專利名稱：新的噻唑乙酸硫酯衍生物及其在制備頭孢菌素化合物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新的噻唑乙酸硫酯衍生物。本發(fā)明還涉及制備硫酯衍生物的新方法。硫酯衍生物是制備式(II)的頭孢菌素抗生素的反應(yīng)中間體。此外，本發(fā)明還涉及使用所述硫酯衍生物制備頭孢菌素抗生素的方法。
其中，R1代表H，三苯甲基，CH3，CRaRbCOOR3(Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)，R2代表C1-C4烷基或苯基。
背景技術(shù)：
式(IV)羧酸的活化形式酰氯，酸酐，酯，酰胺等在化學(xué)文獻中都有過報導(dǎo)。以酰氯形式進行活化時需要對氨基進行保護和脫保護。
美國專利5,856,502報導(dǎo)了通過SO2Cl2/DMF活化所述(IV)的酸，美國專利5037988報導(dǎo)了使用SOCl2/DMF進行活化。這些方法具有其局限性，即使用了有害的、氣味刺激的化學(xué)物質(zhì)如SOCl2，SO2Cl2和苯，甲苯等溶劑，并且這些苛刻的條件還需要在工業(yè)化規(guī)模的反應(yīng)中采用。在美國專利4,576,749和4,548,748中，式(IV)的酸是通過與1-羥基苯并三唑(HOBT)或2-巰基苯并三唑(MBT)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的存在下被活化，生成式(IV)酸的酯，然后與頭孢烯反應(yīng)得到頭孢烯抗生素。該方法不但耗時，而且收率低，不是適宜的方法。
美國專利4767852公開了用2-巰基苯并噻唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸酯(MAEM)?；?-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸制備頭孢烯的方法。相類似地，美國專利號5026843(1991)公開了利用MAEM作為?；噭；疉CT制備頭孢曲松(ceftriaxone)二鈉鹽半七水合物的方法，該法的收率和產(chǎn)品質(zhì)量都很好。MAEM成為制備具有肟基且頭孢烯化合物的7位為2-氨基噻唑基的頭孢菌素的標(biāo)準(zhǔn)?；噭?br> 然而，從式(III)的酸和2，2’-二硫代-雙-苯并噻唑合成MAEM需要使用昂貴的縮合劑三苯基膦(TPP)。而且，在式(III)的7-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸化合物與MAEM的縮合反應(yīng)中，會產(chǎn)生毒性副產(chǎn)物MBT，參見ChemicalAbstracts，111，19243p(1989)，該副產(chǎn)物很難完全除去。
可見，現(xiàn)有技術(shù)中描述的這些抗生素的制備方法復(fù)雜，包括保護，脫保護，而且伴有毒性副產(chǎn)物的產(chǎn)生。因此，需要開發(fā)一種新的能將2-氨基噻唑部分轉(zhuǎn)移到式(III)的頭孢烯化合物中的?；噭?，且該方法具有良好收率并且沒有毒性副產(chǎn)物生成。根據(jù)同樣的設(shè)計思路，D.G.Walker，Tet.Lett.1990，31，6481報導(dǎo)了使用一種新型的硫酯酰化頭孢烯部分得到頭孢吡肟硫酸酯(cefepimesulfate)，但使用這種硫酯的收率為54-73％，這對于在工業(yè)規(guī)模上使用的方法不是一個理想的收率。Tet.Lett.1990，31，6481報導(dǎo)的這種硫酯的用途只用于制備頭孢吡肟，而沒有用于其它頭孢菌素的制備。美國專利號5869649報道了將該硫酯用于制備其它三種重要的頭孢菌素抗生素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的是制備通式(I)噻唑乙酸的新硫酯衍生物，其優(yōu)于現(xiàn)存的反應(yīng)型衍生物并且適用于制備頭孢菌素抗生素。
本發(fā)明的另一目的是提供從通式(IV)的噻唑乙酸和通式(VI)的硫代噁二唑合成式(I)硫酯衍生物的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種制備式(II)頭孢菌素抗生素的簡單、高收率且有成本有效的方法。
本發(fā)明的又一目的是制備高純度且無毒性副產(chǎn)物的頭孢菌素抗生素。
本發(fā)明的再一目的是提供一種從所述的新硫酯衍生物制備通式(II)頭孢菌素抗生素的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸的硫酯衍生物。本發(fā)明還提供了制備所述硫酯衍生物的方法。所得的硫酯衍生物與通式(III)的7-氨基頭孢烯羧酸反應(yīng)以制備通式(II)的頭孢菌素抗生素化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了通式(I)的新型硫酯衍生物，其通過現(xiàn)有技術(shù)中未見報導(dǎo)過的新方法而制備。使用這些化合物制備頭孢烯衍生物獲得了不同于其它方法的全新方法。新型噻唑乙酸衍生物如式(I)所示 其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3(Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)；R2代表C1-C4烷基或苯基。
