專利名稱：4－芐基哌啶烷基亞砜雜環(huán)及其作為亞型選擇性nmda受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-芐基哌啶烷基亞砜雜環(huán)。作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞型的拮抗劑的本發(fā)明的化合物具有選擇性活性。本發(fā)明還涉及4-芐基哌啶烷基亞砜雜環(huán)作為神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用，用于治療下列適應(yīng)癥，例如中風(fēng)、腦缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、視網(wǎng)膜黃斑萎縮和其它視網(wǎng)膜變性疾病、低血糖、焦慮、精神病、哮喘、青光眼、CMV視網(wǎng)膜炎、尿失禁、耳鳴、氨基糖甙類抗生素引發(fā)的聽覺損失、痙攣、偏頭痛、慢性疼痛、抑郁、阿片樣物質(zhì)的耐受或脫癮，或者神經(jīng)變性疾病，如山黧豆中毒、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病。本發(fā)明組合物的尤其優(yōu)選的應(yīng)用是治療帕金森氏病。
PCT國際申請WO 97/23216中描述了用作亞型選擇性NMDA受體拮抗劑的4-芐基哌啶類似物。但沒有描述具有亞砜官能團(tuán)的哌啶類似物。
美國專利US5698553中也描述了下式的芐基哌啶衍生物及其鹽 其中R1是H、Hal或硝基，R2是哌啶環(huán)的2、3或4位的芐基，所述芐基是未取代的或者在芳環(huán)部分被Hal取代，條件是R2≠4-芐基，即R2不位于哌啶環(huán)的4位，如果X是-CO-，則Y和Z都是-CH2并且R1是H，R3是H或A，X是-O-、-S-、-NH-、-CO-或-SO2-，Y是-CH2-、-O-、-S-、-NH-，或者如果X是-CO-并且Z是-NH-或-NA-，則它是-CO-，Z是-CH2-、-C(A)2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NH-、-NA-、-O-、-S-或一個鍵，其中X-Y或Y-Z不是-O-O-、-S-S-、-NH-O-、-O-NH-、-NH-NH-、-O-S-或-S-O-，A是具有1-6個碳原子的烷基，B是O或者H和OH二者，即H和OH與和B相連的碳原子一起形成 Hal是F、Cl、Br或I并且n是0、1或2。
所述化合物用于治療腦血管疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病或杭廷頓氏舞蹈病，腦缺血或腦栓塞。但并未表現(xiàn)出亞型選擇性，并且也未建議或描述具有亞砜官能團(tuán)的哌啶類似物。
據(jù)認(rèn)為，阻斷NMDA受體的興奮性氨基酸受體拮抗劑可用于治療疾病。NMDA受體與興奮毒性現(xiàn)象密切相關(guān)，該現(xiàn)象可能是數(shù)種神經(jīng)病的關(guān)鍵的決定性結(jié)果。已知對阻斷NMDA受體敏感的疾病包括急性腦缺血(例如，中風(fēng)或腦損傷)、肌肉痙攣、驚厥性疾病、神經(jīng)性疼痛和焦慮，這些疾病可能是慢性神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏病[T.Klockgether,L.Turski,Ann.Neurol.34,585-593(1993)]、與人免疫缺陷病毒(HIV)有關(guān)的神經(jīng)元損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、阿爾茨海默氏病[P.T.Francis,N.R.Sims,A.W.Procter,D.M.Bowen,J.Neurochem.60(5),1589-1604(1993)]和杭廷頓氏舞蹈癥[參見S.Lipton,TINS 16(12),527-532(1993)；S.A.Lipton,P.A.Rosenberg,New Eng.J.Med.330(9),613-522(1994)；及C.F.Bigge,Biochem.Pharmacol.45,1547-1561(1993)和其中引述的參考文獻(xiàn)]的主要起因。NMDA受體拮抗劑還用于防止對阿片止痛產(chǎn)生的耐受性或有助于控制成癮藥物戒斷癥狀(歐洲專利申請488959A)。
1991年在Nakanishi實(shí)驗(yàn)室表達(dá)克隆了第一種NMDA受體亞基，NMDAR1(NR1)，這提供了對NMDA受體分子結(jié)構(gòu)的最初觀察[Nature354,31-37(1991)]。還存在數(shù)種其它結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞基(NMDAR2A至NMDAR2D)，它們在異數(shù)配合體中結(jié)合NR1形成該受體的功能性離子通道復(fù)合物[Annu.Rev.Neurosci.17,31-108(1994)]。NMDA受體的分子異質(zhì)性暗示了具有亞型選擇性藥理活性的物質(zhì)的潛力。
在非洲爪蟾的卵母細(xì)胞中表達(dá)的重組同數(shù)NR1受體中可觀察到天然NMDA受體的許多特性。這些特性通過NR2亞基被改變。已通過電壓鉗記錄對非洲爪蟾的卵母細(xì)胞中表達(dá)的重組NMDA受體進(jìn)行了研究，對編碼NMDA受體亞基的mRNAs的發(fā)育性和區(qū)域性表達(dá)也進(jìn)行了同樣的研究。采用電生理分析確定化合物對非洲爪蟾的卵母細(xì)胞中表達(dá)的NMDA受體的作用性質(zhì)。分析了化合物對相應(yīng)于三種推定的NMDA受體亞型的克隆大鼠的NMDA受體四種亞型結(jié)合體的作用[Moriyoshi等，Nature1991,354,31-37；Monyer等，Science 1992,256,1217-1221；Kutsuwada等，Nature 1992,358,36-41；Sugihara等，Biochem.Biophys Res.Commun.1992,185,826-832]。
具有提高的亞型選擇性的新的4-芐基哌啶是非常令人想望的，它們尤其可用于治療帕金森氏病。
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)表示的4-芐基哌啶烷基亞砜雜環(huán) 或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R和R’獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、羧醛、醛胺(aldehyde amine)、低級烷氧羰基甲基、羥基低級烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級烷基氨基或低級烷氧基；R”和R_獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、鹵代烷基、低級烷基氨基或低級烷氧基；X是氫或羥基；Z是-CH2-或 n是2-4；并且Y是O、NH或S。
本發(fā)明的化合物包括其立體異構(gòu)體，例如對映體以及外消旋混合物。本發(fā)明的特別優(yōu)選的對映體是(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮。
可藥用加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、草酸鹽和乙酸鹽。
鹵素是氟、氯、溴或碘；優(yōu)選氟、氯和溴。
烷基是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者3-7個碳原子的環(huán)烷基，包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
芳基是指被取代的或未取代的單環(huán)或雙環(huán)芳香碳環(huán)環(huán)系，例如，但不限于苯基或萘基等。
芳烷基是指被本文定義的任何芳基取代的本文定義的任何烷基。
鹵代烷基是指被一個或多個本文定義的鹵素取代的本文定義的任何烷基。
低級烷基氨基是指被氨基取代的本文定義的任何烷基。
低級烷氧基是指包含本文定義的烷基的烷氧基。
