X?射線微成像的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明通過使用用于x?射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)的線發(fā)射的、準(zhǔn)單色的x?射線源，提供了在X?射線成像領(lǐng)域中分辨率和對比度的提高。適合用于此目的的特定類型的x?射線源是線發(fā)射的液體噴射陽極x?射線源。使用納米粒子，優(yōu)選具有金屬核心的涂覆納米粒子獲得X?射線熒光。來自x?射線源的x?射線輻射在被遞送到納米粒子之前使用能量色散光學(xué)器件整形和濾光。
【專利說明】
X-射線微成像
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明總體上涉及分子生物成像，并且更具體地涉及X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)。
[0002]罝量
[0003]生物成像技術(shù)對于臨床以及臨床前醫(yī)學(xué)研究和每天的醫(yī)療實(shí)踐至關(guān)重要。對于任何成像系統(tǒng)，分辨率和對比度是關(guān)鍵的性能因素。分辨率是指可以被顯現(xiàn)的空間細(xì)節(jié)，而對比度包括寬范圍的參數(shù)，從簡單的物理信噪比到功能性和分子選擇性和靈敏度。
[0004]功能性和分子成像對于研究和臨床兩者來說正變得越來越重要。就此背景而言，“功能性的”是指檢測代謝的變化，而“分子的”是指在分子或細(xì)胞水平上對生物學(xué)過程的測量。通常期望能夠在體內(nèi)進(jìn)行這種成像。
[0005]在現(xiàn)有技術(shù)中存在幾種成像技術(shù)，諸如核磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(SPECT)，其提供這種成像的不同方面(從人或人尺寸大小的受試者到較小的受試者諸如小鼠)。然而，這些技術(shù)的空間分辨率很低，典型地在幾毫米(PET和SPECT)或低至約I毫米(MRI)。相似的限制適用于小動(dòng)物研究工具諸如基于蟲熒光素的生物發(fā)光。在技術(shù)上的根本約束使得難以想象大的即將到來的改進(jìn)。
[0006]近年來，X-射線成像已經(jīng)得到了更多的關(guān)注用于更高分辨率成像，主要用于提供形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)，但也針對功能性和分子成像得到檢測。
[0007]用于X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描成像的系統(tǒng)和方法的一個(gè)實(shí)例公開在WO2011/084625中，其中描述了使用多色診斷能量X-射線用于對負(fù)載有金屬納米粒子的各種細(xì)胞的分子成像的X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(XFCT)。對細(xì)胞內(nèi)的多個(gè)金屬納米粒子進(jìn)行XFCT。將納米粒子進(jìn)行尺寸化并構(gòu)造成不僅具有對細(xì)胞化合物的親和性，而且具有足夠小的尺寸從而能夠進(jìn)入細(xì)胞或多細(xì)胞結(jié)構(gòu)如腫瘤或組織。向處于診斷能量水平多色X-射線源供能，以產(chǎn)生納米粒子的X-射線熒光。
[0008]然而，此現(xiàn)有技術(shù)XFCT系統(tǒng)具有與生成的信號中噪聲和背景輻射相關(guān)的一些嚴(yán)重的缺陷。對納米粒子本身的激發(fā)以及康普頓散射產(chǎn)生相當(dāng)大的背景信號，必須將其濾掉或以其他方式處置以便能夠檢測所需的熒光。使用濾光片、樣條函數(shù)數(shù)據(jù)擬合、和分片三次Hermitian多項(xiàng)式插值以便過濾掉背景并且能夠辨識所需的熒光?？偠灾?，這相當(dāng)大地限制了此現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)的分辨率和對比度。