式(IV)噻唑乙酸與式(VI)的硫代噁二唑于有機溶劑中在有機堿的存在下進行反應(yīng)，合成了化合物(I)?？s合反應(yīng)是在式(V)縮合劑的存在進行的，反應(yīng)溫度維持在10℃至30℃之間。
其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3(Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)，R2代表C1-C4烷基或苯基。
其中，R4是CH3，-CH＝CH2，CH2OCH3，CH2OCOCH3， 或標(biāo)準(zhǔn)的頭孢菌素取代基；R5是氫，鹽或羧基保護基；R6是氫或甲硅烷基。
在一種實施方式中，有機溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氯化碳及其混合物。
在另一種實施方式中，縮合劑是雙-(2-氧代-噁唑烷基)次膦酰氯。
在另外一種實施方式中，有機堿選自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基嗎啉及其混合物。
所得的化合物(I)與通式(III)的7-氨基頭孢烯羧酸于有機溶劑中，在有機堿的存在下進行反應(yīng)，制備得到通式(II)的頭孢菌素抗生素。
可以采用以下易于轉(zhuǎn)化成自由羧酸的基團將羧基保護成酯，例如，對-甲氧苯基，對-硝基苯基，二苯甲基，苯甲酰甲基，三甲基硅基。
其中，R1，R2，R4，R5和R6的定義如上。
采用本發(fā)明提供的制備方法得到的頭孢菌素抗生素的純度高(95-99％)，收率好(79-95％)，無需保護氨基的?；噭?，并且避免了產(chǎn)生毒性副產(chǎn)物2-硫代苯并噻唑。
頭孢烯化合物(III)的取代基R4代表甲基，乙酰氧甲基，甲氧甲基，乙烯基，吡啶甲基，丙烯基，2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-硫醇基，呋喃基-2-羰基硫醇基或者是由R4定義標(biāo)準(zhǔn)的頭孢菌素的取代基。通常，R4代表-CH2-X-，其中，X為任意有機或無機親核化合物的殘基，例如，鹵素，羥基，氰基，巰基，疊氮基，氨基等。進一步地，X優(yōu)選為任意5或6員雜環(huán)硫醇基。雜環(huán)硫醇包括一至四個雜原子，其選自氮，氧和/或硫。五員環(huán)的實例有1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1H-四唑基，1，2，4-四唑基，1，2，3，-四唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基等。六員雜環(huán)的例子有吡啶基，嘧啶基，N-氧化吡啶基(pyridinyl-N-oxide)等。
R5代表氫，鹽或標(biāo)準(zhǔn)的羧基保護基團。
R6為氫或甲硅烷基。
頭孢烯化合物(III)與硫酯(I)的縮合有兩種方法(a)將化合物(III)(當(dāng)R6是H)與化合物(I)在含水的有機溶劑中進行?；?b)將化合物(III)(當(dāng)R6是甲硅烷基)與化合物(I)在非質(zhì)子有機溶劑中進行?；?。兩種方法相類似，且得到的頭孢菌素抗生素(II)的收率和純度都很高。
化合物(III)(當(dāng)R6是H)在易與水混溶的溶劑如四氫呋喃(THF)，乙腈，丙酮，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺等的存在下進行?；?，優(yōu)選溶劑為THF和乙腈。
在本發(fā)明的一種實施方式中，式(III)(當(dāng)R6是甲硅烷基)的化合物在非質(zhì)子溶劑，如鹵代烴，甲苯，烷基醚等中進行酰化，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷。反應(yīng)中適用的硅烷化試劑為六甲基二硅烷，雙(三甲基)硅乙酰胺和氯化三甲基硅烷。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，有機堿選自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，N-烷基吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基嗎啉，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
嘗試將2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的新型硫酯應(yīng)用于各種羧酸和胺的連接反應(yīng)中。大多數(shù)生成酰胺的反應(yīng)都具有良好的結(jié)果。L-丙氨酸，5-甲基異噁唑-4-羧酸，2-噻吩乙酸等都可由上述硫醇活化。下表總結(jié)了幾個反應(yīng)結(jié)果。

在一種實施方式中，R4代表甲基，乙烯基，甲氧甲基，吡啶甲基，乙酰氧甲基，(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，呋喃羰基硫甲基或標(biāo)準(zhǔn)的頭孢菌素取代基。