本發(fā)明還涉及含有有效治療對選擇性阻斷NMDA受體亞型敏感的神經(jīng)變性疾病或腦血管疾病量的本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物。對這類治療敏感的疾病的實(shí)例包括由腦損傷引起的腦缺血、中風(fēng)、低血糖、心臟病發(fā)作和外科手術(shù)；焦慮性-精神病、精神分裂癥；青光眼；CMV視網(wǎng)膜炎；抗生素引發(fā)的聽覺損失；哮喘；尿失禁；阿片樣物質(zhì)的耐受或脫癮；和慢性神經(jīng)變性疾病，例如杭廷頓氏病、ALS、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病。本發(fā)明的藥物組合物還可用作鎮(zhèn)痛劑或用于治療痙攣，如癲癇或偏頭痛。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療耳科疾病，包括，例如耳鳴、氨基糖甙類抗生素引發(fā)的聽覺損失和聲音引發(fā)的聽覺損失。眼科疾病，例如青光眼、CMV視網(wǎng)膜炎、與年齡有關(guān)的視網(wǎng)膜黃斑變性(AMD)，本發(fā)明的藥物組合物也可治療其它的視網(wǎng)膜變性疾病。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的組合物包括聯(lián)合應(yīng)用的本發(fā)明化合物與多巴胺激動劑或前體，如L-DOPA和可藥用載體。4-芐基哌啶烷基亞砜雜環(huán)和L-DOPA以有效治療帕金森氏病的量存在。本發(fā)明的組合物還可包括用于治療帕金森氏病的其它藥物，例如培高利特、溴隱亭、普拉克索(mirapas)、司立吉林和阿樸嗎啡。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物患有的對選擇性阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型敏感的疾病的方法，該方法包括以單位劑量形式施用至少一種本發(fā)明的化合物。一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括同時使用4-芐基哌啶烷基亞砜雜環(huán)和L-DOPA治療帕金森氏病。
本發(fā)明的新的4-芐基哌啶烷基亞砜雜環(huán)用式(Ⅰ)表示。優(yōu)選Z是-CH2-，R”是氫并且R_是氫。更優(yōu)選X是氫并且R選自氫、氟、氯、溴和烷基。更優(yōu)選n是2并且Y是0。本發(fā)明的化合物具有NMDA亞型選擇性，更具體地說具有NR1A/2B選擇性。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括6-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)乙亞磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲氧基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(3,4-二氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)乙亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟芐基)-4-羥基哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苯甲?；哙?1-基)-乙亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,3-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-三氟甲基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,6-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(4-{1-[2-(2-氧代-2,3-二氫苯并噁唑-6-亞磺?；?乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺；6-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)乙亞磺?；鵠-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮；5-氯-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(-)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮和它們的可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防神經(jīng)元損失、神經(jīng)變性疾病和慢性疼痛。它們還用作抗驚厥劑，以及用于治療癲癇和精神病。亞型選擇性的NMDA受體亞型拮抗劑與非亞型選擇性的NMDA受體抑制劑的治療作用和副作用明顯不同。預(yù)計(jì)本發(fā)明的亞型選擇性類似物基本不會或不會表現(xiàn)出由于與其它位點(diǎn)，尤其是與NMDA受體有關(guān)的PCP和谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)的非特異性結(jié)合而產(chǎn)生的不希望的副作用。此外，對不同的NMDA受體亞型的選擇性將降低非亞型選擇性的NMDA受體拮抗劑常見的副作用，例如鎮(zhèn)靜。本發(fā)明的化合物通過防止配體控制的陽離子通道打開，使過量Ca++流入神經(jīng)元(如局部缺血期間出現(xiàn)的)，可有效治療或預(yù)防興奮性氨基酸的過度反應(yīng)性的不利后果，例如與NMDA受體系統(tǒng)有關(guān)的那些。
可用本發(fā)明化合物治療的神經(jīng)變性疾病包括選自阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、杭廷頓氏舞蹈癥、帕金森氏病和Down氏綜合癥的疾病。尤其優(yōu)選用本發(fā)明的化合物與L-DOPA聯(lián)合治療帕金森氏病。
本發(fā)明的化合物特別可用于治療或預(yù)防與導(dǎo)致癡呆的多發(fā)性中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)元損失?；颊弑辉\斷為患有中風(fēng)后，可施用本發(fā)明的化合物來改善即時的局部缺血并防止中風(fēng)復(fù)發(fā)產(chǎn)生的進(jìn)一步的神經(jīng)元損傷。
本發(fā)明的化合物特別可用于治療或預(yù)防外科手術(shù)的不利神經(jīng)學(xué)后果。例如，冠脈旁路術(shù)需使用呼吸機(jī)(heart-lung machine)，該機(jī)容易將氣泡引入循環(huán)系統(tǒng)，氣泡可存留在腦中。這類氣泡的存在會掠奪神經(jīng)元組織的氧，導(dǎo)致缺氧癥和局部缺血。在術(shù)前或術(shù)后給予本發(fā)明的化合物可治療或預(yù)防所導(dǎo)致的局部缺血。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，對正進(jìn)行心肺旁路術(shù)或頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者施用本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防慢性疼痛。這類疼痛可以是外科手術(shù)、創(chuàng)傷、頭痛、關(guān)節(jié)炎的后果，晚期癌癥或變性疾病導(dǎo)致的疼痛。本發(fā)明化合物還可用于治療截肢術(shù)導(dǎo)致的幻覺性疼痛。除了治療疼痛外，預(yù)期本發(fā)明的化合物還可用于，例如在手術(shù)期間，誘導(dǎo)麻醉(全身麻醉或局部麻醉)。
用多種小鼠抗驚厥實(shí)驗(yàn)(DBA-2小鼠的聽源性癲癇發(fā)作模型、小鼠的戊四唑誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作模型、最大電刺激性癲癇發(fā)作(MES)實(shí)驗(yàn)或NMDA誘導(dǎo)的死亡)，腹膜內(nèi)或靜脈注射后，可體內(nèi)試驗(yàn)選擇性NMDA受體亞型拮抗劑和調(diào)節(jié)劑的抗驚厥活性。也可在受訓(xùn)區(qū)分PCP和鹽水的大鼠中對化合物進(jìn)行藥物區(qū)分試驗(yàn)。預(yù)計(jì)本發(fā)明的絕大多數(shù)化合物在任何劑量下都不產(chǎn)生PCP。由該結(jié)果可以認(rèn)為本發(fā)明的選擇性NMDA受體亞型拮抗劑不會表現(xiàn)出NMDA通道阻斷劑(如MK-801和PCP)或競爭性NMDA拮抗劑(如CGS 19755)常見的PCP-樣行為副作用。
