胺酶菌株。在 發(fā)現(xiàn)硫霉素后，已經(jīng)開始對硫霉素的衍生物一碳青霉烯類抗生素的合成進(jìn)行研究。結(jié)果， 已經(jīng)研發(fā)了幾種衍生物諸如亞胺培南和美羅培南，并在商業(yè)上有售。l-β-甲基碳青霉烯類抗生素對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都具有廣譜的抗菌 活性(美國專利 Nos. 4，962，103，4，933，333，4，943，569 和 5，122，604)。近來，據(jù)報(bào)道，作為 碳青霉烯類抗生素的2-芳基碳青霉烯類化合物(L-695256和L-742728)對MRSA和耐萬古 霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, VRSA)顯不出良好 的活性(Hugh rosen 等，Sciences，703 (1999))。W099/62906 公開了 2-苯并噻唑乙烯基碳 青霉烯對MRSA具有良好的活性。由于較低的腸吸收和較低的貯存穩(wěn)定性，碳青霉烯類抗生素通過注射進(jìn)行臨床給 藥。已經(jīng)研發(fā)了具有較高腸吸收的口服碳青霉烯類抗生素L-084(Meiji Corporation，日 本)，其臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行(美國專利No. 5，534，510)。同時，本發(fā)明人已經(jīng)研發(fā)了對MRSA和耐喹諾酮金黃色葡萄球菌 (quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA)具有很強(qiáng)活性的碳青霄煉類抗生 素(韓國專利No. 10-0599876)。由本發(fā)明人研發(fā)的碳青霉烯類抗生素可通過下面的反應(yīng)方 程式1來制備<反應(yīng)方程式1> 在反應(yīng)方程式1中，R1和R2分別獨(dú)立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羥基、胺基、 三氟甲基或鹵素；R3是氫或C1-C3烷基；R4是氫或羥基保護(hù)基；R5是羰基保護(hù)基；M是氫或反 離子(counter ion)形成的藥用鹽。如反應(yīng)方程式1所示，中間體--即式3化合物，是通過式1與式2的化合物之間 的反應(yīng)制備的。然而，由于在終末期必須進(jìn)行柱色譜以純化得到式3化合物，因此該方法不 適用于工業(yè)規(guī)模的大生產(chǎn)。而且，通過柱色譜得到的產(chǎn)物一即式3化合物一的產(chǎn)率僅為 40%。此外，由于得到的式3化合物是液體形式，因此較難處理?！捶磻?yīng)方程式2> 在反應(yīng)方程式2中，R1至R3與上述反應(yīng)方程式1中定義的相同，TMS代表三甲基 硅烷基，Ac代表乙?；?。如反應(yīng)方程式2所示，另一個中間體一即式2化合物一通過多步方法制備。也就 是，因?yàn)槭?化合物是通過式7和式8的化合物制備的，而式8是由式6化合物經(jīng)甲硅烷基 化得到的，所以多步方法是必須的。另外，由于在后處理期中必須采用柱色譜進(jìn)行純化以從 式9化合物得到式10化合物，因此產(chǎn)物的產(chǎn)率較低，且該方法不適用于工業(yè)規(guī)模的大生產(chǎn)。此外，由于得到的式2化合物是液體形式，因此較難處理。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明人對以高產(chǎn)率制備碳青霉烯類抗生素的合成中間體的方法進(jìn)行了研究，不包括不具備工業(yè)實(shí)用性的方法，諸如柱色譜。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過簡單地調(diào)節(jié)pH值和在有機(jī)溶劑中使式3化合物結(jié)晶形成 其酸加成鹽，能夠以高產(chǎn)率和高純度制備式3化合物的酸加成鹽，而無需進(jìn)行柱色譜。此 外，由于式3化合物的酸加成鹽以固體的形式得到，因此較容易處理。另外，由于通過式6化合物與堿反應(yīng)即可形成吖丁啶環(huán)(azetidine ring)，而無 需進(jìn)行甲硅烷基化，因此發(fā)現(xiàn)可以簡化制備方法。還發(fā)現(xiàn)在式10化合物的后處理期，通過 將PH值調(diào)節(jié)到酸性pH，中和生成物，然后在有機(jī)溶劑中結(jié)晶，能夠以高產(chǎn)率和高純度制備 式10化合物，而無需進(jìn)行柱色譜。此外，由于式3化合物的酸加成鹽以固體的形式得到，因 此較容易處理。因此，本發(fā)明提供了制備碳青霉烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽的方法，尤 其是制備式2化合物或式3化合物的酸加成鹽的方法。本發(fā)明還提供了式2化合物或式3化合物的酸加成鹽。本發(fā)明還提供了采用式3化合物的酸加成鹽制備式4化合物或其藥用鹽的方法。本發(fā)明還提供了以簡化的方式從式6化合物制備式9化合物的方法。技術(shù)方案本發(fā)明的一個方面是提供式3化合物的酸加成鹽的制備方法，該方法包括(a)將 式1化合物與式2化合物進(jìn)行反應(yīng)；(b)向步驟(a)制備的反應(yīng)混合物中加入水與有機(jī)溶劑 的混合溶液，酸化所得混合物至PH范圍在1-5之間，然后分離有機(jī)層；(c)通過向步驟(b) 得到的有機(jī)層或其濃縮液中加入有機(jī)溶劑來進(jìn)行結(jié)晶
<式1> 其中，R1和R2分別獨(dú)立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、胺基或三氟 甲基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是氫或羥基保護(hù)基；R5是羰基保護(hù)基。本發(fā)明的另一方面是提供式3化合物的酸加成鹽
<式3> 其中，禮、R2、R3、R4和R5與上述定義的相同。本發(fā)明的另一方面是提供式4化合物或其藥用鹽的制備方法，該方法包括去保護(hù) 式3化合物的酸加成鹽
〈式3> 其中，禮、R2、R3、R4和R5與上述定義的相同，且M是氫或反離子形成的藥用鹽。本發(fā)明的另一方面是提供式2化合物的酸加成鹽的制備方法，該方法包括(A) (i)在三苯基膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙酸與式9化合物反應(yīng)或(ii) 將式9化合物、甲基磺酰氯和堿金屬硫代乙酸鹽進(jìn)行反應(yīng)；(B)向步驟(A)制備的反應(yīng)混合 物或其濃縮液中加入水與有機(jī)溶劑的混合溶液，酸化所得混合物至PH范圍在1-5之間，然 后分離水層；(C)中和步驟(B)得到的水層，然后用有機(jī)溶劑萃取以分離式10化合物；(D) 將步驟(C)得到的式10化合物與無機(jī)堿的C1-C4醇溶液進(jìn)行反應(yīng)，以使式10化合物去乙酰 化，然后通過加入酸WC1-C4醇溶液以形成酸加成鹽；及(E)分離步驟(D)形成的酸加成鹽 其中，R1和R2分別獨(dú)立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、胺基或三氟 甲基；R3是氫或C1-C3烷基。本發(fā)明的另一方面是提供式6化合物的制備方法，該方法包括將式5化合物與表