在另一種實施方式中，R1代表氫，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3(Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)。
在另一種實施方式中，R5為氫或堿金屬鹽。
在另一種實施方式中，堿金屬鹽選自鈉鹽，鉀鹽和鋰鹽。
在另一種實施方式中，式(II)的化合物是順式異構(gòu)體。
在另一種實施方式中，R6為甲硅烷基，酰化反應(yīng)是在非質(zhì)子溶劑，如鹵代烴，甲苯，烷基醚，優(yōu)選為二氯甲烷中進行的。
在另一種實施方式中，R2為甲基，R4代表(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，該化合物的純化是通過將粗產(chǎn)物溶于水和易與水混溶的有機溶劑的混合物中進行的。所述易與水混溶的有機溶劑選自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
在另一種實施方式中，有機堿選自三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基吡啶，N-甲基苯胺，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
在一種實施方式中，R2為甲基，R4為(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，帶顏色雜質(zhì)在-10℃至0℃下被分離，并在選自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物等易與水混溶的有機溶劑中進行沉淀。
本發(fā)明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸的硫酯衍生物。本發(fā)明還提供了所述硫酯的制備方法，其為通式(IV)的噻唑乙酸與通式(VI)的2-巰基-5取代的-1，3，4-噁二唑(VI的制備，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，400)在有機堿的存在下，式(V)縮合劑雙-(2-氧代-惡唑烷基)次膦酰氯(V的制備，Synthesis，1980，547)的幫助下在溶劑中反應(yīng)制得。得到的硫酯衍生物與通式(III)的7-氨基-頭孢烯羧酸反應(yīng)生成通式(II)的頭孢菌素抗生素化合物。如此制得的頭孢菌素抗生素具有高純度(95-99％)。該方法得到的頭孢菌素的收率高(79-95％)，?；噭┑陌被矡o需保護，并且沒有生成毒性副產(chǎn)物2-巰基苯并噻唑。
通過不同的方式運用本公開的發(fā)明或用公開的范圍改造本發(fā)明可以得到許多其它的有益結(jié)果。然而，因為本發(fā)明的主要特征在于通式(I)的噻唑乙酸的新的反應(yīng)型的硫酯衍生物在制備頭孢菌素抗生素的應(yīng)用，本發(fā)明的技術(shù)范圍不應(yīng)受到以下實施例的限制。
以下實施例用于舉例說明，并不限制本發(fā)明。
實施例I2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸酯(I)的合成將(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亞氨基乙酸(20.1g)，三乙胺(22.2g)混懸在干燥的二氯甲烷(150ml)中，然后于0-5℃一次性加入雙-(2-氧-噁唑烷基)次瞵酰氯(25.4g)，攪拌1個小時。于0-5℃加入2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(21.3g)。攪拌反應(yīng)混合物3-4個小時。反應(yīng)完成后，在反應(yīng)液中加入100ml的蒸餾水并攪拌該混合物10分鐘。分離有機層，依次用2％的碳酸氫鹽水溶液(100×2ml)和飽和食鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。在殘余物中加入IPE(異丙基醚)(300ml)，過濾出固體，用IPE(100ml)洗滌。干燥后得到30.6g(收率85％)的標(biāo)題化合物，其為淡黃色的固體。
熔點109-110℃1HNMR(DMSO-d6)δ3.90(3H，s，N-OCH3)，7.11(1H，s，噻唑環(huán)質(zhì)子)，7.29(2H，bs，NH2)，7.6-7.9(5H，m，-C6H5)13C-NMR(丙酮-d6)δ63.16，108.7，122.1，129.7，132.6，133.7，141.6，146.75，159.3，159.6，169.7，173.1。
實施例II2-巰基-5-甲基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸酯的合成將(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亞氨基乙酸(20.1g)，三乙胺(22.2g)混懸在干燥的二氯甲烷(150ml)中，然后于0-5℃一次性加入雙-(2-氧代-噁唑烷基)次瞵酰氯(25.4g)，攪拌1個小時。于0-5℃加入2-巰基-5-甲基-1，3，4-噁二唑(13.0g)。攪拌反應(yīng)混合物3-4小時。然后以實施例I描述的相同方法操作，最后得到25.8g(收率84％)的標(biāo)題化合物，其為淡黃色的固體。