[0009]Bernard L Jones等(Phys.Med.B1l.57(2012)，N457_N467)已經(jīng)做出了許多嘗試來改進(jìn)使用金納米粒子(GNP)作為熒光靶標(biāo)的XFCT系統(tǒng)，其中使用鉛(Pb)或優(yōu)選錫(Sn)濾光片來過濾多色X-射線譜從而提供經(jīng)濾光的多色激發(fā)譜。這種濾光據(jù)說通過增加信號/背景比來促進(jìn)對來自GNP的K。熒光峰的檢測。他們注意到金熒光信號與遞送的劑量的比率隨著錫濾光片厚度指數(shù)性增加。然而，用于產(chǎn)生相同幅度的金熒光信號的掃描時(shí)間也隨著錫濾光片厚度以高得多的速率增加。因此得出結(jié)淪有必要使用更高功率的X-射線管用于XFCT掃描以利用由使用較厚的濾光片所帶來的增加的信號/劑量比。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明基于對現(xiàn)有技術(shù)的根本缺點(diǎn)的理解，并且提供了促進(jìn)高分辨率XFCT的解決方案。
[0011]盡管使用X-射線的筆形束來生成有用的熒光通常是優(yōu)選的，但提供光圈形式(典型地為厚鉛塊)的準(zhǔn)直器的現(xiàn)有技術(shù)方式使得必須將X-射線通量大量減少。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案利用多層鏡形式的X-射線光學(xué)器件，或可能利用菲涅耳波帶片來將X-射線整形成合適的筆形束。
[0012]如Jones等(見上)所提議的，對濾光片的使用與一些非常具有挑戰(zhàn)性的缺陷相關(guān)。如已經(jīng)認(rèn)識到的，用來產(chǎn)生給定幅度的金熒光信號的掃描時(shí)間隨著濾光片厚度非常快速地增加，使得有必要將此濾光片方式與極高功率X-射線管組合以便利用由所述濾光片提供的單色化效應(yīng)。此外，濾光片僅能夠降低X-射線譜的低能部分，而將較高能光子通過濾光片。即使獲得對信號/背景比的一些改進(jìn)，仍然存在相當(dāng)大的處于較高能量的X-射線通量，其將生成對感興趣的Ka熒光的康普頓背景。
[0013]本發(fā)明通過使用用于X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(XFCT)的線發(fā)射的、準(zhǔn)單色的X-射線源提供了對X-射線熒光成像領(lǐng)域中的分辨率和對比度的極大改進(jìn)。
[0014]適合于此的特定類型的X-射線源是線發(fā)射的液體噴射陽極(liquid-jet-anode)x-射線源。此類型的x-射線源典型地還生成寬譜軔致輻射背景(盡管以與特征譜線發(fā)射相比處于相當(dāng)?shù)偷乃?。在本發(fā)明的實(shí)施方案中通過使用能量選擇性光學(xué)器件有效地減小這樣的軔致輻射。
[0015]使用納米粒子，優(yōu)選地具有金屬核心的涂覆納米粒子來獲得X-射線焚光。納米粒子存在于待成像的樣品/受試者中，并且可以許多本身在本領(lǐng)域中已知的方式提供至樣品/受試者。
[0016]通過將線發(fā)射的高亮度液體噴射陽極X-射線源、形成能量選擇性束的光學(xué)器件、光子-計(jì)數(shù)且能量色散的檢測與相匹配的納米粒子核心材料組合，與用于檢測納米粒子的其他基于吸收和熒光的方法相比可以減少背景輻射并且大幅度增加信噪比。這可以在合理的劑量和暴露時(shí)間下仍產(chǎn)生可觀察到的空間分辨率的十倍提高以及更高的靈敏度。
[0017]形成能量選擇性束的X-射線光學(xué)器件將典型地適于提供對X-射線譜的帶通濾光，由此減少相當(dāng)大部分的不可用于誘發(fā)靶納米粒子中的熒光的光子。由此，獲得康普頓背景的大幅降低，因此導(dǎo)致更高的信號/背景比，其又導(dǎo)致更短的掃描時(shí)間，特別是當(dāng)與能量色散、光子計(jì)數(shù)的檢測器結(jié)合使用時(shí)。
[0018]為了充分利用形成能量選擇性束的X-射線光學(xué)器件，X-射線源應(yīng)當(dāng)具有高亮度。足夠高的亮度一般不由普通X-射線管提供。因此，本發(fā)明利用線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源，其提供優(yōu)異的光度和亮度，使得能夠借助于較高的光子通量實(shí)現(xiàn)較短的曝光時(shí)間。