氯醇在水中反應(yīng) 其中，R1、R2和R3與上述定義的相同。本發(fā)明的另一方面是提供式2化合物的酸加成鹽 其中，禮、R2和R3與上述定義的相同。有益效果根據(jù)本發(fā)明，可以分別制備高產(chǎn)率和高純度的式2化合物或式3化合物的酸加成 鹽，而無需進(jìn)行柱色譜。因此，本發(fā)明的方法能夠應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模的大生產(chǎn)。而且，由于式 2和式3化合物的酸加成鹽為固體形式，它們很容易處理并儲存在生產(chǎn)基地。通過對式3化合物的酸加成鹽進(jìn)行去保護(hù)，能夠制備高產(chǎn)率和高純度的式4化合 物或其藥用鹽。另外，可以通過式6化合物與堿反應(yīng)形成吖丁啶環(huán)來簡化該方法，而無需進(jìn) 行甲硅烷基化。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明包含式3化合物的酸加成鹽的制備方法，該方法包括(a)將式1化合物與 式2化合物進(jìn)行反應(yīng)；(b)向步驟(a)制備的反應(yīng)混合物中加入水與有機(jī)溶劑的混合溶液， 酸化所得混合物至PH范圍在1-5之間，然后分離有機(jī)層；(c)通過向步驟(b)得到的有機(jī) 層或其濃縮液中加入有機(jī)溶劑來進(jìn)行結(jié)晶 其中，R1和R2分別獨(dú)立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、胺基或三氟 甲基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是氫或羥基保護(hù)基；R5是羰基保護(hù)基。在本發(fā)明的式3化合物酸加成鹽的制備方法中，羥基保護(hù)基可以是通用的羥基保 護(hù)基，諸如叔丁基二甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基；羧基保護(hù)基也可以是通用的羧基保 護(hù)基，諸如對-硝基芐基、烯丙基和對_甲氧基芐基。步驟(a)，即將式1化合物與式2化合物進(jìn)行反應(yīng)，可以按照由本發(fā)明人研發(fā)的在 韓國專利No. 10-0599876中公開的方法進(jìn)行。也就是，式1和式2化合物之間的冷凝可以 通過下面的操作來完成將式2化合物溶于無水有機(jī)溶劑中，例如乙腈、二氯甲烷、四氫呋 喃或丙酮，優(yōu)選乙腈，將溶液冷卻至-20°C至0°C之間，向所得溶液中緩慢加入N，N- 二異丙 基乙胺或三乙胺，向其中加入式1化合物，然后于-20°C至0°C的溫度范圍內(nèi)攪拌所得混合 物2至4小時。本發(fā)明的方法包含向步驟(a)制備的反應(yīng)混合物中加入水與有機(jī)溶劑的混合溶 液，酸化所得混合物至PH范圍在1-5之間，然后分離有機(jī)層[步驟(b)]。在水與有機(jī)溶劑 的混合溶液中，水與有機(jī)溶劑的比例可以是1 10的當(dāng)量比，優(yōu)選1 1的當(dāng)量比，但不限 于此。有機(jī)溶劑可以是乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、異丙醚、石油醚或乙醚。酸化至PH 范圍在1-5之間，優(yōu)選pH約為3，可采用常規(guī)的有機(jī)酸或無機(jī)酸進(jìn)行酸化，優(yōu)選采用無機(jī)酸， 諸如鹽酸、硫酸和磷酸。式3化合物酸加成鹽的最終形式由用于酸化的酸決定。也就是，如 果用鹽酸進(jìn)行酸化，就形成式3化合物的鹽酸鹽，如果用硫酸進(jìn)行酸化，就形成式3化合物 的硫酸鹽。本發(fā)明的方法還包含通過向步驟(b)得到的有機(jī)層或其濃縮液中加入有機(jī)溶劑來進(jìn)行結(jié)晶[步驟(C)]。步驟(b)得到的有機(jī)層可以直接用于步驟(C)的結(jié)晶。必要時， 采用常規(guī)方法例如減壓濃縮法來濃縮有機(jī)層得到的濃縮液(即殘留物)，可以用于步驟(C) 的結(jié)晶。結(jié)晶中所用的有機(jī)溶劑可以是乙酸乙酯、丙酮、甲苯、正己烷或異丙醚，優(yōu)選乙酸乙 酯或丙酮。結(jié)晶過程的產(chǎn)物即式3化合物的酸加成鹽，可以通過過濾、洗滌和干燥來純化。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式3化合物的酸加成鹽作為一種新型物質(zhì)，可以有效用 于式4化合物或其藥用鹽的碳青霉烯類抗生素的合成。因此，本發(fā)明提供了式3化合物的 酸加成鹽 其中，禮、R2、R3、R4和R5與上述定義的相同。酸加成鹽可以是無機(jī)酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括由式3化合物的酸加成鹽制備的式4化合物或其藥用鹽 的碳青霉烯類抗生素。根據(jù)韓國專利No. 10-0599876，式3化合物以游離堿的形式作為制備 式4化合物或其藥用鹽的中間體。然而，如上所述，由于式3化合物的游離堿形式是液體形 式，較難處理。而且，意外地發(fā)現(xiàn)通過對式3化合物的酸加成鹽進(jìn)行去保護(hù)處理，可以制備 98%或更高純度的式4化合物或其藥用鹽，而無需進(jìn)行其他的純化操作步驟。因此，本發(fā)明提供了式4化合物或其藥用鹽的制備方法，該方法包括對式3化合物 的酸加成鹽進(jìn)行去保護(hù)處理 <式4> 其中，禮、R2、R3、R4和R5與上述定義的相同，且M是氫或反離子形成的藥用鹽。在式4化合物或其藥用鹽的制備方法中，可以優(yōu)選采用前述方法制備式3化合物 的酸加成鹽，且式3化合物的酸加成鹽可以優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。可以采用與韓 國專利No. 10-0599876所述的相同的方式進(jìn)行去保護(hù)處理。本發(fā)明還包含式2化合物的酸加成鹽的制備方法，該方法包括㈧⑴在三苯基 膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙酸與式9化合物反應(yīng)或(ii)將式9化合 物、甲基磺酰氯和堿金屬硫代乙酸鹽進(jìn)行反應(yīng)；(B)向步驟(A)制備的反應(yīng)混合物或其濃縮 液中加入水與有機(jī)溶劑的混合溶液，酸化所得混合物至PH范圍在1-5之間，然后分離水層； (C)中和步驟(B)得到的水層，然后用有機(jī)溶劑萃取以分離式10化合物；(D)將步驟(C)得 到的式10化合物與無機(jī)堿的C1-C4醇溶液進(jìn)行反應(yīng)，以使式10化合物去乙?；?，然后通過 加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成鹽；及(E)分離步驟(D)形成的酸加成鹽
<式2>
<式9>
<式 10>其中，R^RjPR3與上述定義的相同。步驟(A)可以通過(i)在三苯基膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙 酸與式9化合物反應(yīng)或(ii)將式9化合物、甲基磺酰氯和堿金屬硫代乙酸鹽進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)施。在三苯基膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙酸與式9化合物反應(yīng) [即步驟(i)]可以按照與韓國專利No. 10-0599876所述的相同的方式來實(shí)施，即應(yīng)用光延 反應(yīng)(Mitsunobureaction)。例如，該反應(yīng)可以通過向三苯基膦的無水四氫呋喃溶液中加入 二異丙基氮雜二羧酸酯，在0°C反應(yīng)約1小時，向其中加入硫代乙酸和式9化合物，然后在室 溫下反應(yīng)2至4小時來實(shí)施。 此外，步驟(A)可以通過將式9化合物、甲基磺酰氯和堿金屬硫代乙酸鹽進(jìn)行反應(yīng) 來實(shí)施[即步驟(ii)]。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明按照步驟(ii)，可以較低的成本、采用常規(guī)的生 成設(shè)備來實(shí)施該反應(yīng)，因?yàn)椴槐匾褂脙r格昂貴的二異丙基氮雜二羧酸酯，而且無水條件 也不是必須的。