專利名稱：新咪唑衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請是申請日為20011116、申請?zhí)枮?1819025.1、發(fā)明名稱為“新咪唑衍生物、其制備方法及其用途”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種藥物，尤其是，一種對甾族化合物C17，20-裂解酶具有抑制活性的新稠合咪唑衍生物及其鹽和其前藥以及含有所述咪唑衍生物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用旋光拆分劑由新稠合咪唑衍生物的旋光異構(gòu)體混合物制備旋光化合物的方法并涉及在該方法中制得的非對映異構(gòu)體鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及能有效合成新咪唑或稠合咪唑衍生物的旋光化合物的不對稱合成方法。
背景技術(shù)：
雄激素和雌激素，即性激素，表現(xiàn)出包括細(xì)胞分化和增殖在內(nèi)的多種多樣生理活性。另一方面，現(xiàn)已清楚，在某些疾病中，雄激素和雌激素起惡化因子作用。已知，甾族化合物C17，20-裂解酶對體內(nèi)雄激素生物合成的最后階段起作用。也就是說，通過甾族化合物C17，20-裂解酶使用由膽固醇產(chǎn)生的17-羥孕烯醇酮和17-羥孕酮作為底物來生產(chǎn)脫氫異雄甾酮和雄甾烯二酮。因此，抑制甾族化合物C17，20-裂解酶的藥劑可抑制雄激素的產(chǎn)生和抑制以雄激素作為底物而合成的雌激素的產(chǎn)生。這種藥劑可用于預(yù)防和治療雄激素和雌激素為惡化因子的疾病。雄激素和雌激素是惡化因子的疾病的實(shí)例包括前列腺癌、前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、男人型脫發(fā)、男性嬰兒早熟、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺病、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、子宮的子宮內(nèi)膜異位和多囊卵巢綜合癥等。
甾類化合物和非甾類化合物已被認(rèn)為是甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑。例如，在WO92/15404、WO93/20097、EP-A-288053和EP-A-413270等中公開了甾類化合物。作為非甾類化合物，例如，JP-A-64-85975公開了(1H-咪唑-1-基)甲基-取代的苯并咪唑衍生物，WO94/27989、WO96/14090和WO97/00257公開了咔唑衍生物，WO95/09157公開了吡咯衍生物，US5,491,161公開了1H-苯并咪唑衍生物和WO99/18075公開了二氫萘衍生物。
一般而言，當(dāng)藥物制劑中含有的作為活性組分的化合物具有旋光異構(gòu)體時(shí)，根據(jù)旋光異構(gòu)體的不同，其藥理學(xué)作用和藥物動(dòng)力學(xué)可以不同。在這種情況下，僅有其中一種旋光異構(gòu)體被用作活性組分來達(dá)到加強(qiáng)活性的目的，以降低劑量或避免不期望的副作用等。為此，需要一種有效地選擇性制備旋光化合物的方法，其中最適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ峭ㄟ^使用旋光柱填料的液相色譜進(jìn)行外消旋體的旋光拆分。當(dāng)目標(biāo)化合物是堿性或酸性化合物時(shí)，旋光拆分包括使用旋光酸或胺，通過酸-堿反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體鹽，并基于二者性質(zhì)差異將形成的鹽分離，這種旋光拆分方法是眾所周知的一種工業(yè)方法，因?yàn)樵摲椒ū容^容易獲得高旋光純度并能進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。
此處使用的旋光性酸或胺全部作為旋光拆分劑報(bào)道。酒石酸一酰苯胺是其中一種酸性旋光拆分劑，是已知的能有效用于許多堿性化合物的旋光拆分的旋光拆分劑[J.Org.Chem.，33，3993(1968)、JP-A-50-41870、JP-A-51-54566、JP-A-61-7238、JP-A-4-108773、JP-A-5-32620、JP-A-6-100502、JP-A-6-107602和JP-A-6-107604等]。通過在，例如，J.Am.Chem.Soc.，70，1352(1948)；J.Org.Chem.，33，3993(1968)；JP-A-10-218847和JP-A-2001-89431等中公開的方法，可以制得酒石酸一酰苯胺衍生物。
發(fā)明概述迄今為止，尚未得到適用于臨床實(shí)踐的甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑，需要對能非常有效地用作藥物的甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑進(jìn)行早期開發(fā)。因此，本發(fā)明的目的是提供一種用作藥物的有效甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑和用作所述抑制劑的活性組分的化合物。本發(fā)明的目的還在于提供一種從旋光異構(gòu)體混合物有效分離出預(yù)計(jì)高效的高旋光純度化合物的方法，并通過該分離方法提供一種旋光化合物。本發(fā)明的目的還在于提供一種能有效合成所需旋光異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，試圖發(fā)現(xiàn)一種優(yōu)良的甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑，并找到了式(I)化合物，基于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該化合物出乎意料地具有優(yōu)良的藥物用途，特別是具有優(yōu)異的甾族化合物C17，20-裂解酶抑制活性，并具有較低毒性和作為藥品的良好特性。而且，他們還發(fā)現(xiàn)了一種通過使用旋光酸，從式(I)化合物的旋光異構(gòu)體混合物中分離出旋光化合物的方法，基于上述發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了[1]下式化合物或其鹽， 其中n是1-3的整數(shù)；和Ar是任選被取代的芳環(huán)。
上述[1]的化合物，其中，Ar是任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)芳稠環(huán)。
上述[1]的化合物，其中，Ar是任選被取代的由5-10個(gè)原子構(gòu)成的芳環(huán)，所述5-10個(gè)原子中包括0-4個(gè)作為成環(huán)原子的雜原子，所述芳環(huán)通過碳原子與式(I)中的稠合咪唑環(huán)相連。
上述[1]的化合物，其中，Ar是下式基團(tuán)， 其中，m1是1-4的整數(shù)，m2是0-3的整數(shù)，R1和R2可相同或不同，各自獨(dú)立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、酰基、鹵原子或任選被取代的烴基；下式(2)基團(tuán)，
其中m3是1-5的整數(shù)，m4是0-4整數(shù)，R3和R4可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、?；?、鹵原子或任選被取代的烴基；或下式(3)基團(tuán)，
其中m5是1-4整數(shù)，R5是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、?；?、鹵原子或任選被取代的烴基。
上述[1]的化合物，其中，Ar是下式基團(tuán)， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子或低級烷基；或下式基團(tuán)， 其中，m4是0-4整數(shù)，R3和R4可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、?；Ⅺu原子或任選被取代的烴基。
上述[1]的化合物，其中，Ar下式基團(tuán)， 其中R6和R7可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子或低級烷基。
上述[1]的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(±)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(±)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺，和(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
上述[1]的化合物，其是空間構(gòu)型為S構(gòu)型的對映異構(gòu)體。
上述[1]的化合物，其是空間構(gòu)型為R構(gòu)型的對映異構(gòu)體。
上述[1]的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺，和(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
上述[1]的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、
(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺，和(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
上述[1]-[11]化合物的前藥。
含有上述[1]-[12]化合物或其前藥的藥物組合物。
上述[13]的藥物組合物，其是甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑。
上述[13]的藥物組合物，其是抗腫瘤劑。
上述[13]的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療乳腺癌或前列腺癌的藥劑。
含有上述[1]-[12]的化合物或其前藥作為活性組分的用于降低雄激素的試劑，該試劑與LHRH受體調(diào)制劑聯(lián)合使用。
一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中，Ar是任選被取代的芳環(huán)，n是1-3整數(shù)，所述方法包括在金屬或金屬化合物存在下，將下式化合物或其鹽， 其中n定義同上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)，Ar-X (III)其中，X是離去基團(tuán)且Ar定義同上。
一種制備下式化合物或其鹽的方法，
其中，Ar是任選被取代的芳環(huán)，n是1-3整數(shù)，所述方法包括將下式化合物或其鹽與金屬化合物或金屬反應(yīng)，Ar-X’(III’)其中，X’是氫原子或離去基團(tuán)和Ar定義同上，然后再與下式化合物或其鹽反應(yīng)， 其中，n定義同上。
一種制備式(I-1)化合物或其鹽的旋光化合物的方法，該方法包括將下式化合物的旋光異構(gòu)體混合物， 其中n是1-3的整數(shù)，m1是1-4的整數(shù)，m2是0-3的整數(shù)，R1和R2可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、?；Ⅺu原子或任選被取代的烴基，和*表示不對稱碳原子的位置，與下式化合物的旋光化合物反應(yīng)， 其中每個(gè)R9可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，羥基，硝基，諸如氟、氯、溴、碘的鹵原子等，R9在苯環(huán)的任意位置進(jìn)行取代，m6是0-3整數(shù)和*表示不對稱碳原子的位置，得到非對映體鹽，分離得到的非對映體鹽，分離出式(I-1)化合物的旋光化合物。
上述[20]的方法，其中式(IV)化合物是下式的酒石酸一酰苯胺
其中*表示不對稱碳原子的位置。
上述[20]的方法，其中式(I-1)的旋光異構(gòu)體混合物是用下式表示的旋光異構(gòu)體混合物， 其中，n是1-3整數(shù)，R6和R7可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，*表示不對稱碳原子的位置。
式(I-1)化合物和式(IV)化合物的非對映體鹽。
式(I-2)化合物和式(IV)化合物的非對映體鹽。
6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和旋光酒石酸一酰苯胺的非對映體鹽。
(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺的鹽。
含有式(I-1)化合物的旋光化合物作為活性組分的藥物組合物。
一種制備下式旋光化合物的方法， 其中，R是保護(hù)基團(tuán)，Ar是任選被取代的芳環(huán)，R’是具有1-6碳原子的低級烷基或是芳烷基，所述方法包括在手性配體存在下，將下式化合物或其鹽，
其中，各個(gè)符號的定義同上，與下式化合物反應(yīng)， 其中，Y是鹵原子，R’定義同上。
上述[28]的制備方法，其中手性配體是金雞納生物堿。
下式化合物或其鹽， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，R保護(hù)基團(tuán)。
下式化合物或其鹽， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，R是保護(hù)基團(tuán)，R是具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基或是芳烷基。
一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中Ar是任選被取代的芳環(huán)，所述方法包括將下式化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，
其中，R是保護(hù)基團(tuán)，Q是離去基團(tuán)和Ar定義同上。
發(fā)明詳述在本說明書中，各結(jié)構(gòu)式中的每個(gè)符號的定義如下。
n是1-3的整數(shù)，優(yōu)選為1。
m1是1-4的整數(shù)，優(yōu)選為1或2，特別優(yōu)選為1。
m2是0-3的整數(shù)，優(yōu)選為0或1，特別優(yōu)選為0。
m3是1-5的整數(shù)，優(yōu)選為1-3，特別優(yōu)選為1。
m4是0-4的整數(shù)，優(yōu)選為0或1，特別優(yōu)選為0。
m5是1-4的整數(shù)，優(yōu)選為1或2，特別優(yōu)選為1。
m6是0-3的整數(shù)，優(yōu)選為0或1，特別優(yōu)選為0。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的任選被取代的羥基的實(shí)例是未取代的羥基、低級烷氧基(例如，諸如甲氧基、乙氧基和丙氧基的C1-4烷氧基)、低級烷酰氧基(例如，諸如乙酰氧基和丙酰氧基的C1-4烷酰氧基)、任選取代的氨基甲酰氧基(例如，未取代的氨基甲酰氧基和被1或2個(gè)C1-4烷基取代的氨基甲酰氧基，如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基和乙基甲基氨基甲酰氧基等)等。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的任選被取代的巰基的實(shí)例是未取代的巰基、低級烷硫基(例如，諸如甲硫基、乙硫基和丙硫基的C1-4烷硫基)、低級烷酰硫基(例如，諸如乙酰硫基和丙酰硫基的C1-4烷酰硫基)等。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的任選被取代的氨基的實(shí)例是未取代的氨基、低級烷基氨基(例如，諸如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基的C1-4烷基氨基)、二(低級烷基)氨基(例如，諸如二甲基氨基和二乙基氨基的二(C1-4烷基)氨基)、C1-4烷?；被?例如，乙?；被捅；被?等。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的?；鶎?shí)例是烷酰基(例如，諸如甲?；?、乙酰基和丙?；腃1-6烷?；?、烷基磺?；?例如，諸如甲磺?；鸵一酋；腃1-4烷基磺?；?、芳?；?例如，苯甲?；?、甲苯甲?；?、萘甲?；?、任選被取代的氨基甲?；?例如，諸如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；囊换蚨?C1-10烷基氨基甲?；?；諸如苯基氨基甲酰基和二苯基氨基甲?；囊换蚨?C6-14芳基氨基甲?；恢T如芐基氨基甲?；投S基氨基甲?；囊换蚨?C7-16芳烷基氨基甲酰基等)、任選被取代的氨磺酰基(例如，諸如甲氨磺酰基、乙氨磺?；?、二甲氨磺?；投野被酋；鹊膯位蚨?C1-10烷基氨磺?；恢T如苯基氨磺?；投交被酋；鹊膯位蚨?C6-14芳基氨磺?；?；諸如芐基氨磺?；投S基氨磺酰基等的單或二-C7-16芳烷基氨磺?；?等。
由R1、R2、R3、R4、R5和Y表示的鹵素實(shí)例是氟、氯、溴和碘。
由R1、R2、R3、R4和R5表示的“任選被取代的烴基”的“烴基”的實(shí)例是鏈烴基或環(huán)烴基等。
鏈烴基的實(shí)例包括具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基等，它們具體是烷基、烯基等。其中，特別優(yōu)選烷基?！巴榛钡膶?shí)例包括諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基等的C1-10烷基等，優(yōu)選C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)?！跋┗钡膶?shí)例包括諸如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等C2-10烯基等，優(yōu)選C2-6烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基、烯丙基等)。“炔基”的實(shí)例包括諸如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基等C2-10炔基等，優(yōu)選為C2-6炔基(例如，乙炔基等)。
環(huán)烴基的實(shí)例包括具有3-18個(gè)碳原子的環(huán)烴基，例如，脂環(huán)烴基和芳烴基等。