[0019]術(shù)語“準(zhǔn)單色的”在本文中用來定義具有單個(gè)或幾個(gè)顯著的線發(fā)射能量峰的輻射。
[0020]術(shù)語“納米粒子”在本文中以其通常含義使用，S卩，平均直徑為Ι-lOOOnm，且典型地不超過10nm的粒子。
[0021]在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源用于XFCT的用途。
[0022]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及進(jìn)行XFCT的方法。
[0023]在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于XFCT的設(shè)備。
[0024]在又另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有亞毫米分辨率的XFCT圖像。
[0025]附圖簡述
[0026]在下面的【具體實(shí)施方式】中，將參照附圖，在附圖中:
[0027]圖1示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的實(shí)驗(yàn)裝置；
[0028]圖2a示出了對來自體模(phantom)對象的X-射線焚光的記錄光譜；
[0029]圖2b示出了對應(yīng)于圖2a的記錄光譜的蒙特卡羅模擬(Monte Carlo simulat1n),和實(shí)驗(yàn)光譜一起，用于比較；
[0030]圖3a示出了來自已經(jīng)通過能量選擇性鏡布置后的線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源的X-射線輻射的光譜；
[0031]圖3b示出了在被能量選擇性鏡布置單色化之前入射的X-射線輻射的相應(yīng)光譜；
[0032]圖4a示出了體模的斷層重建;并且
[0033]圖4b示出了對應(yīng)于圖4a的斷層重建的模擬圖像。
【具體實(shí)施方式】
[0034]本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案基于在EP1305984(JettecAB)中公開的類型的線發(fā)射的、液體噴射陽極X-射線源。這種X-射線源通過形成通過相互作用區(qū)傳送的靶噴射，并且通過將電子束引導(dǎo)到相互作用區(qū)中的噴射上，在硬X-射線區(qū)域中生成軔致輻射和特征譜線發(fā)射。由此在基本上不用將靶噴射加熱到形成等離子體的溫度的情況下形成硬X-射線輻射。典型地，靶噴射通過相互作用區(qū)的傳送速度相當(dāng)高，諸如約100m/s。通過使用液體噴射陽極，陽極可以支持比固體陽極顯著更高的電子功率密度，并且因此產(chǎn)生極高亮度的X-射線輸出。
[0035]電子-碰撞液體噴射陽極X-射線源由于其高于軔致輻射背景的準(zhǔn)單色輸出而通常提供優(yōu)異的對比度、高空間分辨率和合理的暴露時(shí)間。而且，由于液體噴射陽極的快速再生性質(zhì)，可以施加非常高的電子束功率密度，產(chǎn)生與其他類型的電子碰撞X-射線源相比顯著更高的亮度，這能夠相當(dāng)大地提高X-射線熒光的計(jì)數(shù)率并且由此減少曝光時(shí)間。
[0036]此類型的X-射線源可從Excillum AB，Kista(Sweden)商購，該產(chǎn)品目前作為MetalJet D1/D2?在市場上銷售。
[0037]X-射線輻射可以通過適宜地選擇用于液體噴射陽極的材料而以不同的能量獲得。銦(In)的液體噴射提供在大約25keV(24.1keV)出的譜線發(fā)射，鉍(Bi)提供在大約77keV處的譜線發(fā)射，鉛(Pb)提供在大約75keV處的譜線發(fā)射。此外，錫(Sn)可以提供處于合適能量的譜線發(fā)射。
[0038]來自所述源的X-射線發(fā)射優(yōu)選地使用能量選擇X-射線光學(xué)器件整形成筆形束，此后筆形束入射到包含納米粒子的靶標(biāo)上從而從其誘發(fā)X-射線熒光。然后使用能量色散單光子檢測來檢測熒光。