預(yù)計(jì)在腹膜內(nèi)或靜脈注射后，選擇性NMDA受體亞型拮抗劑將表現(xiàn)出很強(qiáng)的體內(nèi)活性，因此認(rèn)為這些化合物可穿透血腦屏障。
谷氨酸的水平升高與青光眼有關(guān)。此外，還公開了通過對患者施用能減弱谷氨酸引發(fā)的興奮毒性的化合物可實(shí)現(xiàn)對青光眼的護(hù)理，尤其是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)。參見WO 94/13275。因此，預(yù)計(jì)可穿透血腦屏障本發(fā)明的化合物可用于治療青光眼。本發(fā)明優(yōu)選涉及原發(fā)性開角型青光眼、慢性閉角型青光眼、假表皮脫落型(pseudodoexfoliation)或其它類型的青光眼或者眼內(nèi)高壓患者的治療方法。優(yōu)選對患者給予超過一定時期(例如，至少六個月或優(yōu)選至少一年)的所述化合物，而不考慮給藥期間患者眼內(nèi)壓的變化。本發(fā)明的化合物還用于治療CMV視網(wǎng)膜炎，尤其是與抗病毒劑聯(lián)合用于治療該病。CMV影響神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，可導(dǎo)致較高的谷氨酸水平。因此，NMDA受體拮抗劑可通過阻斷高水平谷氨酸的毒性作用來阻止視網(wǎng)膜炎。還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用于治療其它眼病，例如AMD和其它視網(wǎng)膜性退化疾病。
氨基糖甙類抗生素已被成功地用于治療嚴(yán)重的革蘭氏陰性菌感染。但是，長期使用這類抗生素進(jìn)行治療將破壞內(nèi)耳的聽覺細(xì)胞，結(jié)果將引發(fā)永久性聽覺損失。Basile等最近的研究(Nature Medicine,2:1338-1344)表明氨基糖甙類通過它們與NMDA受體的相互作用產(chǎn)生多胺樣作用，致使谷氨酸興奮毒性增高。因此，具有NMDA受體拮抗劑活性的本發(fā)明化合物可通過拮抗氨基糖甙類與所述受體間的相互作用來預(yù)防氨基糖甙類抗生素引發(fā)的聽覺損失。還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可用于治療其它耳病，例如耳鳴和聲音引發(fā)的聽覺損失。
本發(fā)明的化合物用于治療頭痛，尤其是偏頭痛。偏頭痛發(fā)作期間，伴隨腦血流獨(dú)特變化的感覺障礙將導(dǎo)致特征性偏頭痛先兆的發(fā)展。由于在動物的皮層傳播抑制(CSD)實(shí)驗(yàn)(Leao,A.A.P.J.,Neurophysiol.7:359-390(1944))中可重復(fù)該獨(dú)特的現(xiàn)象，因此CSD被認(rèn)為是先兆性偏頭痛的一種重要病生理現(xiàn)象(Tepley等，In:Biomagnetism,eds.S.Williamson,L.Kaufmann,pp.327-330,Plenum Press,New York(1990))。CSD與電性的瞬變傳播(2~6mm/s)有關(guān)，這種瞬變涉及腦內(nèi)離子平衡的失衡、興奮性氨基酸從神經(jīng)元流出和能量代謝的提高(Lauritzen,M.,Acta Neurol.Scand.76(Suppl.113):4-40(1987))。現(xiàn)已證明，在各種動物，包括人中，CSD的發(fā)生與谷氨酸釋放有關(guān)并可通過NMDA引發(fā)(Curtis等，Nature 191:1010-1011(1961)；和Lauritzen等，Brain Res.475:317-327(1988))。由于預(yù)期亞型選擇性NMDA拮抗劑具有低副作用、穿透血腦屏障能力和系統(tǒng)性生物利用度，因此它們可用于治療偏頭痛。
膀胱活性通過骶骨脊髓的副交感神經(jīng)的節(jié)前神經(jīng)元來控制(DeGroat等，J.Auton.Nerv.Sys.3:135-160(1981))。據(jù)顯示，人脊髓中NMDA受體的最高密度位于骶骨水平，包括被認(rèn)為包含膀胱的副交感神經(jīng)的節(jié)前神經(jīng)元的那些區(qū)域(Shaw等，Brain Research539:164-168(1991))。由于NMDA受體天然是興奮性的，對這些受體的藥理學(xué)阻斷將抑制膀胱活性。據(jù)顯示，非競爭性NMDA受體拮抗劑MK801增加了大鼠的排尿頻率(Vera和Nadelhaft,NeuroscienceLetters 134:135-138(1991))。另外，據(jù)顯示競爭性NMDA受體拮抗劑對膀胱和尿道括約肌活性產(chǎn)生劑量依賴性抑制(美國專利5192751)。因此，預(yù)期亞型選擇性NMDA受體拮抗劑可通過它們對受體通道活性的調(diào)節(jié)作用有效地治療尿失禁。
據(jù)顯示非競爭性NMDA受體拮抗劑NK801在各種焦慮癥動物模型中都有效，這些動物模型對人類焦慮癥具有高預(yù)言性(Clineschmidt,B.V.等，Drug Dev.Res.2:147-163(1982))。另外，據(jù)顯示NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑在大鼠強(qiáng)化受驚試驗(yàn)中(Anthony,E.W.,Eur.J.Pharmacol.250:317-324(1993))以及數(shù)種其它的動物焦慮模型中(Winslow,J.等，Eur.J.Pharmacol.190:11-22(1990)；Dunn,R.等，Eur.J.Pharmacol.214:207-214(1992)；和Kehne,J.H.等，Eur.J.Pharmacol.193:283-292(1981))都有效。已發(fā)現(xiàn)當(dāng)將甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑、(+)HA-966和5,7-二氯犬尿烯酸注射到大鼠伏隔核而不是紋狀體中時，它們選擇性地拮抗d-苯丙胺誘導(dǎo)的刺激((Hutson,P.H.等人，Br.J.Pharmacol.103:2037-2044(1991))。令人感興趣的是，人們發(fā)現(xiàn)(+)HA-966還阻斷PCP和MK801引發(fā)的覺醒(Bristow,L.J.等，Br.J.Pharmacol,108:1156-1163(1993))。這些發(fā)現(xiàn)表明NMDA受體通道調(diào)節(jié)劑，而非通道阻滯劑作為非典型精神安定劑的潛在用途。
據(jù)顯示在帕金森氏病的動物模型中，NMDA受體拮抗劑可抑制MPP+或脫氧麻黃堿誘發(fā)的多巴胺能神經(jīng)元損傷(Rojas等，Drug Dev.Res.29:222-226(1993)；和Sonsalla等，Science 243:398-400(1989))。另外，據(jù)顯示NMDA受體拮抗劑抑制氟哌啶醇誘發(fā)的強(qiáng)直性昏厥(Schmidt,W.J.等，Amino Acids 1:225-237(1991))、提高嚙齒類動物消耗單胺類物質(zhì)的活性(Carlsson等，TrendsNeurosci.13:272-276(1990))和提高大鼠單側(cè)黑質(zhì)損傷后的同側(cè)旋轉(zhuǎn)性(Snell L.D.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.235:50-57(1985))。這些也都是帕金森氏病的實(shí)驗(yàn)動物模型。在動物研究中，抗帕金森氏病劑的金剛烷胺和美金剛在產(chǎn)生NMDA受體拮抗作用的血漿水平下表現(xiàn)出抗帕金森氏病樣活性(Danysz,W.等，J.NeuralTrans.7:155-166(1994))。這些抗帕金森氏病劑可能是通過NMDA受體的拮抗作用起治療作用。因此，NMDA受體活性的平衡對于調(diào)節(jié)與帕金森氏病的癥狀表現(xiàn)相關(guān)的錐體束外功能可能具有重要意義。