“脂環(huán)烴基”的實(shí)例包括由3-10個(gè)碳原子構(gòu)成的單環(huán)烴基和多環(huán)稠環(huán)烴基，例如，環(huán)烷基、環(huán)烯基以及它們與C6-14芳基(例如，苯等)的雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)烴基?！碍h(huán)烷基”的實(shí)例包括諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等的C3-6環(huán)烷基等，“環(huán)烯基”的實(shí)例包括諸如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等的C3-6環(huán)烯基等。
“芳烴基”的實(shí)例包括由6-18個(gè)碳原子構(gòu)成的單環(huán)芳烴基和稠合多環(huán)芳烴基等，具體是諸如苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基和2-蒽基等的C6-14芳基，優(yōu)選C6-10芳基(例如，苯基等)等。
對于在“任選被取代的烴基”的“鏈烴基”中可能具有的取代基沒有任何特別的限制。其實(shí)例包括鹵原子、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、酰氨基、羧基、烷氧基羰基、氧代基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基和芳雜環(huán)基等。這些取代基在化學(xué)可接受的范圍內(nèi)在“鏈烴基”上進(jìn)行取代，其中取代基的取代數(shù)為1-5，優(yōu)選為1-3。當(dāng)取代基的數(shù)目不小于2時(shí)，取代基可相同或不同。
對于在“任選被取代的烴基”的“環(huán)烴基”中可能具有的取代基沒有任何特別的限制。其實(shí)例包括鹵原子、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、烷基磺酰基、單或二烷基氨基、酰氨基、羧基、烷氧羰基、炔基羰基、烷基、環(huán)烷基、芳基和芳雜環(huán)基等。這些取代基在化學(xué)上可接受的范圍內(nèi)在“環(huán)烴基”上進(jìn)行取代，其中取代基的取代數(shù)為1-5，優(yōu)選為1-3。當(dāng)取代基的數(shù)目不小于2時(shí)，取代基可相同或不同。
“鹵原子”的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘等。“烷氧基”的實(shí)例包括諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基等的C1-10烷氧基等?！磅Ｑ趸钡膶?shí)例包括甲酰氧基和C1-10烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基和丙酰氧基等)等?！巴榱蚧钡膶?shí)例包括諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基和異丙硫基等的C1-10烷硫基等。“烷基磺?；钡膶?shí)例包括諸如甲磺?；⒁一酋；捅酋；鹊腃1-10烷基磺酰基等。“酰氨基”的實(shí)例包括甲?；被?、二甲?；被鸵?或二-C1-10烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基和二乙酰氨基等)等。“一-或二-烷基氨基”的實(shí)例包括類似于上述低級烷基氨基和二(低級)烷基氨基的基團(tuán)實(shí)例?！巴檠趸驶钡膶?shí)例包括諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基和丁氧羰基等的C1-10烷氧基-羰基等?！巴榛驶钡膶?shí)例包括諸如乙酰基、丙?；?、丁?；臀祯；鹊腃1-10烷基-羰基等。“炔基羰基”的實(shí)例包括諸如乙炔基羰基、1-炔丙基羰基和2-炔丙基羰基等的C3-10炔基-羰基等。“環(huán)烷基”的實(shí)例包括諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等的C3-10環(huán)烷基等。“芳基”的實(shí)例包括諸如苯基、1-萘基和2-萘基等的C6-14芳基等?！胺茧s環(huán)基”的實(shí)例包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳雜環(huán)基，所述芳雜環(huán)基除碳原子外，還含有1或2種雜原子，優(yōu)選含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫等的雜原子。具體地講，可列舉的芳雜環(huán)基是噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噠嗪基、四唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基等。“烷基”的實(shí)例包括諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基等的C1-10烷基等。
上述“烴基”取代基可以在化學(xué)上可接收的范圍內(nèi)任選具有1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)下述取代基。該取代基的實(shí)例包括鹵原子(例如，氟、氯和溴等)、羥基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基等)等。
由R6和R7表示的低級烷基的實(shí)例包括具有1-4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，它們具體是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基和環(huán)丁基等。
由R9表示C1-3烷基的實(shí)例包括具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們具體是甲基、乙基、正丙基和異丙基等。
由R9表示C1-3烷氧基的實(shí)例包括具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，它們具體是甲氧基、乙氧基、正丙氧和異丙氧基等。
位于咪唑環(huán)R上的保護(hù)基可以是，例如，氨基保護(hù)基，其具體是C7-10芳烷氧基甲基(例如，芐氧基甲基等)、C1-6烷基羰基氧基甲基(例如，叔丁基羰基氧基甲基等)、C6-12芳基磺?；?例如，對甲苯磺?；?、二-C1-4烷基氨基磺酰基、三苯甲基等，每個(gè)氨基保護(hù)基實(shí)例可任選被取代，和甲酰基。保護(hù)基優(yōu)選是芐氧基甲基和三苯甲基。保護(hù)基上的取代基可是鹵原子(例如，氟、氯、溴和碘等)、C1-6烷基-羰基(例如，乙?；?、丙酰基和戊?；?和硝基等，其中，取代基的數(shù)目為大約1-3。
位于R上的具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基的實(shí)例包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，具體是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基和環(huán)丁基等。
位于R上的芳烷基可以是芐基等。
位于X上的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵原子(氯原子、溴原子和碘原子等)、烷基或芳基磺酰基氧基(甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基等)等。
位于Q上的離去基團(tuán)的實(shí)例是上文關(guān)于基團(tuán)X所列舉的那些離去基團(tuán)。
對于由Ar表示的任選被取代的芳環(huán)，可列舉的是一個(gè)或多個(gè)任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)芳香稠環(huán)等。優(yōu)選可列舉的Ar是任選被取代的由5-10個(gè)原子構(gòu)成的芳環(huán)，所述5-10個(gè)原子中包括0-4個(gè)雜原子作為成環(huán)原子，并且所述芳環(huán)不是通過雜原子而是通過碳原子與式(I)中的稠合咪唑環(huán)相連。
對于由Ar表示的任選被取代的芳環(huán)上的取代基，可列舉的是任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、任選被取代的氨基、?；?、鹵原子和任選被取代的烴基。對于“任選被取代的羥基”、“任選被取代的氨基”“?；?、“鹵原子”和“任選被取代的烴基”，各自可列舉的實(shí)例是上文關(guān)于R1、R2、R3、R4和R5所列舉的基團(tuán)。
在式(I)中，優(yōu)選Ar是式(1)基團(tuán)和式(2)基團(tuán)，特別優(yōu)選Ar是式(1)基團(tuán)。在式(1)基團(tuán)中，更優(yōu)選式(1-1)基團(tuán)，在式(1-1)基團(tuán)中，R6和R7同時(shí)是氫原子的式(1-1)基團(tuán)和R6和R7中之一是氫而另一個(gè)是甲基或乙基的式(1-1)基團(tuán)是特別優(yōu)選的。
在式(2)基團(tuán)中，更優(yōu)選下式基團(tuán)， 其中，每個(gè)符號的定義同上，且在式(2-1)基團(tuán)中，特別優(yōu)選m4為0且R3是鹵原子的式(2-1)基團(tuán)。
本發(fā)明化合物(I)的優(yōu)選實(shí)例包括如下化合物(±)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(±)-N-環(huán)丙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、
(±)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(±)-N-環(huán)丁基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺、(±)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(+)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(+)-N-環(huán)丙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(+)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(+)-N-環(huán)丁基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(-)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺、(-)-N-環(huán)丙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(-)-N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(-)-N-環(huán)丁基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺、(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺和(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
本發(fā)明式(I)化合物可以形成鹽，所述鹽的實(shí)例是酸加成鹽，例如，無機(jī)酸鹽(例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽和磷酸鹽等)和有機(jī)酸鹽(例如，乙酸鹽、三氟醋酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽等)等。
式(I)化合物和其鹽可以是水合物，其包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。下文中，化合物(I)也包括其鹽和水合物。
化合物(I)的前藥是指一種化合物，該化合物在體內(nèi)通過與酶、胃酸等反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成具有甾族化合物C17，20-裂解酶抑制作用的化合物(I)。
作為化合物(I)的前藥，優(yōu)選化合物(I)的咪唑氮被?；蛲榛幕衔颷例如，二甲基氨基磺?；⒁阴Ｑ趸谆?、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基甲基化、三甲基乙酰氧基甲基化或芐氧基甲基化的化合物等]，和化合物(I)的羥基被?；⑼榛?、磷酰基化、硫酸化、硼酸化的化合物[例如，化合物(I)的羥基被乙?；?、棕櫚?；⒈；?、三甲基乙?；?、丁二?；?、富馬?；?、丙氨?；蚨谆被谆驶鹊幕衔颹等。這些化合物可用本身已知的方法制得。
化合物(I)的前藥可以是其本身或是可藥用鹽。當(dāng)化合物(I)的前藥具有諸如羧基等酸性基團(tuán)時(shí)，所述鹽的實(shí)例包括其與無機(jī)堿(例如，諸如鈉、鉀等堿金屬，諸如鈣、鎂等堿土金屬，諸如鋅、鐵、銅等過渡金屬等)形成的鹽、其與有機(jī)堿(例如，諸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N’-二芐基乙二胺等有機(jī)胺，諸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸等)形成的鹽等。
當(dāng)化合物(I)的前藥具有諸如氨基等堿性基團(tuán)時(shí)，所述鹽的實(shí)例是其與無機(jī)酸和有機(jī)酸(例如，鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸(bicarbonicacid)、甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸等)形成的鹽，與諸如天冬氨酸和谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽等。
化合物(I)的前藥可以是水合物或非水合物。
當(dāng)分子中具有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子時(shí)，本發(fā)明包括由不對稱碳原子導(dǎo)致的R構(gòu)型化合物和S構(gòu)型化合物。
至于化合物(I)，其中與羥基相連的碳原子的絕對構(gòu)型為S構(gòu)型的化合物是優(yōu)選化合物。
在本說明書各式所示的化合物中，具有堿性基團(tuán)或酸性基團(tuán)的化合物可與酸或堿形成加成鹽。所述與酸或堿形成的加成鹽的實(shí)例是上文列舉的化合物(I)的加成鹽。下文中，各式所示化合物，包括其鹽在內(nèi)，都簡稱為化合物(式符號)。例如，式(II)化合物和其鹽簡稱為化合物(II)。
化合物(I)可通過，例如，下述方法制得。
可使用如化合物(I)所列舉的游離形式或鹽形式的原料化合物和合成中間體，或作為反應(yīng)混合物或用已知方法分離后進(jìn)行反應(yīng)。
其中，M是金屬或其鹽，其它符號定義同上。
M表示的金屬的實(shí)例包括鋰和鎂等，金屬鹽的實(shí)例包括諸如氯化鎂和溴化鎂等的金屬鹵化物等。
X表示的離去基團(tuán)的實(shí)例是鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、烷基或芳基磺?；趸?甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基等)等。
通過與諸如烷基鋰等的金屬化合物或與諸如鎂等的金屬反應(yīng)，將化合物(III)轉(zhuǎn)化成化合物(III’)，然后與化合物(II)反應(yīng)，可制得化合物(I)。
上述反應(yīng)中使用的烷基鋰的實(shí)例包括諸如正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰等的C1-4烷基鋰，其中，特別優(yōu)選正丁基鋰。上述反應(yīng)中烷基鋰的用量為原料化合物(III)的1-2當(dāng)量，優(yōu)選為1-1.2當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-120℃-0℃，優(yōu)選為-100℃--20℃。優(yōu)選反應(yīng)溶劑為THF和甲苯等。當(dāng)X是鹵原子時(shí)，與鎂反應(yīng)得到格利雅試劑(III’)，該試劑與化合物(II)反應(yīng)。當(dāng)鎂與化合物(III)反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為-40℃-60℃，優(yōu)選為-20℃-40℃。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘-約20小時(shí)。
在上述反應(yīng)中，當(dāng)使用烷基鋰來制備化合物(III’)時(shí)，烷基鋰與三氟化2-溴苯反應(yīng)產(chǎn)生陰離子(三氟化苯陰離子)，該陰離子的存在提高了反應(yīng)收率。
例如，可用下述方法合成化合物(II) 其中，R是保護(hù)基(例如，三苯甲基)和Q是離去基團(tuán)(例如，甲磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基等)。
在步驟A中，將通過用二異丙基氨基化鋰處理乙酸乙酯得到的鋰鹽(VI)與化合物(Va)反應(yīng)，得到化合物(Vb)。反應(yīng)溫度為-80℃--40℃，優(yōu)選為-80℃--60℃。還原酯基后，使用諸如二氧化錳等氧化劑，可得到化合物(Vd)。而且，通過將醇轉(zhuǎn)化成諸如甲磺酸酯等離去基團(tuán)，并在堿存在下進(jìn)行加熱處理，可制得化合物(II)。
也可用下述方法制備化合物(II) 將期刊(Cristiane Poupat等，Tetrahedron vol.56，2000，pp.1837-1850)中描述的化合物(Vf)用氫溴酸處理，使其轉(zhuǎn)化成化合物(Vg)，并用堿處理，得到化合物(II)。至于堿，優(yōu)選吡啶、三乙胺等。反應(yīng)溫度為0℃-100℃，優(yōu)選為30℃-70℃。
其中，Y是鹵素(碘、溴、氯)，R’是具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等)、芳烷基(例如，芐基等)，其它符號定義同上。