熔點80-81℃1HNMR(DMSO-d6)δ2.42(3H，s，CH3)，3.8(3H，s，OCH3)，7.06(1H，s，噻唑環(huán))，7.3(2H，bs，NH2)13C-NMR(DMSO-d6)δ11.8，67.9，109.0，141.0，146.9，160.0，161.5，169.8，173.7。
實施例III2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基)-甲氧亞氨基乙酸酯的合成將(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基)甲氧亞氨基乙酸(3.88g)懸浮于干燥的二氯甲烷(40ml)中，于0-10℃下加入TEA(三乙胺)(3.33g)，隨后加入雙-(2-氧代-噁唑烷基)次瞵酰氯(3.81g)，攪拌該混合物1個小時。然后加入2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(2.6g)。用HPLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完全后，以實施例I描述的相同方法操作，最后得到4.5g(72％)的標(biāo)題化合物，其為淡黃色的固體。
熔點115-117℃1HNMRδ3.61(3H，s，-COOCH3)，4.79(2H，s，-OCH2-CO)，7.14(1H，s，噻唑H)，7.34(2H，bs，NH2)，7.6-7.9(5H，m，-C6H5)13C-NMRδ52.6，72.1，109.9，111.1，127.4，129.8，133.8，141.1，147.7，159.3，159.9，169.4，166.7。
實施例IV7-[[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺基]乙酰氨基]-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽半七水合物(頭孢曲松鈉(Ceftriaxone sodium))將7-氨基-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-頭孢烯-4-羧酸(20.0g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(23.3g)混懸于THF(180ml)，H2O(80ml)和DMAc(二甲基乙酰胺)(30ml)的混合溶劑中，攪拌并維持溫度在0-1℃。在5℃下，保持PH值為7.5-8.5，于2-3個小時內(nèi)加入三乙胺(11.9ml)。用HPLC監(jiān)控反應(yīng)進程。反應(yīng)完全后，用二氯甲烷萃取該混合物(3×100ml)。分出水層并用活性炭處理(0.2g)。加入2-乙基己酸鈉(30.5g)的丙酮溶液，于10-15℃過濾，攪拌1.5個小時。于10-15℃，一個小時內(nèi)加入400ml丙酮，使結(jié)晶完全。在氮氣中過濾產(chǎn)物，將餅狀潮濕固體溶解在水和丙酮(1∶2)的混合溶劑中，并冷卻至-10℃。分離出有顏色的雜質(zhì)。傾出溶液，在18-20℃下用丙酮(600ml)稀釋。在氮氣中過濾出沉淀的固體，并用丙酮(20ml)洗滌。40-45℃下真空干燥，得到純凈的頭孢曲松鈉28.5g(收率89％)。
HPLC(純度)99.0％實施例V7-[[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺基]乙酰氨基]-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽半七水合物(頭孢曲松鈉(Ceftriaxone sodium))將7-氨基-3-[[(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-頭孢烯-4-羧酸(20.0g)懸浮在二氯甲烷(200ml)中，然后加入六甲基二硅烷(15.0g)和三甲基硅烷(3.0g)。懸浮液回流2-3個小時，得到澄清溶液。冷卻至0℃，緩慢加入三乙胺(13.6g)。同一溫度下，加入2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(23.3g)，用HPLC監(jiān)控反應(yīng)進程。反應(yīng)完全后，加入200ml的水，調(diào)節(jié)PH至7.0。分出水層，活性炭處理后用2-乙基己酸鈉(30.5g)的丙酮溶液處理，其后反應(yīng)步驟如實施例IV所述方法進行，得到頭孢曲松鈉粗品25.0g。
實施例VI3-乙酰氧甲基-7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺)乙酰胺]3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢氨噻酸(Cefotaxime acid))在惰性氣體中攪拌THF(250ml)、水(150ml)和N，N-二甲基乙酰胺(25.0ml)的混合物。于0-1℃，加入7-氨基頭孢烷酸(25.0g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(39.8g)。于反應(yīng)體系中緩慢加入三乙胺(20.4g)，維持PH7.5-8.5。HPLC監(jiān)控反應(yīng)進程。4-5個小時后，用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。水層用活性炭(0125g)處理。濾液中加入乙酸乙酯并在10℃用稀鹽酸酸化至PH為3.0。過濾后得到的固體用水和乙酸乙酯洗滌，然后40-45℃下真空干燥，得到頭孢氨噻40.9g(收率98％)。