式9化合物、甲基磺酰氯和堿金屬硫代乙酸鹽的反應(yīng)[即步驟(ii)]可以通過以 下方式來實(shí)施(P)將式9化合物與甲基磺酰氯在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)；(q)向步驟(P)得 到的反應(yīng)混合物中加入水，酸化生成物，分離水層，向所述水層加入有機(jī)溶劑，中和所得生 成物，然后分離有機(jī)層；及ω向步驟(q)得到的有機(jī)層或其濃縮液中加入有機(jī)溶劑，然后 與堿金屬硫代乙酸鹽反應(yīng)。步驟(ρ)中的堿可以是三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、 胍等等。以式9化合物為1當(dāng)量，堿的用量可以在1-15當(dāng)量范圍內(nèi)，優(yōu)選1-3當(dāng)量，但不限 于此。另外，步驟(P)中的反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，有機(jī)溶劑可以選自由二氯 甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、乙腈、己烷和甲苯組成的組，優(yōu)選二氯甲烷。在步驟 (P)的式9化合物與甲基磺酰氯的反應(yīng)中，以式9化合物為1當(dāng)量，甲基磺酰氯的用量可以 在1-15當(dāng)量范圍內(nèi)，優(yōu)選1-3當(dāng)量。在步驟(q)中，酸化是采用鹽酸等溶液將pH調(diào)節(jié)至1-5，優(yōu)選1_3。有機(jī)溶劑可以 是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、石油醚、甲苯、己烷等等，優(yōu)選乙酸乙酯。在步驟(r)中，有機(jī)溶劑可以是乙腈、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、己烷、甲 苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等，優(yōu)選乙腈。堿金屬硫代乙酸鹽可以是硫代乙酸鉀、硫 代乙酸鈉等等，以式9化合物為1當(dāng)量，它們的量可以在1-10當(dāng)量范圍內(nèi)，優(yōu)選1-2當(dāng)量。本發(fā)明的方法還包含向步驟(A)制備的反應(yīng)混合物或其濃縮液中加入水與有機(jī) 溶劑的混合溶液，酸化所得混合物至PH范圍在1-5之間，然后分離水層[步驟(B)]。在水 和有機(jī)溶劑的混合溶液中，水與有機(jī)溶劑的比例可以是1 10當(dāng)量比，優(yōu)選1 1當(dāng)量比， 但不限于此。有機(jī)溶劑可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、異丙醚、乙醚、石油醚、甲苯或正己燒，優(yōu) 選乙酸乙酯(即水和乙酸乙酯的混合溶液)?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的有機(jī)酸或無機(jī)酸進(jìn)行酸化，優(yōu) 選采用無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸和磷酸，使PH在1-5的范圍內(nèi)，優(yōu)選pH在3-4的范圍內(nèi)。本發(fā)明的方法還包含中和步驟(B)得到的水層，然后用有機(jī)溶劑萃取以分離式10 化合物[步驟(C)]?？梢酝ㄟ^將pH調(diào)節(jié)至約7-8進(jìn)行中和。用于萃取的溶劑可以是乙酸 乙酯、二氯甲烷、異丙醚、乙醚、石油醚、甲苯或正己烷。本發(fā)明的方法還包含將步驟(C)得到的式10化合物與無機(jī)堿的C1-C4醇溶液進(jìn)行 反應(yīng)，以使式10化合物去乙酰化，然后通過加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成鹽[步驟 (D)]。無機(jī)堿可以是常規(guī)的無機(jī)堿諸如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鋰(LiOH) 和氫氧化鈣(Ca(OH)2)，優(yōu)選NaOH或Κ0Η。以式10化合物為1當(dāng)量，無機(jī)堿的用量可以在1_3當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選1.1當(dāng)量。C1-C4醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇等等。酸可以是脂肪酸， 諸如乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸和三氯乙酸；取代或未取代的苯甲酸，諸如苯甲酸和硝基苯 甲酸；低烷基磺酸諸如甲磺酸；有機(jī)酸，諸如有機(jī)磷酸鹽，諸如二苯基磷酸鹽；或者無機(jī)酸， 諸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、氟硼酸、高氯酸、亞硝酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸或磷酸。該 酸可以酸的C1-C4醇溶液形式應(yīng)用，例如，鹽酸、硫酸或磷酸的甲醇溶液。本發(fā)明的方法還包含分離步驟(D)形成的酸加成鹽[步驟(E)]。酸加成鹽的分離 可以通過從異丙醚、乙酸乙酯或正己烷中結(jié)晶酸加成鹽的方式來實(shí)施。如上所述，根據(jù)本發(fā)明制備的式2化合物的酸加成鹽作為一種新型物質(zhì)，可以有 效作為用于合成式4化合物或其藥用鹽的碳青霉烯類抗生素的中間體。因此，本發(fā)明提供 了下面式2化合物的酸加成鹽
<式2> 其中，R^RjPR3與上述定義的相同。優(yōu)選地，式2化合物的酸加成鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。另外，起始原料(即式9化合物)可以通過如韓國專利No. 10-0599876所述的方 法將式6化合物甲硅烷基化和去甲硅烷基化來制備。然而，本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)式9化合物可 以由式6化合物采用一個步驟來制備，而無需進(jìn)行甲硅烷基化。也就是，可以通過將式6化 合物與選自碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、碳酸鉀(K2CO3)、三乙胺 (TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)中的至少一種堿反應(yīng)來制備式9化合物。
<式6> 其中，RpR2和R3與權(quán)利要求1中定義的相同。以式6化合物為1當(dāng)量，堿的用量可以在1-5當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選1.2-3當(dāng)量。式6化合物與堿之間的反應(yīng)可以通過在至少一種選自乙腈、甲苯、四氫呋喃、石油 醚和二甲苯的溶劑存在時，在所選溶劑的回流溫度下，回流反應(yīng)混合物來實(shí)施。回流的時間 可以是8-24小時，優(yōu)選8-9小時，吖丁啶環(huán)化的反應(yīng)顯示98%或更高質(zhì)量的純度。式6化合物可以通過將式5化合物與表氯醇在有機(jī)溶劑諸如石油醚中進(jìn)行反應(yīng)來 制備，如韓國專利No. 10-0599876所述。根據(jù)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，使用有機(jī)溶劑諸如石油醚導(dǎo)致 的問題，即由于有機(jī)溶劑的揮發(fā)性、有機(jī)溶劑的毒性、環(huán)境污染等所致的流程管理方面的困 難，可以通過將式5化合物與表氯醇在水中進(jìn)行反應(yīng)來解決。因此，式6化合物可以優(yōu)選通 過將式5化合物與表氯醇在水中進(jìn)行反應(yīng)來制備。