在步驟H中，將化合物(VII)與鋰鹽(VI)或有機(jī)鋅化合物(XI)反應(yīng)得到化合物(VIII)。當(dāng)與鋰鹽(VI)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為-80℃-0℃，優(yōu)選為-60℃--40℃。當(dāng)化合物(VII)與有機(jī)鋅化合物(XI雷福爾馬茨基試劑)反應(yīng)得到化合物(VIII)時(shí)，反應(yīng)溫度為-80℃-40℃，優(yōu)選為-40℃-10℃。采用期刊(Alois Fürstner，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993，vol.32，pp.164-189)中描述的方法，可制得雷福爾馬茨基試劑。通過還原化合物(VIII)的酯基，可得到化合物(IX)。該反應(yīng)使用的還原劑的實(shí)例是氫化鋁鋰、氫硼化鈉和氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉[Red-AlTM]等。反應(yīng)溫度為-40℃-30℃，優(yōu)選為-20℃-0℃。而且，通過將化合物(IX)的醇基轉(zhuǎn)化成諸如甲磺酸酯、鹵素(溴、氯等)等離去基團(tuán)，得到化合物(X)，在有堿或無堿存在下，將所得化合物加熱，可得到化合物(I-3)。上述環(huán)化反應(yīng)中使用的堿優(yōu)選為三乙胺、乙基二異丙基胺等。反應(yīng)溫度為30℃-120℃，優(yōu)選為50℃-80℃。至于反應(yīng)溶劑，優(yōu)選甲苯、乙腈、甲醇、乙醇和其混合溶劑等。
在步驟H中，在合適的手性配體存在下，通過將化合物(VII)與有機(jī)鋅化合物(XI)反應(yīng)，制得旋光化合物(VIII’)。至于手性配體，可列舉的是旋光氨基醇衍生物和旋光胺衍生物。旋光氨基醇衍生物的實(shí)例包括諸如辛可寧、辛可尼定、奎尼定和奎寧等的金雞納生物堿，N-甲基麻黃堿，降麻黃堿，3-外-(二甲基氨基)異冰片，1-甲基-2-吡咯烷甲醇，1-芐基-2-吡咯烷甲醇和2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷等。旋光胺的實(shí)例包括金雀花堿等。通過使用合適的手性配體，可制得所需空間構(gòu)型的化合物(VIII’)。在類似于將化合物(VIII)轉(zhuǎn)化成化合物(I-3)的反應(yīng)條件下，可將旋光化合物(VIII’)轉(zhuǎn)化成旋光化合物(I-3’)。
根據(jù)WO99/54309中描述的方法，可得到上述反應(yīng)的原料化合物(VII)。也可通過化合物(III’)和化合物(XII)的一步反應(yīng)得到化合物(VII)。
其中，Z是被取代的氨基(例如，二甲基氨基、N-甲基-N-甲氧基氨基、嗎啉代、哌啶子基等)，其它符號定義同上。
該反應(yīng)可在化合物(II)與化合物(III’)反應(yīng)的相同反應(yīng)條件下下進(jìn)行。
通過使用手性柱(例如，CHIRALPAK AD，Daicel Chemical Industries，Ltd.)，可對化合物(I)進(jìn)行有效旋光拆分。而且，與旋光酸形成了非對映體鹽，利用其溶解度差異，可分離出目標(biāo)旋光化合物。
下文將詳細(xì)描述一種優(yōu)選分離本發(fā)明旋光化合物的方法，即，制備化合物(I)的旋光化合物，尤其是制備式(I-1)化合物的旋光化合物的方法。本發(fā)明的特征在于，使用下式(IV)的旋光化合物作為旋光拆分劑， 特別優(yōu)選使用式(IV-1)酒石酸一酰苯胺(tartranilic acid)， 下文說明將酒石酸一酰苯胺用作旋光拆分劑的情形。
采用已知方法，例如，采用J.Am.Chem.Soc.，70，1352(1948)，J.Org.Chem.，33，3993(1968)，JP-A-10-218847和JP-A-2001-89431中描述的方法，或采用JP-A-10-218847中描述的方法，可制得本發(fā)明使用的酒石酸一酰苯胺拆分劑的(-)-化合物和(+)-化合物。(-)-酒石酸一酰苯胺和(+)-酒石酸一酰苯胺都可用作拆分劑。
使用旋光酒石酸一酰苯胺，通過下述步驟，可對式(I)化合物，特別是式(I-1)化合物的旋光異構(gòu)體混合物進(jìn)行旋光拆分。下文將詳細(xì)描述的實(shí)例化合物，6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺，是作為式(I)化合物，特別是式(I-1)化合物的一個(gè)例子來進(jìn)行說明。本發(fā)明中，旋光異構(gòu)體混合物不僅包括含有等量(+)-化合物和(-)-化合物的外消旋混合物，而且還包括含有一種旋光異構(gòu)體的量大大超過另一種旋光異構(gòu)體的量的混合物。
在合適溶劑中，首先由6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的旋光異構(gòu)體混合物與旋光酒石酸一酰苯胺形成非對映體鹽。此處沉淀出的幾乎不溶解的鹽含有摩爾比為1∶2的6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和酒石酸一酰苯胺。
當(dāng)用(-)-酒石酸一酰苯胺作為拆分劑時(shí)，與(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺形成了幾乎不溶解的鹽，該鹽可以結(jié)晶的形式分離出來。當(dāng)用(+)-酒石酸一酰苯胺作為拆分劑時(shí)，與(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺形成的幾乎不溶解的鹽沉淀出來，除去沉淀后，(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺以游離形式或鹽的形式從母液中分離出來。
酒石酸一酰苯胺的用量為6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺用量的0.1-4倍摩爾，優(yōu)選為1-2倍摩爾。也可以將諸如鹽酸、硫酸和磷酸等無機(jī)酸或諸如乙酸、丙酸、富馬酸和馬來酸等有機(jī)酸與拆分劑同時(shí)使用，以得到上述摩爾比。
用來溶解6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和酒石酸一酰苯胺的優(yōu)選溶劑不會(huì)導(dǎo)致這些化合物產(chǎn)生化學(xué)變化，并使其中形成的一種非對映體鹽較少溶解。例如，可單獨(dú)或混合使用水，諸如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇等的醇，諸如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、四氫吡喃和1，2-二甲氧基乙烷等的醚，諸如丙酮和2-丁酮等的酮，諸如乙腈等的腈，諸如乙酸甲酯和乙酸乙酯等的酯，諸如戊烷和己烷等的烴和諸如甲苯和二甲苯等的芳烴等。其用量一般為6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺用量的1-500倍，優(yōu)選為1-200倍。溫度一般為15℃或更高，并可以是低于所用溶劑沸點(diǎn)的任何溫度。
形成非對映體鹽后，通過冷卻或濃縮可以將其中一種鹽結(jié)晶。根據(jù)情況，僅通過室溫靜置即可將較少溶解的鹽沉淀出來，而無需進(jìn)行冷卻或濃縮。
采用諸如過濾、離心分離等常規(guī)固-液分離方法，易于將沉淀的非對映體鹽分離出來。通過諸如重結(jié)晶等的已知方法，可使分離出的非對映體鹽結(jié)晶達(dá)到所需的較高純度。在除去較少溶解的鹽后，也可以游離形式或其鹽的形成從母液中分離出旋光化合物。
用任何已知方法可將得到的鹽分解。例如，用堿或酸的水溶液處理該鹽可達(dá)到目的。一般，使用諸如氫氧化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液等堿水溶液進(jìn)行處理，并通過固-液分離法，如過濾和離心分離，或用有機(jī)溶劑萃取等，來處理釋放出的旋光的6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺。一般在-10℃-約25℃用堿處理，堿用量為鹽的1-5倍摩爾。堿濃度為1-50重量％，優(yōu)選為1-20重量％。
在分離出6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺后，用酸，如鹽酸、硫酸等，酸化堿性水層，可以回收利用的旋光酒石酸一酰苯胺拆分劑。
除了6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺外，用與上述相同的方法，將式(I)化合物，特別是式(I-1)化合物用諸如酒石酸一酰苯胺等式(VI)旋光拆分劑處理，得到旋光化合物。
當(dāng)以游離形式得到本發(fā)明化合物時(shí)，可用常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成鹽，當(dāng)?shù)玫降氖潜景l(fā)明化合物的鹽時(shí)，可用常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化成游離形式或轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
根據(jù)已知方法，如相轉(zhuǎn)移、濃縮、溶劑萃取、分餾、結(jié)晶、重結(jié)晶和色譜法等方法，可從反應(yīng)混合物中分離和提純得到的化合物及其旋光化合物。
在上述各反應(yīng)中，保護(hù)基可用于保護(hù)所述化合物或其鹽的氨基、羧基和羥基經(jīng)歷反應(yīng)，但卻不參與反應(yīng)，其中，通過已知方法可接上或除去保護(hù)基。
作為氨基保護(hù)基，可列舉的實(shí)例是甲?；虲1-6烷基-羰基(例如，乙?；⒈；?、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基-羰基(例如，苯基-C1-4烷氧基-羰基，如芐氧基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲?；蚇，N-二甲基氨基亞甲基，所有保護(hù)基任選被取代。取代基的實(shí)例包括鹵素(例如，氟、氯、溴、碘等)、甲?；?、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基等，其中取代基的數(shù)目約為1-3。
作為羧基保護(hù)基，可列舉的實(shí)例是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，所有保護(hù)基任選被取代。取代基的實(shí)例包括鹵原子(例如，氟、氯等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙?；?、戊?；?、硝基等，其中取代基的數(shù)目約為1-3。
作為羥基保護(hù)基，可列舉的實(shí)例是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如，諸如芐基等的苯基-C1-4烷基)、甲?；?、C1-6烷基-羰基(例如，乙?；⒈；?、苯氧基羰基、苯甲?；?、(C7-10芳烷基氧基)羰基(例如，諸如芐氧基羰基等的苯基-C1-4烷氧基-羰基)、吡喃基、呋喃基或甲硅烷基等，所有保護(hù)基任選被取代。取代基的實(shí)例包括鹵素(例如，氟、氯等)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如，諸如芐基等的苯基-C1-4烷基)、硝基等，其中取代基的數(shù)目約為1-4。
為除去保護(hù)基，使用本身已知的方法或其類似方法。例如，一種方法，包括用酸、堿、還原、紫外線照射、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、氟化四丁基銨和醋酸鈀等進(jìn)行處理。
通過與酸形成鹽，能以穩(wěn)定結(jié)晶的形式得到化合物(I)。所述鹽在水中溶解度高并具有優(yōu)異的口服吸收性。至于所述酸，優(yōu)選諸如富馬酸、草酸、蘋果酸等有機(jī)酸，特別優(yōu)選富馬酸。
化合物(I)和其前藥(下文統(tǒng)稱為本發(fā)明化合物)具有優(yōu)異的藥效并顯示特別優(yōu)異的甾族化合物C17，20-裂解酶-抑制活性。本發(fā)明化合物具有低毒性和較低副作用。因此，可用于哺乳動(dòng)物(例如，人類、小牛、馬、豬、狗、貓、猴子、小鼠、大鼠等，特別是人類)，例如，可用作(i)雄激素或雌激素降低劑或(ii)用于治療或預(yù)防諸如與雄激素或雌激素有關(guān)的下述各種疾病的藥劑，例如，(1)原發(fā)癌、惡性腫瘤(例如，前列腺癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌等)的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)、(2)伴隨癌的各種癥狀(例如，疼痛、惡病質(zhì)等)和(3)前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、男人型脫發(fā)、男性嬰兒早熟、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、子宮的子宮內(nèi)膜異位、乳腺病和多囊卵巢綜合癥等。
在本說明書中，雄激素或雌激素降低劑是指能抑制雄激素的形成和能抑制隨后的雌激素(雌激素以雄激素作底物而合成)的形成的藥物。
本發(fā)明化合物即使單獨(dú)使用也具有優(yōu)異的效果。當(dāng)與不同的藥劑或療法聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其效果還可以進(jìn)一步加強(qiáng)。至于聯(lián)合應(yīng)用的藥物和療法，可列舉(但不限于)，例如，“性激素劑(激素制劑)”、“烷基化劑”、“抗代謝物”、“制癌抗生素”、“植物生物堿”、“免疫治療劑”和“對細(xì)胞生長因子和其受體具有抑制作用的藥劑”等(下文簡稱為聯(lián)合藥物)。除了聯(lián)合使用之外，也可將本發(fā)明化合物和那些與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用時(shí)能提供更好效力(具體講，是下文列舉的各種效力)的不同化合物包含在一個(gè)單一制劑中形成混合物。
“激素制劑”的實(shí)例包括磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、甲羥孕酮醋酸酯、甲地孕酮醋酸酯、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮醋酸酯、達(dá)那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，檬酸他莫昔芬檸和檬酸托瑞米芬檸等)、避孕丸、美雄烷、睪內(nèi)酯、氨魯米特、LHRH受體調(diào)節(jié)劑[LH-RH受體激動(dòng)劑(例如，醋酸戈舍瑞林、醋酸布舍瑞林和醋酸亮丙瑞林等)、LH-RH受體拮抗劑(例如，加尼瑞克、西曲瑞克和abarelix等)]、屈洛昔芬、環(huán)硫雄醇、磺酸炔雌醇、芳香酶抑制劑(例如，鹽酸法羅唑啉、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、優(yōu)羅唑、福麥斯坦等)、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特等)、5α-還原酶抑制劑(例如，非那司提和依立雄胺等)、腎上腺皮質(zhì)激素制劑(例如，氫化可的松、地塞米松、氫化潑尼松、倍他米松和氟羥潑尼松龍等)、雄激素合成抑制劑(例如，abiraterone等)和類維生素A和延遲類維生素A代謝的藥劑(例如，利阿唑等)等。
“烷基化劑”的實(shí)例包括氮芥、鹽酸氮芥N-氧化物、chrorambucil、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、噻替派、卡波醌、英丙舒凡甲苯磺酸鹽、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達(dá)卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、曲他胺、卡莫司汀、羅氮芥、鏈佐星、哌泊溴烷、依托格魯、卡鉑、順鉑、miboplatin、nedaplatin、奧沙利鉑、六甲蜜胺、安巴司丁、二溴螺氯銨、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派、ribomustin、替莫唑胺、曲奧舒凡、氯乙環(huán)磷酸胺、凈司他丁stimalamer、阿多來新、cystemstin和bizelesin等。
“抗代謝物”的實(shí)例包括巰嘌呤、6-巰嘌呤苷、巰嘌呤苷、甲氨蝶呤、依諾他濱、阿糖孢苷、阿糖孢苷磷酸鹽、鹽酸安西他濱、5-FU藥劑(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、脫氧氟尿苷、卡莫氟、galocitabine、emitefur等)、氨蝶呤、亞葉酸鈣、硫鳥嘌呤、苷氨硫嘌呤、甲酰四氫葉酸鈣、左旋甲酰四氫葉酸鈣、克拉曲濱、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司它丁、吡曲克李、碘苷、米托胍腙、噻唑呋啉等。
“制癌抗生素”的實(shí)例包括放線菌素D、放線菌素C、絲裂霉素C、色霉素A3、鹽酸博萊霉素、硫酸博萊霉素、硫酸培洛霉素、鹽酸道諾紅菌素、鹽酸阿霉素、鹽酸阿柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌素、米托坦、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌和鹽酸伊達(dá)比星等。
“植物生物堿”的實(shí)例包括依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、硫酸長春地辛、替尼泊苷、紫杉醇和長春瑞賓等。
“免疫治療劑”(BRM)的實(shí)例包括溶鏈菌、云芝多糖、西佐喃、香菇多糖、烏苯美司、干擾素、白介素、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、淋巴毒素、卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑、多糖K、丙考達(dá)唑等。
作為在“抑制細(xì)胞生長因子和其受體的作用的藥劑”中的“細(xì)胞生長因子”可以使用任何物質(zhì)，只要該物質(zhì)能夠增強(qiáng)細(xì)胞增殖。一般，列舉的上述因子實(shí)例為分子量不超過20,000且在低濃度結(jié)合受體時(shí)能夠生效的肽。其具體實(shí)例包括(1)EGF(表皮生長因子)或與EGF具有基本相同活性的物質(zhì)[例如，EGF、heregulin(HER2配體)等]、(2)胰島素或與胰島素具有基本相同活性的物質(zhì)[例如，胰島素、IGF(胰島素樣生長因子)-1和IGF-2等]、(3)FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)或與成纖維細(xì)胞生長因子具有基本相同活性的物質(zhì)[例如，酸性FGF、堿性FGF、KGF(角質(zhì)細(xì)胞生長因子)、FGF-10等]、(4)其它細(xì)胞生長因子[例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(紅細(xì)胞生成素)、IL-2(白介素-2)、NGF(神經(jīng)生長因子)、PDGF(血小板源生長因子)、TGFβ(轉(zhuǎn)化生長因子β)、HGF(肝細(xì)胞生長因子)、VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)等]等。