HPLC(純度)＝98-99％實施例VII3-乙酰氧甲基-7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺)乙酰胺]3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢氨噻酸(Cefotaxime acid))將7-氨基頭孢烷酸(25.0g)加入到二氯甲烷(200ml)中，再加入六甲基二硅烷(14.7g)和三甲基硅烷(5.1g)，回流懸浮液至得到澄清溶液。冷卻該溶液至0℃，并于其中加入三乙胺(13.9g)。在0℃下，加入2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(39.0g)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)進程。4-5個小時后，HPLC顯示7-氨基頭孢烷酸消失。于反應(yīng)混合液中加入200ml的水，并用三乙胺調(diào)節(jié)混合液的PH為7.0-7.5。分出水層并用活性炭處理。水層中加入乙酸乙酯并在10℃下調(diào)節(jié)PH值至3.0。過濾得到的固體用水和乙酸乙酯洗滌。40℃下真空干燥，得到頭孢氨噻酸36.2g(收率80％)。
HPLC(純度)＝99.5％實施例VIII7-[[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-(羧基甲氧亞胺)乙酰胺]-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢克肟(Cefixime))于0-1℃下，在惰性氣體中攪拌THF(200ml)和水(200ml)的混合物，并加入7-氨基-3-乙烯-3-頭孢烯-4-羧酸(21.4g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(46.0g)。緩慢加入三乙胺(15.1g)，于0-5℃下，維持PH為7.5-8.5，攪拌反應(yīng)混合物。HPLC監(jiān)控反應(yīng)進程。反應(yīng)完全后，如實施例V所述操作進行。將潮濕的產(chǎn)物浸入水中，于0-2℃下用氫氧化鈉(7.19g)水溶液處理。10分鐘后，加入乙酸使PH降低至7.0。溶液用活性炭處理，過濾，并用1N鹽酸酸化。過濾出沉淀的固體，用水洗滌，真空干燥，得到頭孢克肟36.2g(收率80％)。
HPLC(純度)＝99.5％
實施例IX7-[[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺)乙酰胺]3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢他美酸(Cefetamet acid))7-氨基二乙酰氧基-頭孢烷酸(2.14g)，活性酯，2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(3.97g)懸浮在THF(四氫呋喃)(20ml)和水(20ml)的混合液中。緩慢加入TEA。以各實施例中描述的相同方法進行反應(yīng)，得到頭孢他美3.65g(收率92％)。
HPLC(純度)99.0％實施例X7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺]3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢泊肟酸(Cefpodoxime acid))7-氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(24.2g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(39.7g)懸浮在400ml的THF和水(1∶1)的混合液中。于10℃下加入TEA以維持PH7-8。反應(yīng)的進行和監(jiān)控如實施例IV所描述的方法進行。分離水層，用16-18％的硫酸調(diào)節(jié)其PH為2.7。將固體冷卻至10℃，過濾，用水(3×50ml)洗滌，最后用丙酮洗，得到頭孢泊肟酸37.5g(收率88％)。
HPLC(純度)98.0％實施例XI7-[[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺]-3-(呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢噻呋(Ceftiofur))7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(3.4g)和2-巰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亞胺乙酸酯(4.0g)在5℃下加入至THF(35ml)和水(35ml)的混合液中。在反應(yīng)過程中加入TEA以維持PH在7.5至8.5之間。反應(yīng)完全后，用二氯甲烷(25ml×3)萃取反應(yīng)液。水層用15ml的THF稀釋，加入1N鹽酸使PH值降至3。加入鹽使該溶液達到飽和。分離有機層，用濃鹽酸將PH進一步調(diào)至0.5。加入IPE(250ml)使頭孢噻呋鹽酸鹽沉淀，為4.43g(收率79.0％)。