[0039]如下面將更詳細(xì)描述的那樣，以有利的方式使用能量選擇性光學(xué)器件的單色化效應(yīng)從而降低X-射線熒光的康普頓背景，并且由此提高XFCT應(yīng)用中的信噪比。將能量選擇性光學(xué)器件實(shí)現(xiàn)成提供帶通濾光片，所述帶通濾光片減少從液體噴射陽極X-射線源發(fā)出的低能和高能光子兩者，而使來自感興趣的譜線發(fā)射的光子通過并且將這些光子形成用于XFCT中的筆形束從而誘發(fā)納米粒子中的熒光。對入射的X-射線譜的這種帶通濾光由此通過過濾掉低能光子和高能光子兩者來降低康普頓背景，低能光子和高能光子不會(huì)顯著地加入到有用的熒光中但會(huì)加入到康普頓背景中。由此，信號/背景比以非常有效的方式大幅度降低，特別是當(dāng)使用能量色散光子計(jì)數(shù)檢測器時(shí)。
[0040]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，利用來自液體金屬噴射源的在24.1keV的銦的強(qiáng)譜線發(fā)射來誘發(fā)納米粒子中的熒光，這使得能夠獲得減小的曝光時(shí)間和減小的背景的益處。24.1keV的能量適于嚙齒動(dòng)物成像，其在20_大小的軟組織物體中的典型透射率為約50%。
[0041]此實(shí)施方案中的納米粒子包含鉬(Mo)，其吸收帶與24.1keV x_射線發(fā)射匹配。Mo以前未被用于納米粒子生物成像，但確信是合適的和可接受的材料。該材料由于其內(nèi)成特性而具有有限的毒性，并且為了改善生物相容性也可以將其適當(dāng)?shù)赝扛病?br>[0042]圖1圖示了用于根據(jù)本發(fā)明的XFCT的設(shè)備I的實(shí)驗(yàn)布置。以參考數(shù)字10示意性地指示的液體金屬噴射(液體噴射陽極)X-射線源從小光點(diǎn)14提供處于24.1keV譜線發(fā)射的高亮度X-射線輻射。使用蒙特爾(montel)型橢圓形X-射線光學(xué)器件18將來自所述源的X射線發(fā)射整形成筆形束16。橢圓形X-射線光學(xué)器件具有19.2mrad的收集角，并且提供2.7mrad筆形束16，理論上將20μπι直徑的源光點(diǎn)14擴(kuò)大到約80μπι。然而，光學(xué)器件18的瑕疵進(jìn)一步加到射束點(diǎn)尺寸，并且在此裝置中樣品處的實(shí)際焦點(diǎn)測得為125χ145μπι2。處于24.1keV的筆形束中的譜線發(fā)射通量測得為1.1xl06ph/so
[0043]本實(shí)施方案的X-射線源10是電子碰撞液體噴射陽極設(shè)備(Excillum MetalJetD2?)，該設(shè)備以30W的功率以聚焦到液體噴射陽極12上的8μπι光點(diǎn)以形成χ_射線源光點(diǎn)14的電子束11運(yùn)行。液體噴射陽極由GaInSn構(gòu)成，并且從In組分的Ka譜線獲得在24.1keV的有效譜線發(fā)射。將Ga和Sn添加到液體金屬以獲得例如所需的熔點(diǎn)和流變學(xué)特征。
[0044]在此實(shí)施方案中，使用鉬(Mo)的納米粒子，其在19.9keV的吸收邊因此提供在24.1keV譜線的大吸收和在17.4keV的K。熒光。對于Mo(Z = 42)，熒光效率為78%，且光電吸收為83% ο在此實(shí)施方案中使用的體模23為20mm直徑的帶有4個(gè)不同直徑(0.15;0.3;0.5;和1.0mm)的孔24的PET塑料圓柱體22。選擇PET是因?yàn)槠鋁-射線光學(xué)特性與軟組織的光學(xué)特性很接近，并且選擇圓柱體的直徑以匹配一般的小鼠尺寸。
[0045]在此實(shí)施方案中使用的納米粒子獲自US Research Nanomaterials Inc.，并且電子顯微鏡顯示其尺寸范圍相當(dāng)寬，使得它們不適合于小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但是剛好適合于此實(shí)施方案的原理論證體模實(shí)驗(yàn)。將納米粒子在甘油中溶解至0.1-1.0wt %范圍內(nèi)的不同濃度，并注射到PET圓柱體的孔24中。甘油的使用防止在實(shí)驗(yàn)時(shí)間范圍內(nèi)的沉降。