“細(xì)胞生長因子受體”可以是任何受體，只要該受體具有與上述細(xì)胞生長因子結(jié)合的能力。其具體實(shí)例包括EGF受體、HER2(heregulin受體)、胰島素受體、IGF受體、FGF受體-1、FGF受體-2等。
“抑制細(xì)胞生長因子作用的藥劑”的實(shí)例包括抗細(xì)胞生長因子和其受體的抗體，例如，EGF受體抗體(例如，cetuximab)和HER2抗體(例如，herceptin)；諸如Iressa(EGF受體酪氨酸激酶抑制劑)、TAK-165(HER2酪氨酸激酶抑制劑)、GW2016(EGF受體/HER2酪氨酸激酶抑制劑)等的酪氨酸激酶抑制劑；抑制細(xì)胞生長因子和其受體表達(dá)的核酶；反義藥劑等。
除了上述藥劑外，還可使用L-天冬酰胺酶、醋葡醛內(nèi)酯、鹽酸甲基芐肼、原卟啉鈷絡(luò)合物、血卟啉鈉汞劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如，伊立替康、托泊替堪等)、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例如，索布佐山等)、分化誘導(dǎo)劑(例如，類維生素A、維他命D等)、血管生成抑制劑、α-阻斷劑(例如，鹽酸他索羅辛等)等。
在給藥本發(fā)明化合物進(jìn)行化療的同時(shí)，例如，可以聯(lián)合應(yīng)用除化療法以外的治療方法，諸如包括睪丸切除術(shù)的手術(shù)、溫?zé)岑煼ā⒎派浏煼ǖ取?br> 特別地，當(dāng)與諸如LHRH受體激動(dòng)劑(例如，乙酸戈舍瑞林、乙酸布舍瑞林、乙酸亮丙瑞林等)和LHRH受體拮抗劑(例如，加尼瑞克、西曲瑞克、abarelix等)的LHRH受體調(diào)節(jié)劑(LHRH調(diào)節(jié)劑)聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明化合物能更有效地除去血液中的雄激素或雌激素。
本發(fā)明化合物對甾族化合物C17，20-裂解酶具有高選擇性并對諸如CYP3A4的藥物代謝酶影響較小。因此，本發(fā)明化合物可以很好地用作安全藥劑，其對聯(lián)合藥物的限制很少。
對于化合物(I)和聯(lián)合藥物的混合使用，化合物(I)和聯(lián)合藥物的給藥時(shí)間沒有限制，可以將化合物(I)和聯(lián)合藥物同時(shí)對給藥對象給藥或延遲給藥。聯(lián)合藥物的劑量可類似于臨床劑量，并可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病和各綜合因素等，適當(dāng)決定劑量。
化合物(I)和聯(lián)合藥物的給藥方式?jīng)]有特別限制，僅需在給藥時(shí)將化合物(I)和聯(lián)合藥物聯(lián)合即可?？闪信e的上述給藥方式是(1)用化合物(I)和聯(lián)合藥物同時(shí)配制得到的單一藥物制劑給藥，(2)采用相同的給藥途徑，將分別配制化合物(I)和聯(lián)合藥物得到的兩種藥物制劑同時(shí)給藥，(3)采用相同的給藥途徑，將分別配制化合物(I)和聯(lián)合藥物得到的兩種藥物制劑延遲給藥，(4)采用不同的給藥途徑，將分別配制化合物(I)和聯(lián)合藥物得到的兩種藥物制劑同時(shí)給藥，和(5)采用不同的給藥途徑，將分別配制化合物(I)和聯(lián)合藥物得到的兩種藥物制劑延遲給藥(例如，按化合物(I)→聯(lián)合藥物的順序給藥和以相反的順序給藥)等。
作為本發(fā)明使用的可藥用載體，使用可用作常規(guī)生產(chǎn)材料的各種有機(jī)或無機(jī)載體材料，并作為賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑和增稠劑適當(dāng)加入固體制劑中，作為溶劑、分散劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑和鎮(zhèn)靜劑適當(dāng)加入液體制劑中等。如果需要，可根據(jù)常規(guī)方法，使用諸如防腐劑、抗氧劑、著色劑和甜味劑等添加劑。優(yōu)賦形劑的選實(shí)例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸等。潤滑劑的優(yōu)選實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體硅石等。粘合劑的優(yōu)選實(shí)例包括結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解劑的優(yōu)選實(shí)例包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。增稠劑的優(yōu)選實(shí)例包括天然樹膠、纖維素衍生物、丙烯酸酯聚合物等。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。分散劑的優(yōu)選實(shí)例包括Tween80、HCO60、聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉等。增溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三-氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。懸浮劑的優(yōu)選實(shí)例包括諸如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉鹽、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、芐扎氯銨、芐索氯銨、甘油一硬脂酸酯等表面活性劑和諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水聚合物等。等滲劑的優(yōu)選實(shí)例包括氯化鈉、丙三醇、D-甘露糖醇等。緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例包括磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖溶液。緩解劑的優(yōu)選實(shí)例包括芐醇等?？咕鷦┑膬?yōu)選實(shí)例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。抗氧劑的優(yōu)選實(shí)例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
用常規(guī)方法可制備本發(fā)明藥物制劑，制劑中本發(fā)明化合物的含量一般為0.1-100％(w/w)。具體實(shí)例如下(1)片劑、粉劑、粒劑、膠囊將例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等加入到本發(fā)明化合物中，模壓混合物，并且如果需要，進(jìn)行掩味包衣、腸溶衣包衣或緩釋包衣，從而制得上述制劑。
(2)注射劑注射劑的制備是通過將本發(fā)明化合物與例如分散劑、防腐劑、等滲劑等一起配制成含水注射劑，或?qū)⒈景l(fā)明化合物溶解、懸浮或乳化在諸如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油或丙二醇等中，得到油性注射劑。
(3)栓劑通過將本發(fā)明化合物做成油性或含水固體、半固體或液體組合物，可制得栓劑。用于上述組合物的油性基質(zhì)的實(shí)例包括高級脂肪酸甘油酯(例如，可可脂和Witepsol等)、中級脂肪酸(例如，米格列醇等)、植物油(例如，芝麻油、豆油、棉籽油等)等。含水凝膠基質(zhì)的實(shí)例包括天然樹膠、纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸酯聚合物等。
雖然上述制劑中本發(fā)明化合物的含量隨制劑種類的不同而變化，但一般為0.01-50％。
上述藥劑中本發(fā)明化合物的含量隨所選擇的化合物、所選擇的給藥動(dòng)物種類、給藥頻率等變化，并且化合物在寬劑量范圍內(nèi)發(fā)揮效力。例如，當(dāng)對患有實(shí)體瘤的成年患者(例如，患有前列腺癌的患者)口服給藥時(shí)，以本發(fā)明化合物的有效量表示的本發(fā)明藥物制劑的日劑量一般為約0.001-約500mg/kg體重，優(yōu)選為約0.1-40mg/kg體重，更優(yōu)選為約0.5-20mg/kg體重。當(dāng)與其它抗癌劑聯(lián)用進(jìn)行腸胃外給藥時(shí)，所述劑量一般小于上述劑量。當(dāng)然，化合物的實(shí)際給藥量根據(jù)所選擇的化合物、不同的劑型、年齡、體重、患者性別、患病程度、給藥途徑、給藥時(shí)間長短和給藥時(shí)間間隔等來決定，且可根據(jù)醫(yī)生的判斷隨時(shí)調(diào)整。
當(dāng)然，上述藥物制劑的給藥途徑不受各種情況的特別限制，例如，可口服或非腸道給藥。在本發(fā)明中，“非腸道給藥”是指靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、皮內(nèi)、滴注、顱內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)和腹膜內(nèi)給藥。
上述藥物制劑的給藥時(shí)間長短和給藥時(shí)間間隔可根據(jù)不同情況進(jìn)行調(diào)整，并根據(jù)醫(yī)生的判斷隨時(shí)決定。給藥方法包括，例如，分開給藥、接連每日給藥、間歇給藥、短期大劑量給藥和重復(fù)給藥等。在口服給藥的情況下，例如，最好將上述制劑劃分劑量，每天給藥一次至數(shù)次(尤其是每天2-3次)。也可以作為一種緩釋制劑給藥或在一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行靜脈輸注給藥。
通過下述實(shí)施例，即制備實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅是實(shí)施方案，無論如何不限制本發(fā)明，并且，只要不偏離本發(fā)明范圍，可對上述實(shí)施例進(jìn)行改變。
實(shí)施例核磁共振波譜(1H-NMR)是使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)在JEOL Ltd.JMTCO400/54(400MHz)(或Varian Gemini-200(200MHz))上測定。δ值用ppm表示。實(shí)施例和參照實(shí)施例中的符號以及實(shí)施例中的縮寫含義如下s單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，dd雙二重峰，dt雙三重峰，dq雙四重峰，m多重峰，br寬峰，J耦合常數(shù)，室溫(r.t.)0-30℃，DMF二甲基甲酰胺，THF四氫呋喃。
使用旋光異構(gòu)體分離柱，通過高效液相色譜測定對映體過量(％ee)和非對映體過量(％de)。
《高效液相色譜條件》色譜柱CHIRALPAK AD，Daicel Chemical Industries，Ltd.；流動(dòng)相己烷/乙醇50/50；流速0.5ml/min；檢測UV 254nm；溫度r.t。
參照實(shí)施例16-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備在氬氣氣氛下，將6-溴-2-萘甲酸(60.26g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(55.21g)和1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(44.1g)溶解在二甲基甲酰胺(960ml)中。在冰冷卻條件下，攪拌下加入N-乙基二異丙胺(37.23g)。加入甲胺的THF溶液(2M；192ml)并在室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)。攪拌下，將反應(yīng)混合物傾入水(8L)中，過濾收集沉淀。依次用水和異丙醚洗滌所得沉淀，在70℃用五氧化二磷干燥，得到結(jié)晶粉末狀標(biāo)題化合物(60.6g)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.04(3H，s)、7.60(1H，dd，J＝1.8Hz，8.6Hz)、7.78(2H，d，J＝8.6Hz)、7.85(1H，dd，J＝1.8Hz，8.6Hz)、8.03(1H，d，J＝1.8Hz)、8.25(1H，s)。
IR(KBr)3274、1638、1622、1559、1495、1408、1316、1159cm-1。
參照實(shí)施例26-溴-N-環(huán)丙基-2-萘甲酰胺的制備在氬氣氣氛下，將6-溴-2-萘甲酸(1.01g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.92g)和1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(0.735g；HOBt)溶解在二甲基甲酰胺(16ml)中。用冰冷卻條件下，攪拌下加入N-乙基二異丙胺(0.62g)。加入環(huán)丙基胺(0.37g)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(0.15L)中。依次用水和飽和鹽水洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥該混合物并蒸出溶劑。過濾收集沉淀的結(jié)晶并干燥得到無色針狀結(jié)晶標(biāo)題化合物(0.817g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64-0.73(2H，m)、0.87-0.97(2H，m)、2.90-3.02(1H，m)、6.42(1H，br s)、7.60(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.82(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)、8.03(1H，d，J＝2.0Hz)、8.21(1H，d，J＝2.0Hz)。
IR(KBr)3254、3061、1632、1618、1541、1491、1318、1138cm-1。
參照實(shí)施例36-溴-N-環(huán)丁基-2-萘甲酰胺的制備通過類似于參照實(shí)施例2的反應(yīng)，使用6-溴-2-萘甲酸(1.01g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.92g)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(0.735g；HOBt)、二甲基甲酰胺(16ml)、N-乙基二異丙胺(0.62g)和環(huán)丁胺(0.45g)，得到無色針狀結(jié)晶標(biāo)題化合物(0.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.88(2H，m)、1.90-2.15(2H，m)、2.40-2.57(2H，m)、4.56-4.76(1H，m)、6.43(1H，d，J＝7.6Hz)、7.60(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.84(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、8.02(1H，s)，8.23(1H，s)。
IR(KBr)3264、2976、1634、1620、1557、1491、1319、1186cm-1。
參照實(shí)施例46-溴-N-異丙基-2-萘甲酰胺的制備通過類似于參照實(shí)施例2的反應(yīng)，使用6-溴-2-萘甲酸(1.01g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.92g)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(0.735g)、二甲基甲酰胺(16ml)、N-乙基二異丙胺(0.62g)和異丙胺(0.38g)，得到無色針狀結(jié)晶標(biāo)題化合物(0.80g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.6Hz)、4.27-4.44(1H，m)、6.09(1H，d，J＝7.8Hz)、7.60(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz)、7.84(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、8.03(1H，d，J＝1.8Hz)、8.22(1H，s)。
IR(KBr)3262、2973、1634、1620、1557、1468、1352、1186cm-1。
參照實(shí)施例56-溴-N-乙基-2-萘甲酰胺的制備通過類似于參照實(shí)施例2的反應(yīng)，使用6-溴-2-萘甲酸(1.01g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.92g)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(0.735g)、二甲基甲酰胺(16ml)、N-乙基二異丙胺(0.62g)和鹽酸乙胺(0.52g)，得到無色針狀結(jié)晶標(biāo)題化合物(0.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)、3.56(2H，dq，J＝5.6Hz，7.3Hz)、6.29(1H，br s)、7.60(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.85(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)、8.03(1H，d，J＝2.0Hz)、8.24(1H，s)。
IR(KBr)3275、2976、1638、1620、1555、1460、1314、1186cm-1。