<式5>
<式6> 其中，RpRjPR3與上述定義的相同。以下，將通過下面的工作實(shí)施例來更具體地說明本發(fā)明。然而，下面提供的工作實(shí) 施例僅用于解釋本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1 1-氯-3- (4-氟芐胺)丙烷-2-醇將35Kg 4-氟芐胺加入到500Kg純水中，將反應(yīng)混合物冷卻到5°C或更低。將 38. SKg表氯醇緩慢加入到反應(yīng)混合物中，此時將反應(yīng)混合物的溫度保持在5°C或更低。將 反應(yīng)混合物逐漸加熱至20°C，攪拌12小時，然后過濾。將得到的固體用己烷洗滌并減壓干 燥，得到54. 5Kg 1-氯-3-(4-氟芐胺)丙烷-2-醇(產(chǎn)率89· 5% )01H NMR (300MHz，CDCl3) δ 2. 78 (m. 2H) ,3. 57 (d, J = 5. 3Hz，2H)，3. 79 (s，2H)， 3. 90 (m, 1H)，7. 01 (m, 2H)，7. 29 (m, 2H)。實(shí)施例2-7的化合物的制備方法與實(shí)施例1的相同，不同之處在于使用芐胺、4-甲 基芐胺、4-甲氧基芐胺、2-氯芐胺、(IR)-I-苯乙胺或3，4_ 二甲氧基芐胺代替4-氟芐胺。實(shí)施例2 1-氯-3-芐胺丙烷-2-醇產(chǎn)率83% "H WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 72(m，2H)，3. 56(d，2H)，3. 80(s，2H)， 3. 86 (m, 1H)，7. 32 (m, 5H)。實(shí)施例3 :1-氯-3-(4-甲基芐胺)丙烷-2-醇產(chǎn)率84% /H WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 23(bs，2H)，2. 34(s，3H)，3. 56(d，2H)， 3. 78 (d, 2H)，3. 89 (m, 1H)，7. 12 (d, 2H)，7. 15 (d, 2H)。實(shí)施例4 氯-3-(4_甲氧基芐胺)丙烷-2-醇產(chǎn)率75% /H WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 79(m，2H)，3. 55(d，2H)，3. 76(s，2H)， 3. 80 (s，3H)，3. 91 (m, 1H)，6. 86 (d, 2H)，7. 24 (d, 2H)。實(shí)施例5 氯-3-(2-氯芐胺)丙烷-2-醇產(chǎn)率78% /H WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 76(m，2H)，3. 56(m，2H)，3. 78(s，2H)， 3. 88 (m, 1H)，7. 22 (m, 2H)，7. 38 (m, 2H)。實(shí)施例6 氯-3-[(IR)-I-苯乙胺]丙烷_2_醇產(chǎn)率80% /H WR (300MHz，CDCl3) δ 1.39 (d，3H)，2.60 (m，2H)，3.51 (m，2H)， 3. 79(m，2H)，7.31(m，5H)。
實(shí)施例7 :1-氯-3-(3，4-二甲氧基芐胺)丙烷_2_醇產(chǎn)率56% ； 1H WR(300MHz，CDCl3) δ 2.72 (m，2H)，3.50 (d，2H)，3.91 (m，9H)，
6.80 (m, 3H)。實(shí)施例8 1-(4-氟芐基)吖丁啶-3-醇將實(shí)施例1制備的1-氯-3-(4-氟芐胺)丙烷-2-醇(500g，2.3mol)和碳酸氫鈉 (482. 4g,5. 7mol)溶于乙腈(7L)中。將反應(yīng)混合物在攪拌下回流10小時，冷卻至室溫。過 濾反應(yīng)混合物以除去固體沉淀物，濾液減壓濃縮。將所得殘留物溶于乙酸乙酯(1.5L)中， 然后加入純水(2.5L)。用稀鹽酸將所得溶液的pH調(diào)節(jié)為pH 2，分離水層。通過加入10% 氫氧化鈉溶液將分離的水層堿化至PH 8，用乙酸乙酯(2L)萃取。向萃取液中加入無水硫 酸鎂，過濾所得溶液以除去固體物質(zhì)。濾液減壓濃縮得到393g題述化合物的純品(產(chǎn)率 89. 2% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 91 (m，2H)，3· 57(s，2H)，3· 58(m，2H)，4· 43 (m, 1Η)，
7.03 (m, 2Η)，7. 23 (m, 2H)。實(shí)施例9-14的化合物的制備方法與實(shí)施例8的相同，不同之處在于用實(shí)施例2-7 制備的化合物代替1-氯-3_(4-氟芐胺)丙烷-2-醇。實(shí)施例9 1-芐基吖丁啶-3-醇產(chǎn)率88% =1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 98 (m, 2H), 3. 62 (m, 2H), 3. 78 (m, 1H), 7. 28 (m, 5H)。實(shí)施例10 1-(4-甲芐基)吖丁啶-3-醇產(chǎn)率67% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 32(s，3H)，2. 92(m，2H)，3. 56(m，4H)， 4. 41(m，lH)，7. 09(m，4H)。實(shí)施例11 1-(4-甲氧芐基)吖丁啶-3-醇產(chǎn)率97% ； 1H WR (300MHz，CDCl3) δ 2.91 (m，2H)，3.53 (s，2H)，3.57 (m，2H)，
3.78 (s，3H)，4. 41 (m, 1H)，6. 83 (d, 2H)，7. 15 (d, 2H)。實(shí)施例12 1-(2-氯芐基)吖丁啶-3-醇產(chǎn)率69% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 92(m，2H)，3. 56(s，2H)，3. 60(m，2H)，
4.41 (m, 1H)，7. 22 (m, 2H)，7. 36 (m, 2H)。實(shí)施例13 :1_[ (IR)-I-苯乙基]吖丁啶_3_醇產(chǎn)率67% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 1. 25(d，3H)，2. 90(m，2H)，3. 38(m，2H)， 3. 70 (m, 1H)，4. 40 (m, 1H)，4. 78 (bs, 1H)，7. 27 (m, 5H)。實(shí)施例14 (3，4-二甲氧芐基)吖丁啶_3_醇產(chǎn)率65% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 88(m，2H)，3. 55(s，2H)，3. 58(m，2H)， 3. 85 (s，3H)，3. 86 (s, 3H)，4. 39 (m, 1H)，6. 78 (s, 2H)，6. 81 (s，1H)。實(shí)施例15:1- (4-氟芐基)-3-乙酰硫基-吖丁啶在氮?dú)猸h(huán)境下將三苯基膦(188g，717mm0l)溶于無水四氫呋喃(2L)中，將反應(yīng)混 合物冷卻至0°C。緩慢加入二異丙基氮雜二羧酸酯(141ml，717mm0l)，將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌1小時。在氮?dú)猸h(huán)境下將硫代乙酸(51ml，717mmol)緩慢加入到反應(yīng)混合物中，攪拌 反應(yīng)混合物30分鐘。將實(shí)施例8制備的1-(4_氟芐基)吖丁啶-3-醇(100g，552mmol)溶 于四氫呋喃(275ml)，將該溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌2小時，然后減壓濃縮至完全除去溶劑。將所得殘留物溶于乙酸乙酯(1. 5L)和純水(IL)的 混合溶液中。通過加入稀鹽酸將生成的溶液酸化至PH 3. 5，然后分離水層。再用乙酸乙酯 (0. 7L)萃取有機(jī)層，然后分離水層。合并水層，用10%氫氧化鈉溶液中和至pH 7，然后用乙 酸乙酯萃取(1LX2)。向萃取液中加入無水硫酸鎂，然后過濾。濾液減壓濃縮得到109g題 述化合物(產(chǎn)率82. 5% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 30(s，3H)，3· 11 (m，，2Η)，3· 60(s，2H)，3· 71 (m, 2Η)， 4. 14 (m, 1Η)，7. 03 (m, 2Η)，7. 22 (m, 2H)。