[0046]借助于5x5mm CdTe檢測器26(Amptek XR-100T)提供對熒光的檢測，該5x5mm CdTe檢測器26(Amptek XR-100T)提供單光子計(jì)數(shù)能量色散檢測。在17.4keV Mo Ka熒光處檢測器的測量帶寬為0.6keV FWHM。將檢測器以相對于X-射線筆形束的約25度的角度α定位以便減少對康普頓散射的檢測，如圖1中所示。通過平移和旋轉(zhuǎn)體模記錄所有斷層掃描數(shù)據(jù)集，對每個(gè)譜線提供路徑積分熒光測量值。利用每次投影200個(gè)積分譜線測量值(ΙΟΟμπι步長)和在360度范圍內(nèi)的100次投影，總共需要的數(shù)據(jù)采集時(shí)間在0.5-5h的范圍內(nèi)，取決于Mo濃度和信噪比。
[0047]圖2a顯示了當(dāng)X-射線筆形束在體模的全部20mm直徑以及0.3mm直徑的充滿了
0.5wt%Mo的孔(實(shí)線)的范圍內(nèi)掃描時(shí)所記錄的光譜。利用在檢測器的0.6keV帶寬內(nèi)約30ph/s的計(jì)數(shù)速率，17.4keV Mo Ka熒光峰清晰可見。峰與康普頓散射的光子(其峰在22.5keV)很好地分開。在這些低Mo濃度水平下在19.6keV的Mo Ka譜線不可見。為了比較，在圖2a中還給出了來自不穿過Mo包含物(inclus1n)的第二X-射線筆形束的光譜(虛線)。一般來說，在Mo K。譜線的帶寬檢測窗內(nèi)測量到小于lOph/s的背景。圖2a的兩個(gè)記錄的曝光時(shí)間均為100s。
[0048]圖2b顯示了帶有0.3mm、0.5wt%Mo包含物的光譜的對應(yīng)蒙特卡羅模擬，對檢測器的帶寬不進(jìn)行平滑化(實(shí)線)和進(jìn)行平滑化(虛線)。高分辨率光譜分辨出了 17.37keV和17.49keV Ka二重線。從理論計(jì)算清晰得出噪聲的主要來源是來自體模的康普頓散射的低能尾部。來自Mo本身的康普頓散射在這些小尺寸和低濃度的包含物的情況下是可忽略不計(jì)的。從圖2b也顯而易見的是通過使用較小帶寬的檢測器可以顯著地增加信噪比。圖2b還顯示用于比較的實(shí)驗(yàn)光譜(點(diǎn)劃線)。數(shù)據(jù)集一致性良好，盡管實(shí)驗(yàn)背景高于理論值，可能是由于電子檢測器噪聲所導(dǎo)致。
[0049]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，利用多層鏡以便將來自線發(fā)射的液體噴射陽極的X-射線輸出形成可用于XFCT的筆形束，并且同時(shí)對入射的X-射線輻射提供單色化效果。圖3a和3b分別顯示了在由多層鏡布置單色化并形成的筆形束的測量光譜，和在鏡布置之前的入射X-射線輻射的測量光譜。應(yīng)當(dāng)注意圖3a和3b的光譜圖形使用不同的縱軸比例構(gòu)建，但鏡布置的單色化效應(yīng)是顯然的，并且僅In K。譜線出現(xiàn)在經(jīng)濾光后的輻射的光譜中。鏡布置對光譜具有強(qiáng)單色化效應(yīng)，產(chǎn)生約IkeV FWHM的寬度的相對窄帶的光譜。與現(xiàn)有技術(shù)相比，用于XFCT的這種窄帶激發(fā)光譜允許相當(dāng)大地減少康普頓背景，并且同時(shí)避免光子計(jì)數(shù)的大幅減少，而現(xiàn)有技術(shù)濾光片技術(shù)導(dǎo)致光子計(jì)數(shù)大幅減少(參見上面的Jones等)。
[0050]—種適當(dāng)?shù)臉?gòu)造是所謂的蒙特爾鏡，其中至少兩個(gè)橢圓鏡彼此垂直并排放置以形成筆形束。蒙特爾光學(xué)器件本身在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
[0051 ]圖4a顯示了在所有4個(gè)孔中均具有0.5wt%Mo的體模的斷層重建。利用對100個(gè)投影的濾波反投影算法進(jìn)行斷層重建。每個(gè)投影含有200個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，其中由在對應(yīng)路徑積分熒光測量值中的光譜積分帶內(nèi)光子數(shù)減去康普頓尾背景計(jì)算每個(gè)點(diǎn)。在此實(shí)驗(yàn)中，測量時(shí)間為每次積分投影測量Is。這比由Jones等在Phys Med B1l 57，N457(2012)中提出的先前工作快50倍。圖4a的斷層重建清楚地證明150μπι物體可以以合理的曝光時(shí)間成像。遞送的劑量為700mGy，其在用于小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的高側(cè)，但如下面將討論的那樣其可以容易地降低。