參照實(shí)施例63-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備在氬氣氣氛下，將二異丙胺(33.8ml)溶解在無水THF(445ml)中。在冰(冰鹽)冷卻條件下，在不超過0℃，攪拌下加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；150ml)，并攪拌混合物30分鐘。然后在無水冰-丙酮浴中將混合物冷卻至-70℃，在不超過-65℃加入乙酸乙酯(23.5ml)/無水THF(60ml)溶液。攪拌混合物1小時(shí)20分鐘。在不超過-60℃，將反應(yīng)混合物加入到已冷卻至-70℃的1-三苯甲基-4-甲酰基-1H-咪唑(67.7g)的無水THF溶液(1185ml)中，并攪拌混合物1小時(shí)。加入20％氯化銨水溶液(445ml)終止反應(yīng)，用1小時(shí)升溫混合物至室溫。加入等當(dāng)量水，將混合物分層。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，混合物用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，將沉淀的結(jié)晶用己烷磨碎，過濾收集并干燥，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(77.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)、2.85(1H，d，J＝7.2Hz)、2.86(1H，d，J＝5.4Hz)、3.51(1H，d，J＝5.2Hz)、4.14(2H，q，J＝7.2Hz)、5.11(1H，q，J＝5.6Hz)、6.79(1H，s)、7.06-7.17(6H，m)、7.29-7.38(9H，m)、7.39(1H，s)。
IR(KBr)3152、1725、1597、1493、1445、1368、1277、1127cm-1。
參照實(shí)施例71-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3-丙二醇的制備在氬氣氣氛下，將氫化鋁鋰(8.78g)懸浮在無水THF(500ml)中，冰(冰鹽)冷卻，在相同溫度攪拌下加入3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(76g)/無水THF(350ml)溶液。將混合物升至室溫并攪拌2小時(shí)。再用冰冷卻混合物，加入水/THF(1/6；58.4ml)終止反應(yīng)。加入羅謝爾鹽水溶液(240g/1.5L)并攪拌混合物18小時(shí)。分離出有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶粉末標(biāo)題化合物(58.8g)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.95-2.04(2H，m)、3.79(2H，t，J＝5.6Hz)、4.85(1H，t，J＝6.2Hz)、6.78(1H，s)、7.07-7.17(6H，m)、7.28-7.38(9H，m)、7.40(1H，s)。
IR(KBr)3500-3000、1597、1491、1445、1343、1130、1053cm-1。
參照實(shí)施例83-羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮的制備將1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3-丙二醇(135.9g)溶解在二氯甲烷(1.76L)中，加入二氧化錳(262g)，在室溫下劇烈攪拌66小時(shí)。用硅藻土過濾除去不溶物，濃縮濾液至干。將殘余物懸浮在乙酸乙酯(1.5L)中，加入羅謝爾鹽水溶液(1M；3.5L)，然后機(jī)械攪拌3天。將反應(yīng)混合物分層，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。水層再用乙酸乙酯萃取并用相同方式處理。合并有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到淺褐醬色標(biāo)題化合物(129.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.20(2H，t，J＝5.3Hz)、3.67(1H，t，J＝6.0Hz)、3.93-4.05(2H，m)、7.06-7.17(6H，m)、7.33-7.42(9H，m)、7.46(1H，d，J＝1.4Hz)、7.62(1H，d，J＝1.4Hz)。
IR(KBr)3059、1674、1597、1532、1493、1447、1300、1136cm-1。
參照實(shí)施例95，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮的制備將3-羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮(129g)溶解在乙酸乙酯(2L)中。用冰(冰鹽)冷卻并攪拌，加入三乙胺(65.8ml)，然后，加入甲磺酰氯(34.2ml)的乙酸乙酯(50ml)溶液。在相同溫度攪拌混合物1小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入冰水(0.8L)，然后分層。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙腈(2.36L)中，并在70℃攪拌混合物3小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。加入甲醇(0.8L)和三乙胺61ml)，在70℃再攪拌混合物1.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑并向所得殘余物中加入乙酸乙酯(200ml)。濾除不溶物。蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯；1/24-1/9)提純殘余物。將洗脫物從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到淺棕色結(jié)晶標(biāo)題化合物(18.84g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.24(2H，t，J＝6.5Hz)、4.41(2H，t，J＝6.5Hz)、7.60(1H，s)、7.74(1H，s)。
IR(KBr)3121、1713、1537、1489、1412、1319、1204、1109cm-1。
參照實(shí)施例103-溴-4’-氟-1，1’-聯(lián)苯的制備將1，3-二溴苯(25.3g)、4-氟苯基硼酸(5.00g)和2M碳酸鈉水溶液(35.7ml)的DMF(250ml)懸浮液脫氣。在氬氣氣氛下，加入四(三苯基膦)合鈀(0)(2.06g)，加熱回流混合物21小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌兩次并用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并減壓蒸餾，得到無色油狀標(biāo)題化合物(5.84g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.09-7.18(2H，m)、7.31(1H，d，J＝7.8Hz)、7.44-7.55(4H，m)、7.67-7.69(1H，m)。
IR(KBr)1607、1563、1514、1472、1235、1159、835、829、781cm-1。
參照實(shí)施例116-(6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備 將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺(77mg)溶解在甲醇(5ml)中。加入1N鹽酸(0.5ml)和10％鈀碳(50％濕度，39mg)，在4kg/cm2氫氣壓力下，劇烈攪拌混合物12小時(shí)。濾除催化劑，殘余物用甲醇洗滌。合并濾液和洗液，加入碳酸鉀水溶液(0.25M；1ml)。中和后，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速硅膠柱色譜提純(洗脫液，氯仿/含氨(7％)甲醇；19/1)。將洗脫物在氯仿-乙醚中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(53mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.55-2.74(1H，m)、3.07(3H，d，J＝5.0Hz)、3.04-3.26(1H，m)、4.01-4.27(2H，m)、4.57(1H，t，J＝7.6Hz)、6.62(1H，q，J＝5.0Hz)、6.79(1H，s)、7.39(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)、7.55(1H，s)、7.70(1H，s)、7.77-7.95(3H，m)、8.29(1H，s)。
IR(KBr)3210、1644、1605、1553、1489、1410、1321cm-1。
參照實(shí)施例125，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮的制備(i)3-溴-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮的制備將1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮(29.0g)溶解在醋酸(130ml)中，冷卻該混合物至10℃。加入25％溴化氫的乙酸(100ml)溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入異丙醚，過濾收集沉淀的結(jié)晶，用異丙醚洗滌，得到淺黃色粉末標(biāo)題化合物(22.3g)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.54-3.81(4H，m)、8.50(1H，d，J＝1.2Hz)、9.15(1H，d，J＝1.2Hz)。
(ii)5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮的制備將3-溴-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮(28.5g)懸浮在乙腈(1100ml)中，加熱該懸浮液至70℃。緩慢滴加三乙胺(15.3ml)的乙腈(25ml)溶液，在70℃攪拌混合物2小時(shí)。再加入三乙胺(25ml)，攪拌混合物30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，濾除不溶物。蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解在乙酸乙酯中。濾除不溶物，蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫液，二氯甲烷∶含氨(5％)甲醇＝10∶1)提純得到的殘余物，得到無色粉末標(biāo)題化合物(6.67g)。
參照實(shí)施例13N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑1-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的制備(i)6-溴-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺的制備將6-溴-2-萘甲酸(100g)、亞硫酰氯(37.7ml)和DMF(0.5ml)在THF(1000ml)中的懸浮液在60℃攪拌加熱90分鐘。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的固體溶解在甲苯中并蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色粉末6-溴-2-萘甲酰氯。
將6-溴-2-萘甲酰氯溶解在無水THF(400ml)中，冰冷卻條件下，將混合物滴加至二異丙胺(112ml)和三乙胺(112ml)的THF(800ml)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，減壓蒸發(fā)除去一半溶劑。殘余物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、1N氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，用異丙醚洗滌得到的固體，得到無色鱗片狀標(biāo)題化合物(117g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(12H，br s)、3.71(2H，br s)、7.44(1H，dd，J＝1.2Hz，8.6Hz)、7.58(1H，dd，J＝2.2Hz，8.8Hz)、7.70-7.79(3H，m)和8.01(1H，d，J＝1.2Hz)。
IR(KBr)2968、1620、1435、1369、1333、895、814cm-1。
(ii)N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的制備向冷卻至-70℃的無水甲苯(1000ml)中加入丁基鋰(1.6M；98.3ml)，然后滴加6-溴-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺(50.0g)的無水THF(250ml)溶液。在-70℃攪拌20分鐘后，向反應(yīng)混合物中滴加1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲醛(38.9g)的無水THF(250ml)溶液。在-70℃攪拌混合物20分鐘，并在相同溫度加入水終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌混合物，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到含有6-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺的黃色油狀混合物。
將該混合物和二氧化錳(150g)懸浮在二氯甲烷(300ml)中，在室溫?cái)嚢钁腋∫?0分鐘。經(jīng)硅藻土過濾懸浮液，硅藻土層用THF洗滌。減壓濃縮濾液，將殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到無色粉末標(biāo)題化合物(41.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26-1.82(12H，br d)、3.72(2H，br s)、7.13-7.22(6H，m)、7.34-7.42(9H，m)、7.45(1H，dd，J＝1.4Hz，8.4Hz)、7.58(1H，d，J＝1.4Hz)、7.79-7.80(2H，m)、7.90(1H，d，J＝8.8Hz)、7.98(1H，d，J＝8.4Hz)、8.29(1H，dd，J＝1.6Hz，8.8Hz)，8.98(1H，s)。
IR(KBr)2972、1643、1624、1520、1443、1371、1333、1175、756、704cm-1。
參照實(shí)施例14N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的制備冷卻無水甲苯(20ml)至-70℃并滴加正丁基鋰(1.6M，2.35ml)。向反應(yīng)混合物中滴加6-溴-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺(1.20g)的無水THF(8ml)溶液。在-70℃攪拌混合物20分鐘后，向反應(yīng)混合物中滴加N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(1.09g)的無水THF(6ml)溶液。在-70℃攪拌混合物20分鐘，在相同溫度加入水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，用柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純殘余物得到無色粉末標(biāo)題化合物(1.40g)。其物理和化學(xué)參數(shù)與參照實(shí)施例13獲得的化合物的參數(shù)相同。
參照實(shí)施例156，7-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8(5H)-酮的制備(i)4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-酮的制備將4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丁炔-1-酮(29.63g)溶解在乙酸乙酯(200ml)和四氫呋喃(800ml)的混合物中。加入10％的鈀碳(2.6g)，在氫氣氣氛下室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。濾除10％鈀碳，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯)提純殘余物，得到棕色固體標(biāo)題化合物(28.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.4-1.7(6H，m)、1.9-2.1(2H，m)、3.08(2H，t，J＝7.4Hz)、3.4-3.55(2H，m)、3.75-3.9(2H，m)、4.55-4.6(1H，m)、7.05-7.15(6H，m)、7.3-7.4(9H，m)、7.43(1H，d，J＝1.6Hz)、7.57(1H，d，J＝1.6Hz)。
(ii)4-羥基-1-(1H-咪唑-4-基)丁-1-酮的制備將4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-酮(28.51g)和6N鹽酸(17.5ml)溶解在四氫呋喃(200ml)中，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉(8.82g)，過濾除去沉淀后，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)提純殘余物，并從甲醇/乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶，得到淺黃色粉末標(biāo)題化合物(9.38g)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.93(2H，m)、2.97(2H，t，J＝7.2Hz)、3.62(2H，t，J＝6.4Hz)、7.67(1H，s)、7.72(1H，s)。