實(shí)施例16 1-(4-氟芐基)-3-乙酰硫基-吖丁啶將45. 4Kg實(shí)施例8制備的1_(4_氟芐基)吖丁啶_3_醇溶于550Kg 二氯甲烷中， 將反應(yīng)混合物冷卻至5°C或更低，向其中加入38Kg三乙胺，然后緩慢加入34. 3Kg甲基磺酰 氯。在0至5°C的溫度范圍內(nèi)攪拌反應(yīng)混合物5小時后，向反應(yīng)混合物中加入385Kg純水。 用6N鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH 2，然后分離水層。向得到的水層中加入500Kg乙酸乙 酯，用20% NaOH溶液中和混合物，然后分離有機(jī)層。加入干燥劑無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過 濾除去干燥劑，然后濃縮。向所得殘留物中加入260Kg乙腈和34.4Kg硫代乙酸鉀。將反應(yīng) 混合物回流7小時，冷卻至室溫(約25°C )。向反應(yīng)混合物中加入400Kg乙酸乙酯和240Kg 純水，然后用6N鹽酸將其酸化至pH 2。分離水層，加入120Kg乙酸乙酯。用20% NaOH溶 液中和混合物，分離有機(jī)層。加入干燥劑無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾除去干燥劑。濃縮有 機(jī)層得到44. 4Kg題述化合物(產(chǎn)率74% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 30(s，3H)，3· 11 (m，2H)，3· 60(s，2H)，3· 71 (m，2H)， 4. 14 (m, 1H)，7. 03 (m, 2H)，7. 22 (m, 2H)。實(shí)施例17-22的化合物的制備方法與實(shí)施例16的相同，不同之處在于用實(shí)施例 9-14制備的化合物代替1-(4_氟芐基)吖丁啶-3-醇。實(shí)施例17 1-芐基-3-乙酰硫基-吖丁啶產(chǎn)率64% =1H WR (300MHz，CDCl3) δ 2.31 (s，3H)，3. 10 (m，2H)，3.61 (s，2H)， 3. 70 (m, 2H)，4. 15 (m, 1H)，7. 26 (m, 5H)。實(shí)施例18 1-(4-甲芐基)-3-乙酰硫基-吖丁啶產(chǎn)率58% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 29(s，3H)，2. 32(s，3H)，3. 08(m，2H)， 3. 58 (s，2H)，3. 69 (m, 2H)，4. 15 (m, 1H)，7. 10 (d, 4H)。實(shí)施例19 1-(4-甲氧芐基)-3-乙酰硫基-吖丁啶產(chǎn)率74% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 27(s，3H)，3. 05(m，2H)，3. 53(s，2H)， 3. 66 (m, 2H)，3. 77 (s, 3H)，4. 12 (m, 1H)，6. 81 (d, 2H)，7. 17 (d, 2H)。實(shí)施例20 1-(2-氯芐基)-3-乙酰硫基-吖丁啶產(chǎn)率69% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 30(s，3H)，3. 18(m，2H)，3. 57(s，2H)， 3. 68 (m, 2H)，4. 18 (m, 1H)，7. 20 (m, 2H)，7. 36 (m, 2H)。實(shí)施例21 :1-[(1R)_1-苯乙基]-3-乙酰硫基-吖丁啶產(chǎn)率60% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 1.21 (d，3H)，2.28 (s，3H)，2.99 (t，2H)， 3. 29 (m, 1H)，3. 52 (t, 1H)，3. 72 (t, 1H)，4. 09 (m, 1H)，7. 25 (m, 5H)。實(shí)施例22 :1-(3，4_ 二甲氧芐基)-3_乙酰硫基-吖丁啶產(chǎn)率57% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 22(s，3H)，3. 07(m，2H)，3. 55(s，2H)，3. 69 (m, 2H)，3. 85 (s, 3H)，3. 88 (s, 3H)，4. 18 (m, 1H)，6. 78 (s, 2H)，6. 81 (s，1H)。實(shí)施例23 (4-氟芐基)_吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽將實(shí)施例16制備的1-(4-氟芐基)-3-乙酰硫基-吖丁啶(109g，455mmol)溶于甲 醇(650ml)和異丙醇(165ml)的混合溶液中，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。在相同溫度下將氫 氧化鈉(22g，550mmol)的甲醇(400ml)溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物中。在0至5°C的溫度 范圍內(nèi)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘以完成反應(yīng)。將200ml 20% (w/w)鹽酸的甲醇溶液加入到 反應(yīng)混合物中，然后攪拌30分鐘。過濾反應(yīng)混合物以除去懸浮物，濾液減壓蒸餾以完全除 去溶劑。向反應(yīng)混合物中加入異丙醚(1.2L)，將生成物在0至5°C的溫度范圍內(nèi)攪拌30分 鐘。過濾所得溶液得到結(jié)晶，真空干燥后得到104g題述化合物的白色粉末(產(chǎn)率98% )。1H 匪R (300MHz，D2O) δ 3. 8 4. 2 (m, 3H)，4. 4 4. 6 (m, 4H)，7. 2 (m, 2H)，7.35 (m, 2H)。實(shí)施例24 1- (4-氟芐基)-吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽用200ml 20% (w/w)硫酸的甲醇溶液代替20% (w/w)鹽酸的甲醇溶液，采用與實(shí) 施例23相同的方式制備題述化合物。產(chǎn)率83%1H NMR (300MHz, D2O) δ 3. 5 4. 3(m，3H)，4· 2 4. 5(m，4H)，7· 15 (m，2H)，7· 3 (m， 2Η)。實(shí)施例25 1-(4-氟芐基)-吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽用200ml 20% (w/w)磷酸的甲醇溶液代替20% (w/w)鹽酸的甲醇溶液，采用與實(shí) 施例23相同的方式制備題述化合物。