眾所周知，在醫(yī)藥領(lǐng)域，阿片，例如嗎啡，用于緩解疼痛。(本文采用的術(shù)語“阿片”是指鴉片的任何制劑或衍生物，尤其是天然存在的生物堿，它們約有20種，例如嗎啡、諾司卡品、可待因、罌粟堿和蒂巴因以及它們的衍生物)。不幸的是，當(dāng)持續(xù)使用時，機(jī)體對阿片產(chǎn)生耐受性，因此，對于持續(xù)緩解疼痛，患者須接受逐漸增高的劑量。無論是短期嗎啡給藥還是長期嗎啡給藥，都會產(chǎn)生耐受性(Kornetsky等，Science 162:1011-1012(1968)；Way等，J.Pharmacol.Exp Ther.167:1-8(1969)；Huidobro等，J.Pharmocol.Exp Ther.198:318-329(1976)；Lutfy等，J.Pharmacol.Exp Ther.256:575-580(1991))。耐受性本身可對患者的健康產(chǎn)生危害。而且，當(dāng)達(dá)到基本上完全耐受的時候，藥物的止痛性質(zhì)也不再有效。此外，高劑量嗎啡的施用可造成呼吸抑制，導(dǎo)致患者呼吸停止。因此，尋找另一類起止痛作用而不產(chǎn)生耐受性或者作為阻斷耐受性的輔助治療而不會干擾止痛作用的藥物是一個熱門研究領(lǐng)域。
最近的研究觀察了NMDA受體在嗎啡耐藥性中的調(diào)節(jié)作用。(Trujillo等，Science 251:85-87(1991)；Marek等，Brain Res.547:77-81(1991)；Tiseo等，J.Pharmacol.Exp Ther.264:1090-1096(1993)；Lutfy等，Brain Res.616:83-88(1993)；Herman等，Neuropsychopharmacology 12:269-294(1995))。另外，還有報道NMDA受體拮抗劑可用于抑制阿片樣物質(zhì)耐受性和某些阿片樣物質(zhì)脫癮癥狀。因此，本發(fā)明還涉及施用本文所述的化合物通過阻斷與NMDA受體有關(guān)的甘氨酸共-激動劑(co-agonist)位點(diǎn)來抑制阿片耐受性和治療或緩解阿片脫癮的癥狀的用途。
據(jù)認(rèn)為，外周NMDA受體的激活可能是支氣管哮喘中表現(xiàn)出的呼吸道炎癥和過度反應(yīng)性的重要機(jī)理。Said,S.J.,Trends inPharmacol.Sci.,20:132-34(1999)。據(jù)報道，這可解釋急性哮喘發(fā)作可由含甘氨酸的食物引發(fā)，而氯胺酮具有松弛呼吸道平滑肌的能力，可能是由于NMDA受體阻斷了氯胺酮的活性。因此，本發(fā)明的化合物還可用于治療哮喘。
本發(fā)明涉及對特定的NMDA受體亞型具有高親和性而對其它位點(diǎn)，例如多巴胺和其它兒茶酚胺受體具有低親和性的化合物。依據(jù)本發(fā)明，在NMDA亞基結(jié)合測定中，對特定NMDA亞基具有高結(jié)合性的那些化合物表現(xiàn)出的IC50約為100μM或低于100μM。本發(fā)明的化合物優(yōu)選表現(xiàn)出10μM或低于10μM的選擇性亞基IC50。本發(fā)明的化合物最優(yōu)選表現(xiàn)出約1.0μM或低于1.0μM的選擇性亞基IC50。
本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物包括其中含有有效獲得其預(yù)期目的量的本發(fā)明化合物的所有組合物。雖然個體需求不同，但對各成分有效量的最佳范圍的確定是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的常規(guī)知識。典型地是，給哺乳動物，如人以0.0025-50mg/kg哺乳動物體重的日口服劑量施用本發(fā)明的化合物或相當(dāng)量的其可藥用鹽用于治療焦慮癥，例如一般性焦慮癥、恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐慌癥和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。優(yōu)選用于治療或預(yù)防這類疾病或者精神分裂癥或其它精神病的口服給藥劑量為約0.01-10mg/kg。對于肌內(nèi)注射，該劑量通常約為該口服劑量的一半。例如，用于治療或預(yù)防焦慮的適宜肌內(nèi)注射劑量為約0.0025-15mg/kg，最優(yōu)選為約0.01-10mg/kg。
在治療或預(yù)防局部缺血、腦和脊髓損傷、低氧癥、低血糖癥和外科手術(shù)中的神經(jīng)元損失的方法中，在預(yù)防和治療青光眼或尿失禁的方法中，以及在治療阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、杭廷頓氏舞蹈癥、帕金森氏病和Down氏綜合癥的方法中，或者在治療其中病癥的病生理涉及興奮性氨基酸的過度活性或與NMDA受體-離子通道有關(guān)的神經(jīng)毒性的疾病的方法中，無論是即時靜脈注射液、靜脈輸液或以每日1-4次的方案給藥形式的，本發(fā)明的藥物組合物均可含有單位劑量水平為約0.01-50mg/kg體重的本發(fā)明化合物或相當(dāng)量的其可藥用鹽。當(dāng)用于治療慢性疼痛或偏頭痛，用于治療或預(yù)防哮喘，用于誘導(dǎo)麻醉，用于治療或預(yù)防驚厥(例如，由癲癇導(dǎo)致的)，用于治療抑郁，用于治療或預(yù)防阿片耐受性或用于治療阿片脫癮時，本發(fā)明的化合物可以約0.01-50mg/kg體重的單位劑量水平或相當(dāng)量的其可藥用鹽每日給藥1-4次。當(dāng)然，確切的治療水平應(yīng)取決于被治療的動物，例如人的病史。準(zhǔn)確的治療水平可由本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員來確定，而無需進(jìn)行過度的實(shí)驗(yàn)。
單位口服制劑可包含約0.01-50mg，優(yōu)選約0.1-10mg的本發(fā)明化合物。單位制劑可以每次一片或多片的形式每日給藥一次或多次，每片含約0.1-10mg，通常是約0.25-50mg的本發(fā)明化合物或其溶劑化物。
除以原料化合物形式施用以外，本發(fā)明的化合物可以含適宜可藥用載體的藥物制劑形式給藥，所述載體包括有助于將所述化合物加工為可藥用制劑的賦形劑和輔劑。制劑，尤其是可口服的和可以優(yōu)選形式給藥的制劑，例如片劑、糖錠劑和膠囊；可經(jīng)直腸給藥的制劑，例如栓劑；以及適于注射或口服給藥的溶液劑優(yōu)選含有約0.01-99％，優(yōu)選約0.25-75％的活性化合物，以及賦形劑。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的無毒性可藥用鹽。酸加成鹽通過將本發(fā)明的特定選擇性NMDA受體亞型拮抗劑的溶液與可藥用的無毒性酸的溶液混合形成，所述酸是例如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸和草酸等。
本發(fā)明的藥物組合物可施用于可感受本發(fā)明化合物的有益效果的任何動物。在這類動物中最重要的是哺乳動物，例如人類，但本發(fā)明并不希望受此限制。
本發(fā)明的藥物組合物可通過獲得其預(yù)期目的的任何手段給藥。例如可通過胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮或口含給藥?；蛘?，或同時通過口服給藥。給藥的劑量取決于接受者的年齡、健康狀況和體重、同時治療的(藥物)種類(如果有的話)，還有治療頻率以及所需效果。
本發(fā)明的藥物制劑以已知的方法制造，例如通過常規(guī)混合、制粒、制錠、溶解或凍干方法。因此，口服用藥物制劑可通過將活性化合物與固體賦形劑結(jié)合，如果需要，在加入適宜的輔劑后，可任選地粉碎所得混合物并將其制粒獲得片劑或糖錠核。
適宜的賦形劑，尤其可以是填充劑，例如糖，如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘合劑，例如淀粉糊，如可使用玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃原膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可加入崩解劑，例如上述的淀粉，還有羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或者藻酸或其鹽(如藻酸鈉)。輔劑包括，但不限于，流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅石、滑石、硬脂酸或其鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)，和/或聚乙二醇。糖錠核可以有適宜的包衣，如果需要，它們可以是耐受胃液的。為此，可使用濃糖溶液，它們可任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、紫膠漆溶液和適宜的有機(jī)溶劑或者溶劑混合物。為制備耐受胃液的包衣，可使用適宜的纖維素制品，例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的溶液?？蓪㈩伭匣蛏丶拥狡瑒┗蛱清V包衣中，例如用于鑒別或表征聯(lián)合的活性化合物制劑。