HPLC(純度)98％
權(quán)利要求
1.一種新的噻唑乙酸衍生物，如式(I)所示 其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；R2代表C1-C4烷基或苯基。
2.一種制備式(I)噻唑乙酸衍生物的方法，所述方法包括在有機溶劑，有機堿和縮合劑的存在下，于-10至+30℃的溫度范圍內(nèi)，使式(IV)的噻唑乙酸與式(VI)的硫代噁二唑進行反應(yīng)的步驟，其中，所述的式(IV)的噻唑乙酸為 R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；而所述的式(VI)的硫代噁二唑為 R2代表C1-C4烷基或苯基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的有機溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氯化碳及其混合物。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的有機堿選自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基嗎啉及其混合物。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的縮合劑為雙-(2-氧代-噁唑烷基)次膦酰氯。
6.一種制備式(II)化合物的方法 其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分別代表氫或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；R4是CH3，-CH＝CH2，CH2OCH3，CH2OCOCH3， 或標(biāo)準(zhǔn)的頭孢菌素取代基；R5是氫，鹽或羧基保護基；R6是氫或甲硅烷基，該方法包括在有機溶劑、有機堿和硅烷化試劑存在下，于-10℃至+30℃的溫度范圍內(nèi)用式(I)化合物?；?III)化合物，所述的式(III)化合物為 其中，R4，R5和R6的定義如上；所述的式(I)化合物為 其中，R1和R2的定義如上。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，R5是氫或堿金屬鹽。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的式(II)化合物是順式異構(gòu)體。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，R6是氫，?；窃谒陀袡C溶劑的存在下進行，該有機溶劑選自四氫呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷及其混合物。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，R6是甲硅烷基，?；诜琴|(zhì)子溶劑，如鹵代烴，甲苯，烷基醚中進行，優(yōu)選在二氯甲烷中進行。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的有機堿選自三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基吡啶，N-甲基苯胺，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，R2是甲基，R4是(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，通過將產(chǎn)物粗品溶解在水和易與水混溶的有機溶劑的混合液中進行純化，易與水混溶的有機溶劑選自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
13.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，R2是甲基，R4是(2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，有色雜質(zhì)在-10℃至0℃下分離，并在易與水混溶的有機溶劑中沉淀，易與水混溶的有機溶劑選自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸硫酯衍生物。本發(fā)明還提供了制備硫酯衍生物的方法以及硫酯衍生物與頭孢烯羧酸反應(yīng)以制備通式(II)的頭孢菌素抗生素的方法。
文檔編號C07D501/06GK1492867SQ01822982
公開日2004年4月28日 申請日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月5日
發(fā)明者潘杜朗·巴爾萬特·德什潘德, 帕爾文·庫馬爾·盧特拉, 庫馬爾 盧特拉, 潘杜朗 巴爾萬特 德什潘德 申請人:奧克德化學(xué)醫(yī)藥品有限公司