(iii)4-羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-酮的制備將4-羥基-1-(1H-咪唑-4-基)丁-1-酮(9.23g)溶解在N，N’-二甲基甲酰胺(120ml)中，并加入三乙胺(12.5ml)和氯代三苯基甲烷(16.69g)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。加入鹽水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝9∶1)提純殘余物，得到橘色油狀標(biāo)題化合物(25.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.95-2.05(2H，m)、3.10(2H，t，J＝6.4Hz)、3.2-3.3(1H，m)、3.6-3.75(2H，m)、7.05-7.15(6H，m)、7.3-7.4(9H，m)、7.45(1H，d，J＝1.0Hz)、7.58(1H，d，J＝1.0Hz)。
(iv)6，7-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8(5H)-酮的制備將4-羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-酮(25.22g)溶解在四氫呋喃(120ml)中。加入三乙胺(0.021ml)和甲磺酰氯(0.012ml)，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。冰冷卻條件下，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。加入乙腈(100ml)，加熱回流混合物2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至干，用硅膠柱色譜(洗脫液，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1→5∶1)提純殘余物，并用乙醚洗滌，得到淺棕色粉末標(biāo)題化合物(2.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.25-2.35(2H，m)、2.66(2H，t，J＝6.2Hz)、4.21(2H，t，J＝5.8Hz)、7.63(1H，s)、7.83(1H，s)。
IR(KBr)1485、1387、1265、1202、1028、856cm-1。
實(shí)施例17-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇的制備 將5-甲氧基苯并[b]噻吩(0.33g)的THF(8ml)溶液冷卻至-78℃，向該溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；1.4ml)。在相同溫度攪拌混合物1小時(shí)，向該溶液中加入5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(0.18g)的THF(3ml)溶液。在相同溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，加入飽和鹽水。將混合物升溫至室溫，分離有機(jī)層。有機(jī)層用乙酸乙酯稀釋，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，過濾得到淺棕色結(jié)晶標(biāo)題化合物(0.24g)。將該結(jié)晶從THF中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.02(2H，dd，J＝7.8Hz，6.0Hz)、3.86(3H，s)、4.09-4.37(2H，m)、6.93(1H，s)、6.97(1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz)、7.16(1H，d，J＝2.6Hz)、7.17(1H，s)、7.49(1H，s)、7.67(1H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)3115、1462、1223、1028、856、845、799、669cm-1。
實(shí)施例27-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇的制備 用與實(shí)施例1相同的反應(yīng)和提純方法，使用5-氟苯并[b]噻吩(0.30g)和5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(0.18g)，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(0.14g)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.03(2H，dd，J＝7.6Hz，5.4Hz)、4.10-4.40(2H，m)、6.93(1H，s)、7.08(1H，dt，J＝2.6Hz，8.8Hz)、7.20(1H，s)、7.37(1H，dd，J＝9.6Hz，2.6Hz)、7.52(1H，s)、7.74(1H，dd，J＝8.8Hz，4.8Hz)。
IR(KBr)3121、1445、1215、1088、947、866、810、802cm-1。
實(shí)施例37-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇的制備 在-78℃，將正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；1.98ml)緩慢滴加到3-溴-4’-氟-1，1’-聯(lián)苯(753mg)的THF(10ml)溶液中，在-78℃攪拌混合物30分鐘。緩慢滴加5，6-d二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(244mg)的THF(10ml)溶液，在-78℃攪拌混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫液乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)提純殘余物，并從丙酮-己烷中重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶標(biāo)題化合物(265mg)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.79-2.93(2H，m)、4.14(1H，ddd，J＝3.6Hz，7.2Hz，10.6Hz)、4.25-4.38(1H，m)、6.79(1H，s)、7.16(2H，dd，J＝8.8Hz，8.8Hz)、7.39-7.58(6H，m)、7.55(1H，s)。
IR(KBr)3058、1510、1217、837、820、808、795cm-1。
實(shí)施例47-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇的制備 (i)7-(4-溴苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇的制備采用與實(shí)施例3相同的反應(yīng)，使用對二溴苯(3.94g)，正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；8.70ml)和5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(850mg)，得到無色片狀結(jié)晶標(biāo)題化合物(1.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.67-2.94(2H，m)、4.08(1H，ddd，J＝2.6Hz，8.0Hz，11.0Hz)、4.19-4.32(1H，m)、5.47(1H，br s)、6.52(1H，s)、7.31(1H，s)、7.39-7.51(4H，m)。
IR(KBr)1493、1395、1084、1011、914、829、806、733、654cm-1。
(ii)7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇的制備采用與參照實(shí)施例10相同的反應(yīng)，使用7-(4-溴苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇(982mg)、4-氟苯基硼酸(738mg)、2M碳酸鈉水溶液(3.52ml)和四(三苯基膦)合鈀(0)(122mg)，得到無色粉末結(jié)晶標(biāo)題化合物(393mg)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.79-2.99(2H，m)、4.16(1H，ddd，J＝4.0Hz，7.4Hz，11.0Hz)、4.26-4.40(1H，m)、6.82(1H，s)、7.14(2H，dd，J＝8.8Hz，8.8Hz)、7.53-7.64(7H，m)。
IR(KBr)1321、1495、1086、826、802cm-1。
實(shí)施例56-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備 在氬氣氣氛下，將無水THF(150ml)在冰-丙酮浴中冷卻至-65℃，加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；45.2ml)。在不超過-55℃的條件下，向其中加入已冷卻至10℃的6-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺(8.68g)的無水THF(700ml)溶液，攪拌混合物1小時(shí)。滴加5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(3.65g)的無水THF(60ml)溶液。在相同溫度攪拌混合物1.5小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液(120ml)終止反應(yīng)。減壓蒸發(fā)溶劑，從所得殘余物中萃取可溶于乙醇的物質(zhì)，并再次蒸發(fā)溶劑。用快速硅膠柱色譜(洗脫液氯仿/含氨(7％)甲醇，19/1→9/1)提純殘余物。將洗脫物從甲醇中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(3.36g)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.89-3.02(2H，m)、3.04(3H，s)、4.12-4.25(1H，m)、4.27-4.43(1H，m)、6.79(1H，s)、7.20(1H，q，J＝4.6Hz)、7.54(1H，s)、7.63(1H，dd，J＝1.8Hz，8.6Hz)、7.83(2H，s)、7.89(1H，d，J＝8.6Hz)、8.03(1H，s)、8.28(1H，s)。
IR(KBr)3500-3000、1644、1605、1559、1497、1464、1318、1082cm-1。
實(shí)施例6N-環(huán)丙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺的制備
在氬氣氣氛下，將6-溴-N-環(huán)丙基-2-萘甲酰胺(320mg)溶解在無水四氫呋喃(11ml)中，在冰-丙酮浴中冷卻混合物至-70℃。加入正丁基鋰己烷溶液(1.6M；1.52ml)，攪拌混合物1.5小時(shí)。滴加5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(123mg)的無水四氫呋喃溶液(3ml)。在相同溫度攪拌混合物1.5小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液(4ml)終止反應(yīng)。減壓蒸發(fā)溶劑，從所得殘余物中萃取溶于乙醇的物質(zhì)，再次蒸發(fā)溶劑。用快速硅膠柱色譜(洗脫液氯仿/含氨(7％)的甲醇；19/1)提純所得的殘余物。將洗脫物從甲醇中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶粉末標(biāo)題化合物(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.58-0.79(4H，m)、2.75-3.00(3H，m)、4.12-4.32(2H，m)、6.17(1H，s)、6.66(1H，s)、7.63(1H，dd，J＝1.4Hz，8.8Hz)、7.64(1H，s)、7.90(1H，dd，J＝1.4Hz，8.6Hz)、7.98(2H，d，J＝8.6Hz)、8.05(1H，s)、8.39(1H，s)、8.61(1H，d，J＝4.4Hz)。
IR(KBr)3258、1644、1630、1603、1541、1495、1316、1080cm-1。
實(shí)施例7N-乙基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺的制備 用與實(shí)施例6相同的反應(yīng)，使用6-溴-N-乙基-2-萘甲酰胺(459mg)、正丁基鋰己烷溶液(1.6M；2.28ml)和5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(183mg)，得到無色結(jié)晶粉末標(biāo)題化合物(142mg)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)、2.85-3.06(2H，m)、3.46-3.60(2H，m)、4.10-4.24(1H，m)、4.27-4.41(1H，m)、6.88(1H，s)、6.89(1H，t，J＝5.2Hz)、7.50(1H，s)、7.62(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)、7.81(2H，s)、7.87(1H，d，J＝8.6Hz)、8.02(1H，s)、8.26(1H，s)。
IR(KBr)3283、1642、1605、1557、1495、1447、1316、1080cm-1。
實(shí)施例8N-環(huán)丁基-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺的制備 采用與實(shí)施例6相同的反應(yīng)，使用6-溴-N-環(huán)丁基-2-萘甲酰胺(502mg)、1.6M正丁基鋰/己烷(2.28ml)溶液和5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(183mg)，得到無色結(jié)晶粉末標(biāo)題化合物(203mg)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.73-1.90(2H，m)、1.95-2.17(2H，m)、2.38-2.55(2H，m)、2.86-3.04(2H，m)、4.10-4.24(1H，m)、4.27-4.43(1H，m)、4.53-4.73(1H，m)、6.78(1H，s)、6.95(1H，d，J＝3.8Hz)、7.52(1H，s)、7.64(1H，dd，J＝1.6Hz，8.8Hz)、7.83(2H，s)、7.89(1H，d，J＝8.8Hz)、8.03(1H，s)、8.26(1H，s)。
IR(KBr)3320、1626、1601、1549、1495、1314、1092cm-1。
實(shí)施例96-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲酰胺的制備
采用與實(shí)施例6相同的反應(yīng)，使用6-溴-N-異丙基-2-萘甲酰胺(482mg)、1.6M正丁基鋰/己烷溶液(2.28ml)和5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(183mg)，得到無色結(jié)晶粉末標(biāo)題化合物(187mg)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.31(6H，d，J＝6.4Hz)、2.87-3.06(2H，m)、4.12-4.26(1H，m)、4.27-4.44(1H，m)、6.56(1H，d，J＝7.8Hz)、6.78(1H，s)、7.52(1H，s)、7.64(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、7.82(2H，s)、7.89(1H，d，J＝8.8Hz)、8.03(1H，s)、8.25(1H，s)。
IR(KBr)3277、1640、1628、1603、1557、1493、1350、1080cm-1。
實(shí)施例106-(7-羥基-6，7-二氫-5H-p吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備 在氬氣氣氛下，將2-溴三氟甲基苯(2-bromobenzotrifluoride)(33.05g)溶解在無水THF(600ml)中，在無水冰-丙酮浴中冷卻混合物至-65℃。攪拌下加入正丁基鋰己烷溶液(1.6M；93.7ml)，在相同溫度攪拌混合物30分鐘。攪拌混合物后，在不超過-55℃的條件下，加入已冷卻至10℃的6-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺(38.03g)的無水THF(2.88L)溶液。攪拌混合物20分鐘。在不超過-65℃，加入正丁基鋰己烷溶液(1.6M94.5ml)。攪拌混合物30分鐘，滴加5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(14.66g)的無水THF溶液(240ml)。在相同溫度攪拌混合物1.5小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液(520ml)終止反應(yīng)。減壓蒸發(fā)溶劑，從所得殘余物中萃取可溶解于乙醇的物質(zhì)，再次蒸發(fā)溶劑。用蒸硅膠柱色譜(洗脫液氯仿/含氨(7％)的甲醇；19/1→9/1)提純所得的殘余物。將洗脫物從甲醇中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(16.44g)。該化合物的物理和化學(xué)參數(shù)與實(shí)施例5得到的化合物相同。
實(shí)施例11(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備(1)使用旋光異構(gòu)體分離柱(CHIRALPAK ADDaicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))，將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺進(jìn)行色譜(洗脫液；己烷-乙醇＝1∶1)分離。當(dāng)?shù)诙蜗疵摃r(shí)，得到(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺。
對映體過量＞99％ ee。