其它可口服的藥物制劑包括由明膠制的推入配合膠囊，以及由明膠和增塑劑，例如甘油和山梨醇制的密封軟膠囊。推入配合膠囊可含有顆粒形式的活性化合物，該活性化合物顆粒可與填充劑(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)和/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)和可任選的穩(wěn)定劑化合物混合。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選溶于或懸浮在適宜的液體，例如脂肪油或液體石蠟中。此外，也可加入穩(wěn)定劑。
可直腸使用的藥物制劑包括，例如栓劑，它們包括使一種或多種活性化合物與栓劑基質(zhì)相聯(lián)合。適宜的栓劑基質(zhì)是，例如天然的或合成的甘油三酯或者石蠟烴。此外，可使用明膠直腸膠囊，它們包括聯(lián)合的活性化合物與基質(zhì)?？捎玫幕|(zhì)材料包括，例如液體甘油三酯、聚乙二醇或石蠟烴。
適宜的胃腸外給藥制劑包括水溶型活性化合物的水溶液，例如水溶性鹽和堿性溶液。此外，可施用適宜油性注射懸浮液形式的活性化合物的懸浮液。適宜的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(所述化合物溶于PEG-400)。注射水懸浮液可含有增高懸浮液粘度的物質(zhì)，包括，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。懸浮液還可任選地含有穩(wěn)定劑。
由于缺乏選擇性的藥物配體，難以對NMDA亞基結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行體外特征描述。因此，本發(fā)明的化合物可用于特征描述NMDA亞基及其分布?？捎糜诖四康牡谋景l(fā)明優(yōu)選的亞型選擇性NMDA受體拮抗劑是同位素放射性標(biāo)記的衍生物，例如其中一個或多個原子被3H、11C、14C、16N或18F置換。
下列實(shí)施例旨在說明本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例16-[2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]-乙亞磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮步驟A4-(4-氟芐基)-1-哌啶乙硫醇的制備在氮?dú)夥障?，?-(4-氟芐基)哌啶(5.9g,30.5mmol)和2-巰基乙基碳酸乙酯(4.8g,32mmol)的混合物在甲苯(250ml)中加熱回流18小時。真空除去甲苯，所得的油無需純化即可用于下步反應(yīng)。步驟B5-[2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]-乙硫基]-2-硝基苯甲醚的制備在氮?dú)夥障?，?-(4-氟芐基)-1-哌啶乙硫醇(7.7g,30.4mmol)、5-溴-2-硝基苯甲醚(7g,30.4mmol)和K2CO3(4.8g,35mmol)在乙腈(250ml)中的混合物加熱回流18小時。待該混合物冷卻后，過濾除去鹽，濾液濃縮為油狀物。該化合物通過色譜純化，得到6g油狀物。步驟C5-[2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙硫基]-2-硝基苯酚的制備將5-[2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙硫基]-2-硝基苯甲醚(6g)在48％氫溴酸(100ml)中加熱回流2.5小時，蒸出溴化氫后將殘余物分配到2N碳酸鈉和氯仿(各200ml)中。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮為固體。在乙醚中研制，得到4.3g 5-[2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙硫基]-2-硝基苯酚，熔點(diǎn)130-133℃。步驟D6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙硫基}-3H-苯并噁唑-2-酮將5-[2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙硫基]-2-硝基苯酚(0.62g,1.59mmol)溶于50∶50混合的四氫呋喃和甲醇(100ml)中。加入阮內(nèi)鎳(0.5g)后，將該反應(yīng)混合物氫化2小時(50 psi)。過濾除去催化劑，蒸出溶劑，得到立即使用的氨基酚。氨基酚(1.59mmol)在四氫呋喃(100ml)中用1,1’-羰基二咪唑(0.5g,3mmol)處理并在室溫攪拌18小時。除去溶劑并將殘余物通過硅膠色譜用5％1N甲醇性氨水在氯仿中的溶液洗脫純化，得到粗產(chǎn)物。在乙醚中研制，得到0.42g 6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙硫基}-3H-苯并噁唑-2-酮，熔點(diǎn)177-179℃。步驟E6-{2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]-乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮的制備將6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙硫基}-3H-苯并噁唑-2-酮(1.80g,4.55mmol)在冰醋酸(120ml)中的溶液用30％過氧化氫(1ml,9mmol)處理并在室溫攪拌18小時。在確認(rèn)沒有過氧化物剩余后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用氨水中和。所得固體通過過濾收集，干燥并經(jīng)硅膠色譜用20％2N甲醇性氨水在氯仿中的溶液洗脫純化。合并同質(zhì)的餾分，濃縮為固體并在乙醚中研制，得到1.25g 6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮，熔點(diǎn)202-204℃。
實(shí)施例26-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-氯芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)213-214℃)。
實(shí)施例36-{2-[4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-甲基芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)177-179℃)。
實(shí)施例46-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)乙亞磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-芐基哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)176-178℃)。
實(shí)施例56-{2-[4-(4-甲氧基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-甲氧基芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)169-170℃)。
實(shí)施例66-{2-[4-(3,4-二氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(3,4-二氯芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)189-191℃)。
實(shí)施例76-{2-[4-(2-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2-氟芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)179-181℃)。