產(chǎn)率77%1H NMR (300MHz, D2O) δ 3. 5 4. 3(m，3H)，4· 2 4. 5(m，4H)，7· 15 (m，2H)，7· 3 (m， 2Η)。用實(shí)施例17制備的化合物代替1-(4_氟芐基)-3_乙酰硫基_吖丁啶，分別采用 與實(shí)施例23-25相同的方式制備實(shí)施例26-28的化合物。實(shí)施例26 1-芐基吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產(chǎn)率93%=1H NMR(300MHz, D2O) δ 3. 21 (m，2H)，3. 62 (s，2H)，3. 69 (m，2H)，5. 4 (m， 1H)，7. 26 (m, 5H)。實(shí)施例27 1-芐基吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產(chǎn)率力〗^:1!!NMR(300MHz, D2O) δ 3. 22 (m，2H)，3. 62 (s，2H)，3. 70 (m，2H)，5. 42 (m， 1H)，7. 25 (m, 5H)。 實(shí)施例28 1-芐基吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產(chǎn)率65% 1H NMR (300MHz，D2O) δ 3. 21 (m, 2H), 3. 60 (s, 2H), 3. 70 (m, 2H), 5. 42 (m, 1H)，7. 26 (m, 5H)。用實(shí)施例18制備的化合物代替1-(4_氟芐基)-3_乙酰硫基_吖丁啶，分別采用 與實(shí)施例23-25相同的方式制備實(shí)施例29-31的化合物。實(shí)施例29 1-(4-甲基芐基)吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產(chǎn)率力權(quán)；1!!NMR(300MHz, D2O) δ 2. 28 (s，3H)，3. 02 (m，2H)，3. 24 (m，2H)，3. 60 (s， 2H)，5. 02 (m, 1H)，7. 09(d,4H)。
實(shí)施例30 1-(4-甲基芐基)吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產(chǎn)率87%；1H NMR(300MHz, D2O) δ 2. 25(s，3H)，3· 02 (m，2Η)，3· 22 (m，2Η)，3· 58 (s, 2Η)，5. 02 (m, 1Η)，7. 05(d,4H)。
實(shí)施例31 1-(4-甲基芐基)吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產(chǎn)率78%；1H NMR(300MHz, D2O) δ 2. 27(s，3H)，3· 00 (m，2Η)，3· 25 (m，2Η)，3· 60 (s, 2Η)，5. 02 (m, 1Η)，7. 10(d，4H)。用實(shí)施例19制備的化合物代替1-(4_氟芐基)-3_乙酰硫基_吖丁啶，分別采用 與實(shí)施例23-25相同的方式制備實(shí)施例32-34的化合物。實(shí)施例32 1-(4-甲氧基芐基)吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產(chǎn)率88% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 27(s，3H)，3. 05(m，2H)，3. 53(s，2H)， 3. 66 (m, 2H)，3. 77 (s, 3H)，4. 12 (m, 1H)，6. 81 (d, 2H)，7. 17 (d, 2H)。實(shí)施例33 1-(4-甲氧基芐基)吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產(chǎn)率73% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 2. 23(s，3H)，3. 05(m，2H)，3. 50(s，2H)， 3. 62 (m, 2H)，3. 77 (s, 3H)，4. 17 (m, 1H)，6. 82 (d, 2H)，7. 15 (d, 2H)。實(shí)施例34 1-(4-甲氧基芐基)吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產(chǎn)率54% ； 1H WR(300MHz，CDCl3) δ 2.25 (s，3H)，3.02 (m，2H)，3.51 (s，2H)，
3.62 (m, 2H)，3. 78 (s, 3H)，4. 15 (m, 1H)，6. 83 (d, 2H)，7. 18 (d, 2H)。用實(shí)施例20制備的化合物代替1-(4_氟芐基)-3_乙酰硫基_吖丁啶，分別采用 與實(shí)施例23-25相同的方式制備實(shí)施例35-37的化合物。實(shí)施例35 1-(2-氯芐基)吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產(chǎn)率93% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 3. 16(s. 2H)，3. 67(s，2H)，3. 98(m，2H)，
4.20 (m, 1H)，7. 00 (d, 2H)，7. 36 (d, 2H)。實(shí)施例36 1-(2-氯芐基)吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產(chǎn)率90% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 3. 10(s. 2H)，3. 66(s，2H)，3. 96(m，2H)， 4. 19 (m, 1H)，6. 98 (d, 2H)，7. 36 (d, 2H)。實(shí)施例37 :1-(2_氯芐基)吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產(chǎn)率81% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 3. 13(s. 2H)，3. 66(s，2H)，3. 98(m，2H)， 4. 19 (m, 1H)，6. 99 (d, 2H)，7. 35 (d, 2H)。用實(shí)施例21制備的化合物代替1-(4_氟芐基)-3_乙酰硫基-吖丁啶，分別采用 與實(shí)施例23-25相同的方式制備實(shí)施例38-40的化合物。實(shí)施例38 :1_[ (IR)-I-苯乙基]吖丁啶_3_硫醇鹽酸鹽產(chǎn)率90% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 1. 42(d，3H)，3. 80(m，2H)，4. 08(m，2H)， 4. 42 (m, 1H)，4. 44 (m, 1H)，7. 39 (m, 5H)。實(shí)施例39 :1_[ (IR)-I-苯乙基]吖丁啶_3_硫醇硫酸鹽產(chǎn)率84% ；力 WR(300MHz，CDCl3) δ 1. 48(d，3H)，3. 85(m，2H)，4. 08(m，2H)， 4. 43 (m, 1H)，4. 62 (m, 1H)，7. 39 (m, 5H)。實(shí)施例40 :1_[ (IR)-I-苯乙基]吖丁啶_3_硫醇磷酸鹽產(chǎn)率57% ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1. 49 (d，3H)，3. 82 (bs，2H)，4. 05 (bs，2H)， 4. 42 (m, 1H)，4. 62 (bs, 1H)，7. 42 (m, 5H)。