[0052]圖4b顯示了相同實(shí)驗(yàn)的模擬。實(shí)驗(yàn)和模擬之間的相關(guān)性是優(yōu)異的。從對可觀察性的測量，得出結(jié)論Imm和0.15mm直徑包含物分別具有7000和80的SNR2?？紤]到25的SNR2—般被認(rèn)為足以允許觀察特征，因此在此理論論證布置中對劑量和暴露時(shí)間減少已經(jīng)有充足的余地。
[0053]本發(fā)明的實(shí)施方案提供了進(jìn)行斷層X-射線熒光納米粒子成像的可能性，所述成像具有顯著提高的分辨率和減少的曝光時(shí)間并且處于與小動(dòng)物成像相關(guān)的劑量范圍。另外，此概念是可擴(kuò)大規(guī)模的并且可以根據(jù)本發(fā)明實(shí)施一些改進(jìn)，諸如通過使用更強(qiáng)大的線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源來增加In K。通量，提高鏡性能以減小X-射線光點(diǎn)尺寸，以及增加檢測器面積。利用增加10倍的In K。通量、大10倍的檢測器面積和改進(jìn)的鏡子，模擬顯示可以采用每次積分測量約2ms曝光時(shí)間，進(jìn)行對SNR2為25的<0.1wt%濃度的Mo的亞10ym分辨率斷層成像。對于20mm物體，ΙΟΟμπι步長和180次投影，這導(dǎo)致10-30s的總曝光時(shí)間。這樣的斷層記錄的總劑量估計(jì)為<100mGy，完全在小動(dòng)物研究的可接受范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明提供了利用比任何在現(xiàn)有技術(shù)水平中已有方法更高的分辨率進(jìn)行小動(dòng)物分子成像的途徑。對檢測器方面的改進(jìn)(面積和帶寬)將進(jìn)一步減小曝光時(shí)間和劑量。
[0054]本發(fā)明的另一方面涉及具有亞毫米分辨率的XFCT圖像。本發(fā)明的XFCT圖像可通過下一步驟來獲得:使用線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源生成X-射線輻射;使用能量選擇性光學(xué)器件將X-射線輻射整形成筆形束;將筆形束遞送到存在于樣品中的納米粒子從而從中誘發(fā)X-射線熒光;使用能量色散單光子檢測來檢測來自納米粒子的熒光;和最后從檢測到的熒光形成XFCT圖像。
[0055]設(shè)想本發(fā)明的實(shí)施方案將用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。這將要求納米粒子以某種方式存在于靶標(biāo)中。將納米粒子靶向到特定位置可以是主動(dòng)的或被動(dòng)的。被動(dòng)靶向可以例如利用由于腫瘤脈管系統(tǒng)的泄漏導(dǎo)致的增高的透過性和滯留效應(yīng)(EPR)，而主動(dòng)靶向可以采用納米粒子上的與腫瘤特異性生物標(biāo)志物或特異性受體結(jié)合的親和配體。納米粒子的靶向本身在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)一般是公知的，在該領(lǐng)域中范圍寬于成像(例如，靶向藥物遞送和療法)和金屬納米粒子(脂質(zhì)體、碳、二氧化娃，等)。
[0056]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，特別優(yōu)選使用鉬(Mo)或鎢(W)，或備選地金(Au)或其他高Z材料的納米粒子。鉬的X-射線吸收帶與來自液體噴射陽極X-射線源的In Ka譜線的處于24.1keV的X-射線輸出重疊，并且鉬還似乎具有低毒性。鎢具有處于較高能量的X-射線吸收帶，該吸收帶與較高能的X-射線輻射重疊，其可以證明可用于對較大受試者，甚至直至人尺寸的受試者的成像。然而，由于其已知的毒性，鎢納米粒子優(yōu)選被適宜地涂覆從而提高生物相容性并促進(jìn)其體內(nèi)應(yīng)用。
[0057]特別優(yōu)選的組合是在液體噴射陽極X-射線源中使用銦來產(chǎn)生在大約24.1keV的K。發(fā)射和包含鉬的納米粒子，如上所詳述。鉬具有在19.9keV的吸收邊，因此提供在24.1keV譜線的大吸收，并且產(chǎn)生在17.4keV的Ka熒光。對于鉬(Z = 42)，熒光效率為78%，光電吸收為83%。24.1keV的能量適合于小動(dòng)物(嚙齒動(dòng)物)成像，具有在20-mm-尺寸的軟組織物體中的大約50%的典型透射率。