實(shí)施例86-{2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基)乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-芐基-4-羥基哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)138-140℃)。
實(shí)施例96-{2-[4-(4-氟芐基)-4-羥基哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-氟芐基)-4-羥基哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)153-155℃)。
實(shí)施例106-{2-(4-苯甲?；哙?1-基)乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-苯甲?；哙ぷ鳛樵贤?，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)68-72℃)。
實(shí)施例116-{2-[4-(2,3-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2,3-二氟芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)188-190℃)。
實(shí)施例126-{2-[4-(2,4-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2,4-二氟芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)166-168℃)。
實(shí)施例136-{2-[4-(4-三氟甲基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-三氟甲基芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)165-166℃)。
實(shí)施例146-{2-[4-(2,6-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2,6-二氟芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)187-189℃)。
實(shí)施例156-{2-[4-(2,4-二氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2,4-二氯芐基)哌啶作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)146-148℃)。
實(shí)施例16N-(4-{1-[2-(2-氧代-2,3-二氫苯并噁唑-6-亞磺?；?乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺除使用N-((哌啶-4-基甲基)-苯基)-乙酰胺作為原料外，采用類似于實(shí)施例1的方法制備該標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)104-105℃)。
實(shí)施例176-{2-(4-芐基哌啶-1-基)乙亞磺?；鶀-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮步驟A5-氯-6-氯磺?；?3H-苯并噁唑-2-酮的制備在-20℃下，在攪拌的同時將5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮(10.0g,59mmol)分次加入氯磺酸(30ml)中。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后在70℃下攪拌1.5小時。將冷卻的反應(yīng)混合物緩慢地傾入冰水(300ml)中并攪拌1小時。收集沉淀并用水洗滌。在室溫下，將干燥的沉淀在氯仿(500ml)中攪拌3小時，濾除沉淀并干燥，得到12.3g淺粉色固體。步驟B5-氯-6-硫基-3H-苯并噁唑-2-酮的制備將鋅粉(14.4g,0.22mol)加到氯化汞(2.86g,10.6mmol)的水溶液(42ml)和濃鹽酸(1.7ml)中。將該混合物攪拌15分鐘，傾出上清液。殘余物用水(2×15ml)、乙醇(2×15ml)和乙醚(2×15ml)洗滌。將5-氯-6-氯磺?；?3H-苯并噁唑-2-酮(12.3g,46mmol)和乙醇(70ml)加到該殘余物中并將該混合物放入冰浴中。通過加液漏斗用15分鐘時間加入濃鹽酸(36ml)并將所得混合物攪拌回流18小時。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入冰冷的水(300ml)中并攪拌20分鐘。收集沉淀，得到9.5g白色粉末。步驟C5-氯-(6-氯乙硫基)-3H-苯并噁唑-2-酮的制備在0℃和攪拌下，將1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(7.2ml,48mmol)加到5-氯-6-硫基-3H-苯并噁唑-2-酮(9.5g,47mmol)和1-溴-2-氯乙烷(17.3ml,0.21mol)的乙腈(80ml)混合物中。將所得的溶液在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入冰冷的水(200ml)中并收集沉淀。將沉淀溶于乙酸乙酯(350ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到6.0g近白色固體。步驟D5-氯-(6-氯乙亞磺酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮的制備在0℃和攪拌下，將高碘酸鈉(2.49g,11.7mmol)加到5-氯-(6-氯乙硫基)-3H-苯并噁唑-2-酮(3.08g,11.7mmol)在甲醇(300ml)和水(80ml)中的混合物中。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后在0℃再加入高碘酸鈉(2.49g,11.7mmol)并將該混合物在室溫下攪拌3天。加入水(500ml)后，該混合物用氯仿萃取(3×300ml)。萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到3.1g棕色固體。步驟E6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙亞磺?；鵠-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮的制備將4-芐基哌啶(0.2ml,1.2mmol)的乙腈(5ml)溶液用5-氯-(6-氯乙亞磺?；?-3H-苯并噁唑-2-酮(300mg,1.1mmol)、2NNaOH(0.5ml)和水(0.5ml)處理。將該混合物在60℃和氬氣氛下攪拌30分鐘。加入另外的2N NaOH(0.5ml)并將該混合物在60℃再攪拌2小時。將該混合物冷卻到室溫并將pH調(diào)至6。濾出沉淀并干燥，得到0.26g粉末。將粉末在熱乙酸乙酯(30ml)和甲醇(20ml)中重結(jié)晶，得到0.14g 6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙亞磺?；鵠-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮，白色粉末(熔點(diǎn)190-192℃)。
實(shí)施例185-氯-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-氟芐基)哌啶作為原料外，用類似于實(shí)施例17的方法制備該標(biāo)題化合物。(熔點(diǎn)199-200℃)實(shí)施例19(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用3H-苯并噁唑-2-酮作為原料外，用類似于實(shí)施例17步驟A-D的方法制備6-氯乙亞磺?；?3H-苯并噁唑-2-酮。
