專利名稱：2,3－二甲基－8－(2,6－二甲基芐基氨基)－N－羥乙基－咪唑并[1,2－a]吡啶－6－羧 ...的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽以及其新晶形。本發(fā)明此外還涉及所述化合物治療胃腸道疾病的應(yīng)用、含有所述化合物的藥物組合物以及其制備方法。
本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)背景在藥物組合物的配制中，重要的是使藥物處于可方便操作和處理的形式。不管是從得到商業(yè)上可行的制造工藝的觀點(diǎn)，還是隨后制造包括活性物質(zhì)的藥物制劑的觀點(diǎn)來看，這都是非常重要的。
此外在口服藥物組合物的制造中，重要的是在對(duì)患者給藥后提供可靠、可再現(xiàn)和穩(wěn)定的血藥濃度曲線。
活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和“貯存期限”也是非常重要的因素。藥物物質(zhì)和含有藥物物質(zhì)的組合物應(yīng)當(dāng)能夠在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有效貯存，其有效成分的物理化學(xué)特征(例如化學(xué)組成、密度、吸水性和溶解度)沒有表現(xiàn)出顯著變化。
在這方面非晶態(tài)物質(zhì)可能存在問題。例如這樣的材料通常更加難于處理和配制，產(chǎn)生不可靠的溶解度，并且通常被認(rèn)為更加不穩(wěn)定。
因此在商業(yè)上可行并且藥學(xué)可接受的藥物組合物的制造中，只要可能，重要的是提供基本上結(jié)晶和穩(wěn)定形式的藥物。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/55705和WO 99/55706中公開了幾種稱為咪唑并吡啶衍生物的化合物，其為酸性分泌物的鉀-競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑P-CABs，還參見N.Vakil，Alimentary Pharmacology & Therapeutics，19卷，第10期，1041頁，2004年5月。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a ]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A的X射線粉末衍射圖。
圖2為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的X射線粉末衍射圖。
圖3為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C的X射線粉末衍射圖。
圖4為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形E的X射線粉末衍射圖。
圖5為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F的X射線粉末衍射圖。
圖6為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形G的X射線粉末衍射圖。
圖7為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形H的X射線粉末衍射圖。
圖8為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A的拉曼光譜。
圖9為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的拉曼光譜。
發(fā)明詳述現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽可以以一種以上的晶形存在。晶形以下簡(jiǎn)稱為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H，并還作為本發(fā)明晶形。標(biāo)記A、B、C、D、E、F、G和H與晶形創(chuàng)造時(shí)間順序有關(guān)，與其相對(duì)熱力學(xué)穩(wěn)定性無關(guān)。
不同晶形可在下文中標(biāo)記為晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H。應(yīng)當(dāng)理解的是這表示2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形A-H，并有助于閱讀和避免印刷錯(cuò)誤。
因此本發(fā)明的目標(biāo)是提供具有不同有利性質(zhì)和/或作用的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形。
本發(fā)明的一個(gè)方面為提供2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A的特征在于提供如圖1所示基本上表現(xiàn)出以下d值的X射線粉末衍射圖
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A的其它特征在于具有以下參數(shù)的單斜晶晶胞a＝8.6_，b＝18.7_，c＝15.8_，α＝90°，β＝113°，γ＝90°。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形_特征在于提供如圖8所示的拉曼光譜。在以下拉曼位移(cm-1)處，觀察到光譜中相對(duì)強(qiáng)度超過18.6的峰。
本發(fā)明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的特征在于提供如圖2所示基本上表現(xiàn)出以下d值的X射線粉末衍射圖
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的其它特征在于具有以下參數(shù)的三斜晶晶胞a＝8.4_，b＝14.2_，c＝19.9_，α＝93°，β＝100°，γ＝97°。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B特征在于提供如圖9所示的拉曼光譜。在以下拉曼位移(cm-1)處，觀察到光譜中相對(duì)強(qiáng)度超過18.6的峰。