[0058]要理解本文公開的技術(shù)可以涉及用于在納米粒子中產(chǎn)生熒光的多個(gè)X-射線束。這樣的多個(gè)射束通?？梢员舜似叫?，或可以被設(shè)計(jì)成從不同的方向入射樣品。在閱讀和理解本公開后，技術(shù)人員可以容易地實(shí)施對多個(gè)射束的使用。
[0059 ]還應(yīng)當(dāng)注意本發(fā)明可以與傳統(tǒng)的吸收技術(shù)一起實(shí)施。對入射的X-射線束的吸收的平行測量可以用于通過將吸收層析圖與熒光層析圖重疊來提高重建的精確度。這種額外的信息不會(huì)以劑量為代價(jià)并且當(dāng)需要補(bǔ)償骨吸收時(shí)可以變得特別有利。
[0060]在已經(jīng)閱讀上述說明和附帶的權(quán)利要求后，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠推斷出根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案。
[0061]總之，本發(fā)明通過使用用于X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)的線發(fā)射的、準(zhǔn)單色的X-射線源提供了對X-射線成像領(lǐng)域中的分辨率和對比度的改進(jìn)。適合于此的特定類型的X-射線源是線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源。使用納米粒子，優(yōu)選地具有金屬核心的涂覆納米粒子來獲得X-射線熒光。在將來自X-射線源的X-射線輻射遞送到納米粒子之前使用能量色散光學(xué)器件將其整形和濾光。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種進(jìn)行X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)的方法，所述方法包括以下步驟: 使用線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源(10)生成X-射線輻射； 使用能量選擇性光學(xué)器件(18)將所述X-射線輻射整形和帶通濾光； 將所述X-射線輻射遞送到存在于樣品(23)中的納米粒子以誘發(fā)X-射線熒光； 使用能量色散檢測(26)檢測來自所述納米粒子的焚光；以及 由檢測到的熒光形成X-射線圖像。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中使用能量色散單光子檢測進(jìn)行所述檢測熒光的步驟。3.權(quán)利要求1或2所述的方法，所述方法還包括平移和/或旋轉(zhuǎn)所述樣品。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述生成步驟中使用的所述X-射線源的液體噴射陽極包含銦、鉍、鉛、錫或其組合，任選地加入鎵和/或錫。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中在所述生成步驟中使用的所述X-射線源的液體噴射陽極包括銦，并且其中在所述遞送步驟中使用的所述納米粒子包含鉬。6.用于X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)的設(shè)備(I)，所述設(shè)備包括: 線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源(10); 能量選擇性束整形光學(xué)器件(18)，所述能量選擇性束整形光學(xué)器件有效提供對從所述線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源發(fā)射的X-射線的帶通濾光，并且將所述發(fā)射的X-射線整形成可用于誘發(fā)納米粒子中的熒光的筆形束(16);和 能量色散單光子檢測器(26)，所述能量色散單光子檢測器用于檢測納米粒子中的被所述筆形束誘發(fā)的熒光。