用實(shí)施例22制備的化合物代替1-(4_氟芐基)_3_乙酰硫基_吖丁啶，分別采用 與實(shí)施例23-25相同的方式制備實(shí)施例41-43的化合物。實(shí)施例41 :1-(3，4_ 二甲氧基芐基)吖丁啶-3-硫醇鹽酸鹽產(chǎn)率87% ；力 WR(300MHz，CDC13) S 2. 95(m，2H)，3. 55(s，2H)，3. 60(m，1H)， 3. 68 (m, 2H)，3. 84 (s, 3H)，3. 86 (s, 3H)，6. 78 (s, 2H)，6. 80 (s, 1H)。實(shí)施例42 :1-(3，4- 二甲氧基芐基)吖丁啶-3-硫醇硫酸鹽產(chǎn)率85% ；力 WR(300MHz，CDC13) S 2. 97(m，2H)，3. 52(s，2H)，3. 57(m，1H)， 3. 64 (m, 2H)，3. 82 (s, 3H)，3. 84 (s, 3H)，6. 79 (s, 2H)，6. 81 (s，1H)。實(shí)施例43 :l-(3，4-二甲氧基芐基)吖丁啶-3-硫醇磷酸鹽產(chǎn)率75% ；力 WR(300MHz，CDC13) S 2. 95(m，2H)，3. 55(s，2H)，3. 63(m，1H)， 3. 71 (m, 2H)，3. 84 (s, 3H)，3. 86 (s, 3H)，6. 76 (s, 2H)，6. 70 (s, 1H)。實(shí)施例44 (1R，5S，6S) _2_ [1_ (4_ 氟芐基)-吖丁啶 _3_ 基-硫代]_6_ [ (1R) 羥 乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基芐基)酯鹽酸鹽 將4-氟芐基-吖丁啶-3-基-硫醇(25g，126mmol)溶于乙腈(400ml)中，將混合 物冷卻至_5°C。在相同的溫度下將(lR，5S，6S)-2-( 二苯基磷酸基氧代)-6-[(lR)-l-羥 乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基芐基)酯(50g，84mmol)加入到混合物中。 將異丙基乙胺(102ml)緩慢加入到混合物中，然后攪拌2小時。將1，600ml乙酸乙酯和純?nèi)軇┑幕旌先芤?1:1，當(dāng)量比)加入到反應(yīng)混合物中， 然后用稀鹽酸溶液酸化至PH 3。分離有機(jī)層，然后用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，加 入無水硫酸鎂以除去水分，然后將生成物減壓濃縮。向所得殘留物中加入200ml丙酮，然 后攪拌2小時以結(jié)晶。過濾反應(yīng)混合物，干燥所得固體，得到38g白色題述化合物(產(chǎn)率 78% )。匪R(300MHz，CDC13) 8 1. 15(d,J = 7. 5Hz，3H)，l. 34(d，J = 6. 3Hz，3H)，3. 11 (m, 2H)，3，23(m，2H)，3. 72 (m，2H)，3. 95 (m, 1H) ,4. 21(m，2H)，5. 34 (q, J = 13. 8Hz，77Hz，2H)， 6. 98 (m, 2H)，7. 20 (m, 2H)，7. 65 (d，J = 8. 7Hz，2H)，8. 22 (d，J = 8. 7Hz，2H)。實(shí)施例45 (1R，5S，6S) _2_ [1_ (4_ 氟芐基)-吖丁啶 _3_ 基-硫代]_6_ [ (1R) 羥 乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基芐基)酯硫酸鹽用稀硫酸溶液代替稀鹽酸溶液，采用與實(shí)施例44相同的方式制備題述化合物。產(chǎn)率55%;匪R (300MHz，CDC13) 8 1. 15(d,J = 7. 5Hz，3H)，l. 35(d，J = 6. 3Hz，3H)，3. 10 (m, 2H)，3，24(m，2H)，3. 72 (m，2H)，3. 94 (m, 1H), 4. 22 (m，2H)，5. 34 (q, J = 13. 8Hz，77Hz，2H)， 6. 97 (m, 2H)，7. 20 (m, 2H)，7. 63 (d，J = 8. 7Hz，2H)，8. 20 (d，J = 8. 7Hz，2H)。實(shí)施例46 (1R，5S，6S) _2_ [1_ (4_ 氟芐基)-吖丁啶 _3_ 基-硫代]_6_ [ (1R) 羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基芐基)酯磷酸鹽用稀磷酸溶液代替稀鹽酸溶液，采用與實(shí)施例44相同的方式制備題述化合物。產(chǎn)率51%;匪R (300MHz，CDC13) 8 1. 16(d,J = 7. 5Hz，3H)，l. 34(d，J = 6. 3Hz，3H)，3. 12 (m, 2H), 3. 25(m，2H)，3. 72 (m，2H)，3. 96 (m, 1H) ,4. 25 (m，2H)，5. 34 (q, J = 13. 8Hz，77Hz，2H)， 6. 98 (m, 2H)，7. 19 (m, 2H)，7. 64 (d，J = 8. 7Hz，2H)，8. 20 (d，J = 8. 7Hz，2H)。實(shí)施例 47 (1R，5S，6S) _2_ [1_ (4-氟芐基)-吖丁啶-3-基-硫代]-6- [ (1R)-1-羥 乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀
將實(shí)施例44制備的(lR，5S，6S)-2-[l_(4-氟芐基)_吖丁啶_3_基-硫 代]-6- [ (1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基芐基)酯鹽酸鹽(38g， 66mmol)溶于四氫呋喃(380mL)和磷酸緩沖液(pH 7.0,380mL)的混合溶液中，加入10%鈀 碳(3.5g)。在氫氣的環(huán)境下(大氣壓)在25-30°C的溫度范圍內(nèi)將生成物攪拌3小時，過 濾除去催化劑，分離水層。用乙酸乙酯洗滌分離的水層，然后凍干得到23. lg題述化合物的 白色固體(產(chǎn)率79%，HPLC純度98%或更高)。NMR (300MHz, D20) 8 1. 17 (d, J = 7. 3Hz，3H)，l. 31 (d, J = 6. lHz，3H)，3. 20 (m, 1H)，3. 41 (m, 1H)，3. 69 (m, 2H)，4. 07 (s, 2H)，4. 18 (m, 5H)，7. 20 (m, 2H)，7. 40 (m, 2H)。
權(quán)利要求
一種式3化合物的酸加成鹽的制備方法，該方法包括(a)將式1化合物與式2化合物進(jìn)行反應(yīng)；(b)向步驟(a)制備的反應(yīng)混合物中加入水與有機(jī)溶劑的混合溶液，酸化所得混合物至pH范圍在1-5之間，然后分離有機(jī)層；以及(c)通過向步驟(b)得到的所述有機(jī)層或其濃縮液中加入有機(jī)溶劑來進(jìn)行結(jié)晶<式1><式2><式3>其中，R1和R2分別獨(dú)立的為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、胺基或三氟甲基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是氫或羥基保護(hù)基；及R5是羰基保護(hù)基。FPA00001062977700011.tif,FPA00001062977700012.tif,FPA00001062977700013.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)中使用的所述有機(jī)溶劑選自由乙酸乙酯、 四氫呋喃、二氯甲烷、異丙醚、石油醚和乙醚組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)中所述的酸化采用無機(jī)酸進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述無機(jī)酸是鹽酸、硫酸或磷酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)中使用的所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯、丙 酮、甲苯、正己烷或異丙醚。