本發(fā)明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C的特征在于提供如圖3所示基本上表現(xiàn)出以下d值的X射線粉末衍射圖
本發(fā)明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形D。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形D的特征在于基本上表現(xiàn)出以下d值的X射線粉末衍射圖
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形D的其它特征在于具有以下參數(shù)的三斜晶晶胞a＝8.6_，b＝15.9_，c＝19.4_，α＝70°，β＝89°，γ＝75°。
本發(fā)明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形E。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形E的特征在于提供如圖4所示基本上表現(xiàn)出以下d值的X射線粉末衍射圖
本發(fā)明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F的特征在于提供如圖5所示基本上表現(xiàn)出以下d值的X射線粉末衍射圖
本發(fā)明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形G。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形G的特征在于提供如圖6所示基本上表現(xiàn)出以下d值的X射線粉末衍射圖
本發(fā)明的另一方面提供了2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形H。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形H的特征在于提供如圖7所示基本上表現(xiàn)出以下d值的X射線粉末衍射圖
如上所述由通過Bragg公式計(jì)算的d值識(shí)別的峰和強(qiáng)度已經(jīng)分別由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H的衍射圖得出。僅僅已經(jīng)概括了主峰(也就是最特征、顯著、獨(dú)特和/或可再現(xiàn)的峰)，附加峰可使用常規(guī)方法從衍射圖中得到?？稍佻F(xiàn)并且在誤差限度內(nèi)(在上次給定小數(shù)點(diǎn)位置±2)的這些主峰的存在在大多數(shù)情況下足以確定所述結(jié)晶變體的存在。
根據(jù)本發(fā)明制備的本發(fā)明化合物2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A可通過X射線粉末衍射(其為本身已知的技術(shù))分析、表征，并與晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H區(qū)別開。其它合適技術(shù)也可用于分析、表征并將晶形A與其它晶形區(qū)分，例如晶形B使用拉曼光譜。晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H的分析、表征和區(qū)分也可以相應(yīng)方法進(jìn)行。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A和2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B為表現(xiàn)出有利性質(zhì)的晶形，例如便于處理以及化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
也可能在單一溶劑、溶劑混合物或在其含水混合物中結(jié)晶2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H，亦即本發(fā)明晶形。
用于結(jié)晶的合適的溶劑為水、例如低級(jí)醇的醇、酮、醚、酯、鹵代烷烴、烷烴、鹵代苯、脂族腈和芳香族溶劑，例如甲苯或二甲苯。
術(shù)語“低級(jí)醇”此處包括直鏈或支鏈C1-C5醇，例如直鏈或支鏈C2-C3醇。其它例子為甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇。
本發(fā)明化合物從含有至少-種溶劑的合適的溶劑體系中的結(jié)晶可通過溶劑蒸發(fā)、溫度下降和/或通過加入反溶劑(亦即在其中本發(fā)明化合物溶解性較差的溶劑)，在溶劑體系中達(dá)到過飽和實(shí)現(xiàn)。
結(jié)晶可使用或不使用適于結(jié)晶本發(fā)明化合物的晶種引發(fā)和/或?qū)崿F(xiàn)。
通過由純2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺以及任意形式的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽或其任意形式的混合物原位形成鹽，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物的結(jié)晶。
不管是脫水物、水合物、ansolvate還是溶劑化物，結(jié)晶都與特定條件下各個(gè)晶形的動(dòng)力學(xué)和平衡條件有關(guān)。因此本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，得到的晶形取決于結(jié)晶過程的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)。在特定條件下(溶劑體系、溫度、壓力和本發(fā)明化合物的濃度)，一種晶形可能要比另一種晶形穩(wěn)定(或?qū)嶋H上比任何其它晶形穩(wěn)定)。然而，具有相對(duì)較低熱力學(xué)穩(wěn)定性的晶形可能動(dòng)力學(xué)上有利。因此動(dòng)力學(xué)之外的因素，例如時(shí)間、雜質(zhì)分布、攪動(dòng)、晶種的存在與否等也可能影響結(jié)晶的形式。