通過20×250mm手性生物(chirobiotic)-T柱液相色譜用乙醇以2ml/分流速洗脫分離6-氯乙亞磺?；?3H-苯并噁唑-2-酮的對映體。用類似于實(shí)施例17步驟E的方法，將先洗脫出來的對映體與4-(4-氟芐基)哌啶偶聯(lián)，得到該標(biāo)題化合物。(熔點(diǎn)150-155℃)[α]D20=+124°(c=0.002,1％CF3CO2H的甲醇溶液)實(shí)施例20(-)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮采用類似于實(shí)施例19的方法制備該標(biāo)題化合物，不同的是獲得的是后洗脫出來的對映體。(熔點(diǎn)150-155℃)[α]D20=-146°(c=0.002,1％CF3CO2H的甲醇溶液)通過對NMDA受體亞基的電生理分析測試并發(fā)現(xiàn)上面制備的本發(fā)明化合物是亞型選擇性的NMDA拮抗劑。對NMDA受體亞基的電生理分析RNA的制備．使用編碼NR1A、NR2A、NR2B和NR2C大鼠NMDA受體亞型的cDNA克隆(有關(guān)這些克隆或其小鼠類似物的具體內(nèi)容參見Moriyoshi等，Nature(lond.)354:31-37(1991)；Kutsuwada等，Nature(Lond.)358:36-41(1992)；Monyer等，Science(Washington,D.C.)256:1217-1221(1992)；Ikeda等，F(xiàn)EBS Lett.313:34-38(1992)；Ishii等，J.Biol.Chem.268:2836-2843(1993))。將所述克隆轉(zhuǎn)化到宿主細(xì)菌中并采用常規(guī)DNA純化技術(shù)制備質(zhì)粒制品。通過嚴(yán)格的酶消化使各克隆樣品線性化并用T3 RNA聚合物酶合成cRNA。將cRNA稀釋至400ng/μl并以1μl等份式樣貯存于-80℃直至注射時使用。非洲爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)體系．用0.15％3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分鐘)成熟的雌性爪蟾并手術(shù)取出2-4個卵巢葉。從仍被卵巢組織包圍的卵巢中解剖出Ⅳ-Ⅵ階段的卵母細(xì)胞(Dumont,J.N.,J.Morphol.136:153-180(1972))。將1∶1的NR1A:NR2A、2B或2C的混合物微注射到卵泡包圍的卵母細(xì)胞中；注射1-10ng編碼各受體亞基的RNA。以~20ng單獨(dú)注射編碼RNA的NR1A。將卵母細(xì)胞貯存在含有下列成分的Barth培養(yǎng)基中(mM):NaCl,88；KCl,1；CaCl2,0.41；Ca(NO3)2,0.33；MgSO4,0.82；NaHCO3,2.4；HEPES 5,pH7.4和0.11mg/ml硫酸慶大霉素。當(dāng)卵母細(xì)胞仍然被卵巢組織包圍時，將Barth培養(yǎng)基中補(bǔ)加0.1％胎牛血清。在注射后1-2天通過用膠原酶處理(0.5mg/ml Sigma Type I處理0.5-1小時)使卵母細(xì)胞去除卵泡(Miledi和Woodward,J.Physiol.(Lond.)416:601-621(1989))，隨后貯存在不合血清的培養(yǎng)基中。
在注射后3-21天期間，用常規(guī)的兩極電壓鉗(Dagan TEV-200)進(jìn)行電子記錄(Woodward等，Mol.Pharmacol.41:89-103(1992))。將卵母細(xì)胞放入0.1ml持續(xù)灌注(5-15ml/分)蛙林格氏溶液(含(mM):NaCl,115；KCl,2；BaCl2,1.8；HEPES,5；pH 7.4)的記錄室中。通過浴灌注應(yīng)用藥物。用表達(dá)NMDA受體的不同亞基結(jié)合物的卵母細(xì)胞，通過聯(lián)合應(yīng)用谷氨酸(100μm)和甘氨酸(1-100μm)激活NMDA電流。由固定濃度的谷氨酸和甘氨酸引起的反應(yīng)，通過測定濃度逐漸增加的拮抗劑導(dǎo)致的電流減弱評價本發(fā)明新拮抗劑的抑制效能。
用方程式1擬合濃度-抑制作用曲線。
I/I對照=1/(1+([拮抗劑]/10-pIC50)n)Eq.1其中I對照是僅由激動劑產(chǎn)生的電流，pIC50=-log IC50,IC50是產(chǎn)生半數(shù)最大抑制作用的拮抗劑的濃度，n是斜率因子。(De Lean等，Am.J.Physio.235:E97-102(1978))。擬合得到的不完全曲線分析是不可靠的，通過對曲線線性部分的簡單回歸分析計(jì)算IC50(來源Microcal Software)。
表1列出了電生理分析結(jié)果。6-OHDA大鼠測試使用6-羥基多巴胺損傷的大鼠(參見Ungerstedt,U.；Arbuthnott,G.W.,6-羥基多巴胺損傷黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)后大鼠的旋轉(zhuǎn)行為的定量記錄，Brain Res.1971,24(3),485-93)。用水合氯醛麻醉成年雄性Sprague-Dawley大鼠，并通過將8微升6-羥基多巴胺HBr(6-OHDA)注射到右內(nèi)側(cè)的前腦束實(shí)現(xiàn)對單側(cè)黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)的損傷。大鼠在手術(shù)前30分鐘腹膜內(nèi)(IP)注射地昔帕明(25mg/kg)以保護(hù)去甲腎上腺素能神經(jīng)元，并IP注射帕吉林(25mg/kg)以強(qiáng)化6-HODA的作用。在手術(shù)后至少3周內(nèi)，評價皮下(SC)注射鹽酸阿樸嗎啡(50μg/kg)產(chǎn)生的旋轉(zhuǎn)行為。僅將對阿樸嗎啡表現(xiàn)出相反轉(zhuǎn)數(shù)高于100轉(zhuǎn)/小時的大鼠用于本實(shí)驗(yàn)。用自動旋轉(zhuǎn)分析儀系統(tǒng)(Rotorat Rotational Activity System,MED Associates,Georgia,VT)測定旋轉(zhuǎn)行為。以6小時內(nèi)化合物增強(qiáng)左旋多巴甲酯(10mg/kg SC)引發(fā)的相反旋轉(zhuǎn)的能力評價其抗帕金森氏病的活性。以交叉方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其中使各只大鼠以隨機(jī)順序接受載體+左旋多巴或者試驗(yàn)化合物+左旋多巴。以7天為間隔對大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。在其中口服測試化合物的實(shí)驗(yàn)中，使大鼠禁食16小時。用二點(diǎn)t-檢驗(yàn)法對兩個處理組之間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。表1中列出了與僅接受L-DOPA的大鼠相比，使相反總轉(zhuǎn)數(shù)產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著增加所需的化合物的最低有效劑量(MED)。
表1
其它變化和改進(jìn)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。本發(fā)明應(yīng)限于下列權(quán)利要求界定的范圍。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)表示的化合物， 或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R和R’獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、羧醛、醛胺、低級烷氧羰基甲基、羥基低級烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級烷基氨基或低級烷氧基；R”和R_獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、鹵代烷基、低級烷基氨基或低級烷氧基；X是氫或羥基；Z是-CH2-或 n是2-4；并且Y是O、NH或S。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-CH2-，R”是氫并且R_是氫。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R’是氫并且X是氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R選自氫、氟、氯、溴和烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中n是2。