D20+83.1°(C＝0.997，甲醇)實(shí)施例12(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備(2)將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的外消旋體(2.0g)和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺(2.9g)加入到乙醇(60ml)中，并加熱(50℃)溶解。室溫?cái)嚢杌旌衔?5小時(shí)，過濾收集沉淀的鹽，并噴灑乙醇(3.0ml)洗滌。
在50℃，將得到的鹽減壓干燥3小時(shí)，得到2.4g無色結(jié)晶(收率97％)。這時(shí)，6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺形成摩爾比為1∶2的鹽。HPLC分析結(jié)果表明非對映體過量為90％de。
將乙醇(25ml)加入到上述得到的結(jié)晶(1.0g)中，加熱(50℃)溶解。室溫?cái)嚢杌旌衔?5小時(shí)，過濾收集沉淀的鹽，并噴灑乙醇(2.0ml)洗滌。得到807mg產(chǎn)物(收率81％)。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為99％ de。
熔點(diǎn)129-130℃比旋[α]D26＝-39.4°(c＝0.5，甲醇中)將1N氫氧化鈉(1.0ml)加入到上述結(jié)晶(100mg)中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，過濾并噴灑水(0.3ml)洗滌。在60℃減壓干燥反應(yīng)混合物3小時(shí)，得到36.8mg結(jié)晶(收率91％，總收率71％)。HPLC分析結(jié)果表明，對映體過量為99％ee。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84-2.95(5H，m)、4.18-4.27(2H，m)、6.15(1H，s)、6.66(1H，s)、7.62-7.64(2H，m)、7.91-8.06(4H，m)、8.41(1H，s)、8.59(1H，br)。
實(shí)施例136-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺與(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺的非對映體鹽的制備將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺外消旋體(100mg)和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺(146.4mg)加入到乙醇(3.5ml)中，并加熱溶解。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜，過濾分離沉淀產(chǎn)物，得到114.1mg結(jié)晶(收率93％)。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為71％de。在所得結(jié)晶中，取其中113mg在乙醇(3.0ml)中重結(jié)晶，得到79.0mg結(jié)晶(收率70％)。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為96％de。在所得的結(jié)晶中，取其中78.5mg從1-丙醇(3.0ml)中重結(jié)晶，得到52.8mg結(jié)晶(收率67％，總收率44％)。這時(shí)，(+)6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺形成摩爾比為1∶2的鹽。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為98％de。
實(shí)施例146-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺與(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺的非對映體鹽的制備通過加熱將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺外消旋體(100mg)和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺(146.4mg)溶解在2-丙醇(6.0ml)中。室溫靜置混合物過夜。過濾分離沉淀產(chǎn)物，得到165.7mg結(jié)晶(收率134％)。HPLC分析結(jié)果表明非對映體過量為26％de。在所得結(jié)晶中，取其中165mg在乙醇(4.0ml)中重結(jié)晶，得到87.8mg結(jié)晶(收率53％)。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為89％de。在所得結(jié)晶中，取其中87mg從1-丙醇(3.5ml)中重結(jié)晶，得到58.0mg結(jié)晶(收率67％，總收率47％)。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為97％de。
實(shí)施例15
6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺與(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺的非對映體鹽的制備通過加熱將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺外消旋體(100mg)和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺(73.2mg)溶解在1-丙醇(4.0ml)中。加入98％de晶種，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。過濾分離沉淀產(chǎn)物，得到100.3mg結(jié)晶(收率81％)。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為89％de。在所得結(jié)晶中，取其中86.8mg在乙醇(1.0ml)和2-丙醇(1.0ml)中加熱回流20分鐘，然后室溫靜置。3天后，濾出沉淀產(chǎn)物，得到72.4mg結(jié)晶(收率83％，總收率67％)。這時(shí)，6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺形成摩爾比為1∶2的鹽。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為99％de。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84-2.94(5H，m)、4.17-4.28(2H，m)、4.38-4.40(4H，m)、6.20(1H，br)、6.70(1H，s)、7.04-7.08(2H，t，J＝7.3Hz)、7.28-7.32(4H，dd，J＝7.3Hz，7.6Hz)、7.62-7.70(6H，m)、7.91-8.06(4H，m)、8.40(1H，s)、8.50(1H，s)、9.55(2H，s)。
實(shí)施例166-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺與(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺的非對映體鹽的制備通過加熱將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺外消旋體(50mg)和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺(36.6mg)溶解在2-丙醇(0.5ml)和四氫呋喃(0.5ml)中。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。過濾分離沉淀產(chǎn)物，得到43.6mg結(jié)晶(收率71％)。這時(shí)，6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺和(2S，3S)-(-)-酒石酸一酰苯胺形成了摩爾比為1∶2的鹽。HPLC分析結(jié)果表明，非對映體過量為48％de。
實(shí)施例176-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺的制備
(i)6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酸的制備將6-溴-2-萘甲酸(1.51g)溶解在無水THF(50ml)中，將混合物在液氮/乙醚浴中冷卻至-100℃。攪拌混合物，不超過-95℃條件下，用5分鐘滴加正丁基鋰己烷溶液(1.6M；7.88ml)。在-100℃攪拌混合物30分鐘，并在-80℃攪拌10分鐘。然后，再次冷卻混合物至-100℃，在不超過-90℃的條件下，用5分鐘滴加5，6-二氫-7H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-酮(0.61g)的無水THF(11ml)溶液。在相同溫度攪拌混合物30分鐘，并用30分鐘將混合物升溫至-70℃。加入飽和氯化銨水溶液(25ml)終止反應(yīng)。攪拌混合物10分鐘后，加入乙酸乙酯(50ml)，分層。除去有機(jī)層，濃縮水層至干。用快速柱色譜提純得到的殘余物，并將目標(biāo)餾份溶解在甲醇中。濃縮該溶液，向沉淀的粉末中加入乙醚，過濾，干燥，得到無色粉末標(biāo)題化合物(180mg)。濃縮母液，得到含有標(biāo)題化合物的殘余物(449mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.87-3.13(2H，m)、4.28-4.50(2H，m)、6.94(1H，s)、7.65(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)、7.90(1H，d，J＝8.4Hz)、7.99(1H，d，J＝8.6Hz)、8.01(1H，s)、8.06(1H，dd，J＝1.4Hz，8.4Hz)、8.09(1H，s)、8.57(1H，s)。
IR(KBr)3500-3000、1698、1609、1551、1480、1397、1325、1086cm-1?？焖僭愚Z擊-分子量295(MH+)。
(ii)6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺的制備將6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酸(449mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二胺鹽酸鹽(321mg)和1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(301mg)溶解在DMF(7.6ml)中，冰冷卻攪拌下加入二異丙基乙胺(216mg)。升溫反應(yīng)混合物至室溫，并攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入硅膠(3g)，減壓濃縮混合物至干。用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿/含氨水(7％)的甲醇19/1)提純所得殘余物，并濃縮洗脫物至干。將殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(53mg)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.94-3.00(2H，m)、4.15-4.40(2H，m)、6.82(1H，s)、7.58(1H，s)、7.66(1H，dd，J＝1.8Hz，8.6Hz)、7.90(2H，s)、7.95(1H，d，J＝8.6Hz)、8.07(1H，s)、8.40(1H，s)。
IR(KBr)3345、1663、1618、1599、1493、1414、1080cm-1。
元素分析計(jì)算值C17H15N3O2·H2OC65.58；H5.50；N13.50。
測定值 C65.63；H5.50；N13.73。
實(shí)施例186-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備 (i)3-{6-[(二異丙基氨基)羰基]-2-萘基}-3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備將含有二異丙胺(21.3ml)的無水THF(600ml)冷卻至-70℃，并滴加正丁基鋰(1.6M；95.0ml)。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，滴加乙酸乙酯(14.9ml)。在相同溫度攪拌混合物30分鐘。在-70℃，滴加N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺(60.0g)的無水THF(150ml)溶液。在相同溫度攪拌混合物30分鐘，逐漸升溫反應(yīng)混合物至-30℃。加水終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，水層用THF-甲苯(1∶1)混合物萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，定量得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)、1.34(12H，br s)、3.17(1H，d，J＝16.2Hz)、3.50(1H，d，J＝16.2Hz)、3.72(2H，br s)、3.08(2H，q，J＝7.0Hz)、5.15(1H，s)、6.84(1H，d，J＝1.4Hz)、7.07-7.14(6H，m)、7.26-7.34(9H，m)、7.378(1H，d，J＝1.4Hz)、7.380(1H，dd，J＝1.7Hz，8.3Hz)、7.68(1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz)、7.74-7.84(3H，m)、8.03(1H，d，J＝1.0Hz)。
IR(KBr)3454、2968、1705、1636、1371、1337、1213、746、704cm-1。
(ii)6-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺的制備將上述步驟得到的3-{6-[(二異丙基氨基)羰基]-2-萘基}-3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯溶解在無水甲苯(600ml)中并冷卻至-15℃。保持反應(yīng)混合物的溫度不超過0℃，向反應(yīng)混合物中滴加二氫-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(Red-AlTM65％甲苯溶液；110ml)。在-10℃-0℃，攪拌混合物2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至-10℃，緩慢滴加水(12.5ml)。加入THF(300ml)，加入15％氫氧化鈉水溶液(12ml)和水(36ml)，攪拌混合物10分鐘。加入硅藻土，攪拌混合物10分鐘。過濾懸浮液，硅藻土層用THF洗滌。依次用10％檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌濾液，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶所得殘余物，得到無色粉末標(biāo)題化合物(63.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(12H，br s)、2.27-2.40(1H，m)、2.48-2.61(1H，m)、3.70(2H，t，J＝5.0Hz)、3.83(3H，br s)、4.54(1H，s)、6.78(1H，d，J＝1.6Hz)、7.08-7.17(6H，m)、7.28-7.40(11H，m)、7.51(1H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz)、7.71-7.81(3H，m)、7.97(1H，s)。
IR(KBr)3497、3200、2964、1634、1445、1335、748、702cm-1。
(iii)6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺的制備將6-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺(63.0g)和乙基二異丙胺(34.5ml)溶解在無水THF(400ml)中并冷卻至0℃。保持反應(yīng)混合物溫度不超過10℃，滴加甲磺酰氯(9.21ml)。在0℃攪拌混合物30分鐘，加入水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到含有甲磺酸3-{6-[(二異丙基氨基)羰基]-2-萘基}-3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基酯的微紅無定形混合物。
將上述混合物溶解在乙腈(300ml)中，在70℃攪拌混合物20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入甲醇(100ml)和乙基二異丙胺(34.5ml)，在70℃攪拌混合物6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑使量至半，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，蒸發(fā)溶劑。加熱，將所得殘余物溶解在乙酸乙酯(60ml)中，然后靜置。濾出結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，得到無色粉末標(biāo)題化合物(32.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.50(12H，br d)、2.78-2.97(2H，m)、3.69-3.77(2H，br d)、4.01-4.09(1H，m)、4.18-4.28(1H，m)、6.58(1H，s)、7.26(1H，s)、7.36(1H，dd，J＝1.2Hz，5.6Hz)、7.59(1H，dd，J＝1.2Hz，5.8Hz)、7.72-7.78(3H，m)、7.99(1H，s)。
IR(KBr)3275、2964、1611、1487、1450、1371、1342、800cm-1。