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的設(shè)備，其中所述能量選擇性束整形光學(xué)器件(18)包括蒙特爾型鏡布置。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的設(shè)備，其中所述能量選擇性束整形光學(xué)器件(18)包括一個(gè)或多個(gè)波帶片。9.線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源(10)用于X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)的用途，其中 使用能量選擇性光學(xué)器件將從所述X-射線源發(fā)射的X-射線輻射整形和帶通濾光成筆形束(16); 并且將X-射線輻射的所述筆形束(16)遞送到存在于樣品(23)中的納米粒子。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中 使用能量色散檢測(26)檢測來自所述納米粒子的熒光;并且由檢測到的熒光形成X-射線圖像。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的用途，其中所述X-射線源(10)的所述液體噴射陽極(12)包含銦、鉍、鉛、錫或其組合，任選地加入鎵和/或錫。12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述納米粒子包含鉬、鎢、金或其組入口 ο13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述X-射線源(10)的所述液體噴射陽極(12)包含銦;并且其中所述納米粒子包含鉬。14.一種具有亞毫米分辨率的X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像，所述圖像可通過包括以下步驟的方法獲得: 使用線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源生成X-射線輻射； 使用能量選擇性光學(xué)器件將所述X-射線輻射整形成筆形束； 將X-射線輻射的所述筆形束遞送到存在于樣片中的納米粒子以誘發(fā)X-射線熒光； 使用能量色散單光子檢測檢測來自所述納米粒子的熒光；以及 由檢測到的熒光形成所述X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像。15.納米粒子用于X-射線熒光計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)的用途，其中線發(fā)射的液體噴射陽極X-射線源提供用于所述納米粒子的激發(fā)輻射;并且對所述激發(fā)輻射使用能量選擇性光學(xué)器件帶通濾光并且在遞送到所述納米粒子之前整形成筆形束。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的納米粒子的用途，其中所述納米粒子包含鉬，并且所述X-射線源的所述液體噴射陽極包含銦。
【文檔編號】A61B6/00GK106061388SQ201580011381
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年1月2日 公開號201580011381.6, CN 106061388 A, CN 106061388A, CN 201580011381, CN-A-106061388, CN106061388 A, CN106061388A, CN201580011381, CN201580011381.6, PCT/2015/50011, PCT/EP/15/050011, PCT/EP/15/50011, PCT/EP/2015/050011, PCT/EP/2015/50011, PCT/EP15/050011, PCT/EP15/50011, PCT/EP15050011, PCT/EP1550011, PCT/EP2015/050011, PCT/EP2015/50011, PCT/EP2015050011, PCT/EP201550011
【發(fā)明人】漢斯·馬丁·赫茲, 雅各布·克里斯特·拉松, 烏爾夫·倫德斯特倫, 漢斯·丹尼爾·拉松, 卡門·米哈埃拉·福格特
【申請人】杰特克公司