本發(fā)明一個(gè)目標(biāo)是提供制備2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H的方法。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A可從低級(jí)醇或其混合物，或從其含水混合物中結(jié)晶得到。結(jié)晶優(yōu)選在較高溫度下進(jìn)行，例如在40℃或40℃以上的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在50℃或50℃以上的溫度下進(jìn)行。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B可從低級(jí)醇或其混合物，或從其含水混合物中結(jié)晶得到。結(jié)晶優(yōu)選在較低溫度下進(jìn)行，亦即在低于40℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選室溫亦即約20℃或20℃以下的溫度下進(jìn)行。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C、晶形D和晶形E可通過從水或含水低級(jí)醇中結(jié)晶晶形A，或結(jié)晶與晶形B的混合物得到。根據(jù)使用的水量和結(jié)晶過程中的溫度，得到不同的晶形C、D和E。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F通過在較低溫度下，優(yōu)選在室溫下，最優(yōu)選在低于室溫下從水和低級(jí)醇的混合物中結(jié)晶得到。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形G和2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形H可分別從甲醇或乙醇中結(jié)晶得到。晶形H的結(jié)晶在較低溫度下，優(yōu)選在室溫下，最優(yōu)選在低于室溫進(jìn)行。
為了確保在基本上不存在其它晶形的情況下制備特定的晶形，結(jié)晶優(yōu)選通過加入所需晶形的晶種進(jìn)行。這特別應(yīng)用于描述于實(shí)施例中的每一種特定的晶型。所有晶形的晶種可通過標(biāo)準(zhǔn)方法得到，例如通過特定晶形的重復(fù)結(jié)晶。
通過本發(fā)明得到的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A和晶形B基本上不含有其它結(jié)晶和非晶形式的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽。術(shù)語“基本上不含有其它結(jié)晶和非晶形式的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽”將被理解為指的是所需晶形的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽中含有少于10％，優(yōu)選少于5％，更優(yōu)選少于3％，甚至更優(yōu)選少于1％的任何其它形式的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽。
本發(fā)明另一方面為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽不同晶形的混合物。該混合物中可能包括晶形A、B、C、D、E、F、G或H中的任意兩種或多種。這種混合物還可通過簡(jiǎn)單混合兩種或多種晶形得到。優(yōu)選本發(fā)明晶形的某些特定組合，例如晶形A、B和H的兩種或多種的組合、晶形C、D和E的兩種或多種的組合，或晶形E和G的組合。
本發(fā)明一個(gè)方面為含有不同晶形A、C、D、E、F、G或H的一種或多種和晶形B的混合物，其中晶形B的量為1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％(重量)的可檢測(cè)的量。這種混合物還可通過簡(jiǎn)單混合不同晶形得到，亦即將一種或多種晶形A、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H與晶形B混合。
本發(fā)明的一個(gè)方面為晶形A和晶形B的混合物，其中晶形B的量為1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％(重量)的可檢測(cè)的量。這種混合物還可通過簡(jiǎn)單混合兩種晶形晶形A和晶形B得到。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明化合物用于治療的應(yīng)用，特別是用于治療胃腸炎性疾病。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物在制造用于抑制胃酸分泌或用于治療胃腸炎性疾病的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物由此可用于在包括人的哺乳動(dòng)物中預(yù)防和治療胃腸炎性疾病和胃酸相關(guān)疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍疾病、反流性食管炎、卓林格-艾麗遜綜合癥(Zollinger-Ellison Syndrome)。此外，本發(fā)明化合物還可用于治療其中希望達(dá)到抗胃分泌作用的其它胃腸疾病，例如患有胃泌素瘤或患有急性上胃腸道出血的患者。
本發(fā)明化合物還可用于有效控制和治療燒心和其它胃食管回流疾病(GERD)癥狀，亦即治愈侵蝕性食管炎、維持侵蝕性食管炎、癥狀性GERD、長(zhǎng)期控制癥狀GERD；燒心；反胃；根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)；短期和長(zhǎng)期治療反酸疾病；由無聲胃-食管回流引起的睡眠紊亂的治療；由于化療和手術(shù)后條件的惡心、嘔吐。其還可用于特護(hù)情況的患者，以預(yù)防例如酸吸入(acid aspiration)和壓力潰瘍。本發(fā)明化合物還可用于治療氣道疾病，例如支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肺炎、肺纖維化、酸吸入和酸哮喘(acid asthma)。
活性物質(zhì)的通常日劑量在較寬范圍內(nèi)變化并取決于多種因素，例如各個(gè)患者的個(gè)體需求、給藥路徑和疾病的嚴(yán)重程度。通常，口服和腸胃外劑量為5-1000毫克活性物質(zhì)每天，優(yōu)選20-60毫克，例如50毫克。根據(jù)個(gè)體要求和疾病，本發(fā)明化合物可以以連續(xù)處理和按需處理的方式給藥到患者。本發(fā)明化合物可能改善患有胃酸相關(guān)疾病和/或胃腸炎性疾病的患者的生活質(zhì)量。