(iv)6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將甲胺(2M的THF溶液，200ml)溶解在無水THF(300ml)中，冷卻混合物至-70℃。滴加正丁基鋰(1.6M；250ml)，并在相同溫度攪拌混合物20分鐘。冰冷卻條件下，用針狀特氟隆攪拌混合物的同時(shí)，將上述溶液加入到6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺(37.7g)的無水THF懸浮液(600ml)中，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和鹽水和水，并用乙酸乙酯稀釋混合物。攪拌混合物10分鐘，濾出沉淀的結(jié)晶。分離濾液有機(jī)層，水層用THF/乙酸乙酯(1∶1)混合物萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在THF-乙酸乙酯(1∶1)中。過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到無色粉末結(jié)晶。將得到的結(jié)晶合并，從乙醇-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色粉末結(jié)晶標(biāo)題化合物(22.1g)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.89-3.02(2H，m)、3.04(3H，s)，4.12-4.25(1H，m)、4.27-4.43(1H，m)、6.79(1H，s)、7.20(1H，q，J＝4.6Hz)、7.54(1H，s)、7.63(1H，dd，J＝1.8Hz，8.6Hz)、7.83(2H，s)、7.89(1H，d，J＝8.6Hz)、8.03(1H，s)、8.28(1H，s)。
IR(KBr)3500-3000、1644、1605、1559、1497、1464、1318、1082cm-1。
實(shí)施例198-(6-甲氧基-2-萘基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的制備
在氬氣氣氛下，將2-溴-6-甲氧基萘(356mg)溶解在四氫呋喃(6ml)中，在-78℃滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.0ml)。在相同溫度攪拌混合物30分鐘，滴加6，7-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8(5H)-酮(136mg)的四氫呋喃溶液(6ml)。將反應(yīng)混合物逐漸從-78℃升溫至室溫，攪拌混合物2小時(shí)。再將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入飽和氯化銨水溶液(10ml)，并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜(洗脫液，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)提純殘余物，并從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(101mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.9-2.5(4H，m)、3.93(3H，s)、3.95-4.1(1H，m)、4.2-4.35(1H，m)、6.75(1H，s)、7.1-7.2(2H，m)、7.45-7.55(2H，m)、7.65-7.75(2H，m)、7.92(1H，s)。
IR(KBr)1485、1387、1265、1202、1028、856cm-1。
實(shí)施例208-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的制備 (i)8-(4-溴苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的制備采用與實(shí)施例19相同的反應(yīng)，使用1，4-二溴苯(4.53g)、正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；10.0ml)和6，7-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8(5H)-酮(1.09g)，得到淺黃色粉末標(biāo)題化合物(916mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85-2.05(2H，m)、2.1-2.25(1H，m)、2.3-2.5(1H，m)、3.85-4.05(1H，m)、4.15-4.3(1H，m)、6.67(1H，s)、7.36(2H，d，J＝8.8Hz)、7.46(2H，d，J＝8.8Hz)、7.47(1H，s)。
IR(KBr)1485、1453、1397、1208、1105、953、936、831、812cm-1。
(ii)8-(4’-氟-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的制備將4-苯基硼酸(285mg)和8-(4-溴苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(400mg)懸浮在甲苯(6ml)-乙醇(1ml)混合物中，在氬氣氣氛下，加入2N碳酸鈉水溶液(1.36ml)和四(三苯基膦)合鈀(52mg)。在90℃攪拌混合物16小時(shí)。加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯-四氫呋喃混合物萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜(洗脫液，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)提純殘余物，并從乙酸乙酯-甲醇-乙醚混合物中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(195mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.9-2.6(4H，m)、3.9-4.1(1H，m)、4.2-4.35(1H，m)、6.76(1H，s)、7.13(2H，t，J＝8.8Hz)、7.45-7.65(7H，m)。
IR(KBr)1497、1240、1213、1105、990、814cm-1。
實(shí)施例21N-[4’-(8-羥基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-1，1’-聯(lián)苯-3-基]乙酰胺的制備 采用與實(shí)施例20-(ii)相同的反應(yīng)，使用3-乙酰氨基苯基硼酸(365mg)、8-(4-溴苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(400mg)、2N碳酸鈉水溶液(1.36ml)和四(三苯基膦)合鈀(52mg)，得到淺黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物(77mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.9-2.5(4H，m)、2.20(3H，s)、3.9-4.1(1H，m)、4.15-4.3(1H，m)、6.75(1H，s)、7.3-7.6(8H，m)、7.72(1H，s)。
IR(KBr)1669、1557、1483、1395、1107、791cm-1。
實(shí)施例22
3-{6-[(二異丙基氨基)羰基]-2-萘基}-3(S)-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁酯的制備 將鋅粉(1.04g)懸浮在無水THF(8m1)中，在室溫加入三甲基氯硅烷(0.1ml)。攪拌混合物20分鐘。加熱反應(yīng)混合物至50℃，保持反應(yīng)溫度不超過60℃，用20分鐘滴加溴乙酸叔丁酯(2.36ml)。在60℃攪拌混合物20分鐘，冷卻，得到雷福爾馬茨基試劑的溶液。
將辛可寧(1.55g)懸浮在無水THF(10ml)中，冰冷卻條件下，滴加雷福爾馬茨基試劑(0.35M；48.2ml)和吡啶(1.37ml)。冰冷卻，攪拌混合物20分鐘，并在干冰-乙腈浴中冷卻至-42℃。然后，用10分鐘滴加N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺(2.50g)的THF(20ml)溶液。在相同溫度攪拌混合物4小時(shí)，加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取?；旌衔镉?N鹽酸(兩次)、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，用快速色譜(洗脫液，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)提純殘余物，得到無色無定形標(biāo)題化合物(2.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)、1.0-1.6(12H，br d)、3.12(1H，d，J＝16.0Hz)、3.40(1H，d，J＝16.0Hz)、3.69(2H，br s)、5.26(1H，s)、6.86(1H，d，J＝1.8Hz)、7.07-7.12(6H，m)、7.25-7.32(9H，m)、7.36-7.39(2H，m)、7.70(1H，dd，J＝1.8Hz，8.7Hz)、7.73-7.78(2H，m)、7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，s)。
IR3462、2972、1732、1705、1634、1445、1369、1337、1159cm-1。
對映體過量92％ eeHPLC分析條件色譜柱Chiralpak AD流動(dòng)相己烷∶乙醇＝85∶15
流速0.8ml/min檢測UV(254nm)制備實(shí)施例1膠囊(1)實(shí)施例2制得的化合物10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg1個(gè)膠囊180mg將上述全部(1)、(2)和(3)和5mg(4)混合、制粒，并加入剩余的5mg(4)。將全部物質(zhì)包封在明膠膠囊中。
制備實(shí)施例2片劑(1)實(shí)施例11制得的化合物 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg1顆片劑230mg將全部上述(1)、(2)和(3)、20mg(4)和2.5mg(5)混合、制粒，加入剩余的10mg(4)和2.5mg(5)。壓制混合物形成片劑。
試驗(yàn)實(shí)施例1測定對大鼠甾族化合物C17，20-1裂解酶的抑制活性按照The Prostate，Vol.26，140-150(1995)的方法進(jìn)行試驗(yàn)。
取13周齡雄性SD大鼠睪丸。將睪丸勻化并離心制得微粒體。將最終濃度為10nM的[1.2-3H]-17α-羥孕酮、NADPH溶液和試驗(yàn)化合物溶解在100mM磷酸鹽緩沖液(10μl，pH7.4)中。加入微粒體蛋白質(zhì)(7μg/10μl)，在37℃培養(yǎng)該混合物7分鐘。加入乙酸乙酯(40μl)，離心混合物，用硅膠薄層色譜法(TLC)分離上清液中的底物和產(chǎn)物(雄甾烯二酮和睪酮)。用BAS 2000生物顯象分析儀檢測和定量分析斑點(diǎn)。以未加入試驗(yàn)化合物時(shí)的產(chǎn)量(對照組)作為100％，計(jì)算相對于對照組使產(chǎn)物量抑制50％所需化合物的濃度(IC50)。結(jié)果參見表1。
表1 試驗(yàn)實(shí)施例2測定對大鼠睪酮生物合成的抑制效果給9周齡雄性SD(Sprague Dawley)大鼠口服試驗(yàn)化合物(25mg/kg)。在服用化合物2小時(shí)后采血，用放射免疫測定法分析所得血清中的睪酮濃度。相對于對照組的睪酮濃度，計(jì)算試驗(yàn)藥物給藥組的睪酮濃度比例(T/C，％)，測得睪酮合成抑制活性。結(jié)果參見表2。
表2 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3測定對人類CYP3A4的抑制活性按照J(rèn)ournal of Biological Chemistry，vol.256，11937(1983)中的方法進(jìn)行試驗(yàn)。
將含有睪酮(最終濃度為100μM，下同)、人類CYP3A4(10pmol/ml，GENTEST制備)、NADPH產(chǎn)生體系(0.5mM NADP、5mM葡萄糖-6-磷酸、5mM氯化鎂、1.5單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)和試驗(yàn)化合物的磷酸鹽緩沖液(50mM，pH7.4)在37℃培養(yǎng)30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙腈，攪拌反應(yīng)混合物并離心。用高效液相色譜分析所得上清液中的6β-羥睪酮。將未加入試驗(yàn)化合物的產(chǎn)量作為100％，計(jì)算產(chǎn)生50％抑制所需的化合物濃度(IC50)。結(jié)果參見表3。
表3 工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物和其鹽具有甾族化合物C17，20-裂解酶抑制活性，并可用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物的各種疾病，例如，原發(fā)癌、由性甾族和其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)、與這些癌有關(guān)的各種癥狀、前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、男人型脫發(fā)、男性嬰兒早熟、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、乳腺病和多囊卵巢綜合癥等。
本申請是基于在日本提交的專利申請351780/2000、247618/2001和336880/2001，所述專利的內(nèi)容在本發(fā)明中引作參考。
權(quán)利要求
1.一種制備下式旋光化合物的方法， 其中，R是保護(hù)基團(tuán)，Ar是任選被取代的芳環(huán)，R’是具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基或芳烷基，所述方法包括在手性配體存在下，將下式化合物或其鹽， 其中各符號的定義同上，與下式化合物反應(yīng)， 其中，Y鹵原子，R’是具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基或芳烷基。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其中，手性配體是金雞納生物堿。
3.下式化合物或其鹽 其中n是1-3的整數(shù)；和Ar是任選被取代的芳環(huán)，優(yōu)選的Ar是任選被取代的單環(huán)或二環(huán)芳香稠環(huán)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中，Ar是任選被取代的由5-10個(gè)原子構(gòu)成的芳環(huán)，所述5-10個(gè)原子中包括0-4個(gè)作為成環(huán)原子的雜原子，所述芳環(huán)通過碳原子與式(I)中的稠合咪唑環(huán)相連。
5.權(quán)利要求3的化合物，其是對映異構(gòu)體，其中該空間構(gòu)型為S構(gòu)型或R構(gòu)型。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中，式(I)化合物選自下述化合物(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-3-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-醇、(+)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺和(-)-6-(7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺。
7.權(quán)利要求3-6中任一權(quán)利要求的化合物的前藥。
8.含有權(quán)利要求3-7中任一權(quán)利要求的化合物或其前藥的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其是甾族化合物C17，20-裂解酶抑制劑、抗腫瘤劑、用于預(yù)防或治療乳腺癌或前列腺癌的藥劑。
10.含有權(quán)利要求3-7中任一權(quán)利要求的化合物或其前藥作為活性組分的用于降低雄性激素的試劑，該試劑與LHRH受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。
11.一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中，Ar是任選被取代的芳環(huán)，n是1-3整數(shù)，所述方法包括在金屬或金屬化合物存在下，將下式化合物或其鹽， 其中n定義同上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)，Ar-X(III)其中，X是離去基團(tuán)和Ar定義同上。
12.一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中，Ar是任選被取代的芳環(huán)，n是1-3整數(shù)，所述方法包括將下式化合物或其鹽與金屬化合物或金屬反應(yīng)，Ar-X’(III’)其中，X’是氫原子或離去基團(tuán)和Ar定義同上，然后再與下式化合物或其鹽反應(yīng)， 其中，n定義同上。
13.下式化合物或其鹽， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，R是保護(hù)基團(tuán)。
14.下式化合物或其鹽， 其中，R6和R7可相同或不同，且各自獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，R是保護(hù)基團(tuán)，R’是具有1-6個(gè)碳原子的低級烷基或芳烷基。
15.一種制備下式化合物或其鹽的方法， 其中Ar是任選被取代的芳環(huán)，所述方法包括將下式化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)， 其中，R是保護(hù)基團(tuán)，Q是離去基團(tuán)和Ar定義同上。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有甾族化合物C
文檔編號C07D233/54GK1680336SQ20051006407
公開日2005年10月12日 申請日期2001年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月17日
發(fā)明者田坂昭弘, 飛高武憲, 松永伸之, 日下雅美, 安達(dá)萬里, 青木勛, 王子田彰夫 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社