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y是O。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物選自6-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)乙亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲氧基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(3,4-二氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)乙亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟芐基)-4-羥基哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苯甲?；哙?1-)-乙亞磺?；鵠-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,3-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-三氟甲基芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,6-二氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氯芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(4-{1-[2-(2-氧代-2,3-二氫苯并噁唑-6-亞磺?；?乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺；6-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)乙亞磺?；鵠-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮；5-氯-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮；(-)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮和它們的可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮或其可藥用鹽。
9.6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮的對映體或其可藥用鹽，其中所述對映體的含量超過其它對映體的至少50％。
10.權(quán)利要求9的對映體，其中所述對映體是(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮。
11.一種藥物組合物，含有可藥用載體或稀釋劑和治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10的化合物。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述組合物用于治療對選擇性阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型敏感的疾病，選自中風(fēng)、腦缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、低血糖、神經(jīng)變性疾病、焦慮、偏頭痛、驚厥、耳鳴、氨基糖甙類抗生素引發(fā)的聽覺損失、視網(wǎng)膜黃斑萎縮和其它視網(wǎng)膜變性疾病、精神病、青光眼、抑郁、哮喘、CMV視網(wǎng)膜炎、阿片樣物質(zhì)的耐受或脫癮、慢性疼痛或尿失禁。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述神經(jīng)變性疾病是帕金森氏病。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，還包括有效治療帕金森氏病量的多巴胺激動劑或其前體。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述多巴胺激動劑是左旋多巴。
16.一種藥物組合物，含有(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺?；鶀-3H-苯并噁唑-2-酮或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑，其中基本上不含(-)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，還含有左旋多巴。
18.一種治療動物患有的對選擇性阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型敏感的疾病的方法，包括施用至少一種單位劑量形式的式(Ⅰ)表示的化合物， 或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R選自氫、羥基、烷基、鹵素、硝基、氰基、羧醛、醛胺、低級烷氧羰基甲基、羥基低級烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、鹵代烷基、低級烷基氨基或低級烷氧基；R”和R_獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鹵素、氨基、鹵代烷基、低級烷基氨基或低級烷氧基；X是氫或羥基；Z是-CH2-或 n是2-4；并且Y是O、NH或S。
19.權(quán)利要求18的方法，其中Z是-CH2-，R”是氫并且R_是氫。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病選自中風(fēng)、腦缺血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、低血糖、神經(jīng)變性疾病、焦慮、偏頭痛、驚厥、耳鳴、氨基糖甙類抗生素引發(fā)的聽覺損失、視網(wǎng)膜黃斑萎縮和其它視網(wǎng)膜變性疾病、精神病、青光眼、抑郁、哮喘、CMV視網(wǎng)膜炎、阿片樣物質(zhì)的耐受或脫癮、慢性疼痛或尿失禁。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病是帕金森氏病。
22.權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病是慢性疼痛。
23.權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病是抑郁。
24.權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病是驚厥。
25.權(quán)利要求21的方法，還包括對患帕金森氏病的動物施用單位劑量形式的多巴胺激動劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述多巴胺激動劑是左旋多巴。
27.一種治療動物患有的對選擇性阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型敏感的疾病的方法，包括施用單位劑量形式的(+)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮或其可藥用鹽，其中基本上不含(-)-6-{2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙亞磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述方法還包括對所述動物施用單位劑量形式的左旋多巴。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的4－芐基哌啶烷基亞砜雜環(huán)以及它們作為亞型選擇性NMDA受體拮抗劑,尤其是用于治療帕金森氏病的用途,最優(yōu)選將其與左旋多巴相結(jié)合。
文檔編號A61K31/445GK1304307SQ99807087
公開日2001年7月18日 申請日期1999年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月26日
發(fā)明者J·L·賴特, S·R·凱斯坦, R·B·尤帕薩尼, N·C·蘭 申請人:沃尼爾·朗伯公司, 科森賽斯公司