6.一種式3化合物的酸加成鹽 〈式3> 其中，禮、R2、R3、R4和R5與權(quán)利要求1中定義的相同。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的酸加成鹽，其中所述式3化合物的酸加成鹽是式3化合物的 鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
8.一種式4化合物或其藥用鹽的制備方法，該方法包括對式3化合物的酸加成鹽進(jìn)行 去保護(hù)處理 〈式3> 其中，RuHR4和R5與權(quán)利要求1中定義的相同，且M是氫或反離子形成的藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述式3化合物的酸加成鹽通過權(quán)利要求1-5任 一所述的方法制備。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述式3化合物的酸加成鹽是式3化合物的鹽酸 鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
11.一種式2化合物的酸加成鹽的制備方法，該方法包括(A)(i)在三苯基膦和二異丙基氮雜二羧酸酯的存在下，將硫代乙酸與式9化合物反應(yīng) 或(ii)將式9化合物、甲基磺酰氯和堿金屬硫代乙酸鹽進(jìn)行反應(yīng)；(B)向步驟(A)制備的反應(yīng)混合物或其濃縮液中加入水與有機(jī)溶劑的混合溶液，酸化 所得混合物至PH范圍在1-5之間，然后分離水層；(C)中和步驟(B)得到的所述水層，然后用有機(jī)溶劑萃取以分離式10化合物；(D)將步驟(C)得到的所述式10化合物與無機(jī)堿的C1-C4醇溶液進(jìn)行反應(yīng)，以使式10 化合物去乙酰化，然后通過加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成鹽；以及(E)分離步驟(D)形成的所述酸加成鹽〈式2> 〈式9> < 式 10> 其中，R” R2和R3與權(quán)利要求1中定義的相同。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(A)通過將式9化合物、甲基磺酰氯和堿金 屬硫代乙酸鹽進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)施。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述反應(yīng)包括 (P)將式9化合物與甲基磺酰氯在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)；(q)向步驟(P)得到的反應(yīng)混合物中加入水，酸化生成物，分離水層，向所述水層加入 有機(jī)溶劑，中和所得生成物，然后分離有機(jī)層；以及(r)向步驟(q)得到的所述有機(jī)層或其濃縮液中加入有機(jī)溶劑，然后與堿金屬硫代乙酸鹽反應(yīng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(B)中所述的酸化是將所述混合物酸化至 PH范圍在3-4之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(D)中所述的無機(jī)堿是氫氧化鈉(NaOH)、 氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鋰(LiOH)和氫氧化鈣(Ca (OH) 2)。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(D)中所述WC1-C4醇是甲醇、乙醇、異丙醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(D)中所述的酸是乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙 酸、三氯乙酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、二苯基磷酸鹽、鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘 酸、氟硼酸、高氯酸或亞硝酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組分，其中所述的酸是鹽酸、硫酸或磷酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(E)分離所述酸加成鹽是從異丙醚、乙酸乙 酯或正己烷中結(jié)晶所述酸加成鹽來實(shí)施的。
20.根據(jù)權(quán)利要求11-19所述的方法，其中所述式9化合物通過將式6化合物與選自碳 酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、碳酸鉀(K2CO3)、三乙胺(TEA)和二異 丙基乙胺(DIPEA)中的至少一種堿反應(yīng)來制備〈式6> 其中，R” R2和R3與權(quán)利要求1中定義的相同。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述式6化合物與堿反應(yīng)是在至少一種選自乙 腈、甲苯、四氫呋喃、石油醚和二甲苯的溶劑的存在下進(jìn)行的。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述式6化合物通過將式5化合物與表氯醇在 水中反應(yīng)來制備〈式5> 其中，R” R2和R3與權(quán)利要求1中定義的相同。
23.—種式6化合物的制備方法，該方法包括將式5化合物與表氯醇在水中反應(yīng) 〈式5><式6>其中，R” R2和R3與權(quán)利要求1中定義的相同。
24.一種式2化合物的酸加成鹽 〈式2> 其中，R” R2和R3與權(quán)利要求1中定義的相同。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的酸加成鹽，其中所述式2化合物的酸加成鹽是式2化合物 的鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供碳青霉烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽的制備方法，及由該方法得到的碳青霉烯類抗生素的合成中間體的新型酸加成鹽。本發(fā)明還提供采用酸加成鹽制備碳青霉烯類抗生素的方法。本發(fā)明的方法能夠以高產(chǎn)率和高純度來制備碳青霉烯類抗生素的合成中間體的酸加成鹽，而無需進(jìn)行柱色譜。因此，本發(fā)明的方法可以應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模的大生產(chǎn)。而且，由于酸加成鹽為固體形式，它們很容易處理并儲存在生產(chǎn)基地。
文檔編號C07D477/20GK101848911SQ200880107920
公開日2010年9月29日 申請日期2008年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月20日
發(fā)明者安弼祥, 崔塋魯, 徐東槿, 李東宇, 李周姬, 李在祐, 鄭永澈, 鄭美蘭, 金時敏, 金昌燮 申請人:國際藥品工業(yè)株式會社