在配制成合適的藥物制劑之前，本發(fā)明化合物可進(jìn)一步處理。例如，晶形可粉碎或研磨成小顆粒。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了包括一種本發(fā)明化合物的藥物制劑。藥物制劑還可包括兩種或多種本發(fā)明化合物的混合物，例如2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A和晶形B的混合物與至少一種藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合。
為了臨床應(yīng)用，本發(fā)明化合物配制成用于口服、直腸、腸胃外或其它給藥方式的藥物制劑。藥物制劑中含有與一種或多種藥學(xué)上可接受的組分組合的本發(fā)明化合物，或本發(fā)明化合物的混合物。載體可為固體、半固體或液體稀釋劑或膠囊的形式。這些藥物制劑為本發(fā)明另一目的?；钚曰衔锏牧客ǔ橹苿┑?.1-95重量％，對(duì)于腸胃外應(yīng)用的制劑優(yōu)選0.1-20重量％，對(duì)于口服制劑優(yōu)選0.1-50重量％。
在含有本發(fā)明晶形或其混合物的藥物制劑的制備中，在用于口服給藥的劑量單元的形式，選擇的化合物可與固體、粉狀組分以及崩解劑和潤(rùn)滑劑混合，固體、粉狀組分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠，或其它合適的組分，崩解劑和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂?；获R酸鈉和聚乙二醇蠟。然后所得混合物可以加工成顆?；驂撼善?。
軟膠囊可使用含有本發(fā)明活性化合物的膠囊、植物油、脂肪或其它用于軟膠囊的合適的賦形劑制成。硬膠囊中可含有本發(fā)明晶形的粒劑。硬膠囊還可含有與例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、纖維酸衍生物或明膠的固態(tài)粉末組分結(jié)合的晶形。
用于直腸給藥的劑量單元可如下制備(i)以栓劑的形式，其中含有與中性脂肪基質(zhì)混合的本發(fā)明晶形；(ii)以明膠直腸膠囊的形式，其中含有與植物油、石蠟油或用于明膠直腸膠囊的其它合適賦形劑混合的本發(fā)明晶形；(iii)以現(xiàn)成微灌腸劑的形式；(iv)以干微灌腸劑的形式，在給藥前與合適的溶劑或溶液重構(gòu)。
用于口服給藥的液體制劑可以以糖漿劑或懸浮液的形式制備，例如含有0.1-20重量％活性組分并且其余由例如糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇混合物組成的溶液或懸浮液。如果需要的話，這種液體制劑中還含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。用于口服給藥的液體制劑還可以以干粉的形式制備，并在使用前與合適的溶劑或溶液重構(gòu)。
用于腸胃外給藥的溶液可以以本發(fā)明晶形在藥學(xué)上可接受的溶劑或溶液中制備，優(yōu)選在0.1-10重量％的濃度。這些溶液中還可含有穩(wěn)定組分和/或緩沖劑組分，并以安瓿劑或針劑的形式配制成單位劑量。用于腸胃外給藥的溶液還可以以干制劑的形式制備，并在使用前與合適的溶劑或溶液重構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明的晶形還可與其它活性組分用于制劑中，例如用于治療或預(yù)防由人胃粘膜幽門螺桿菌感染的疾病的活性組分。這些活性組分可以為抗菌劑，特別為·β-內(nèi)酰胺抗生素，例如阿莫西林、氨芐西林、頭孢噻酚、頭孢克洛或頭孢克肟；·大環(huán)內(nèi)酯類，例如紅霉素或克拉霉素；·四環(huán)素類，例如四環(huán)素或強(qiáng)力霉素；·氨基糖苷類，例如慶大霉素、卡那霉素或阿米卡星；·喹諾酮類，例如諾氟沙星、環(huán)丙沙星或依諾沙星；·其它抗菌劑例如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或·含有鉍鹽的制劑，鉍鹽例如堿式檸檬酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍或堿式?jīng)]食子酸鉍。
根據(jù)本發(fā)明晶形還可與其它活性組分一起用于制劑中，例如治療或預(yù)防與藥物所致胃潰瘍有關(guān)的疾病。這種其它活性組分可為NSAID，例如萘普生、酮洛芬、酮洛來克和雙氯芬酸、釋放NO的NSAID、COX-2抑制劑或雙膦酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種治療需要或希望根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明晶形。
為了避免引起困擾，“治療”包括疾病的治療處理和預(yù)防。
本發(fā)明晶形具有有利的特性和/或效果。這種效果的例子為良好的化學(xué)和固態(tài)穩(wěn)定性，以及低吸水性。因此晶形為可以容易地分離的晶體，它們?cè)诘蜏睾?或在很長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存時(shí)保持穩(wěn)定。
通過在較高溫度下將甲磺酸加入到2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(根據(jù)WO 99/55706制備)在低級(jí)醇或優(yōu)選在其含水混合物的混合物中，可以制備晶形A。溶液或懸浮液通過沉淀結(jié)晶。結(jié)晶在較高溫度進(jìn)行，亦即在40℃或40℃以上的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在50℃或50℃以上的溫度進(jìn)行。分離本發(fā)明晶形A的晶體。
通過將甲磺酸加入到2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(根據(jù)WO 99/55706制備)在低級(jí)醇或優(yōu)選在其含水混合物的混合物中，可以制備晶形B。如果反應(yīng)在較低溫度下進(jìn)行則可能得到本發(fā)明晶形B，亦即在低于40℃的溫度，優(yōu)選在室溫進(jìn)行，亦即在20℃或更低的溫度進(jìn)行。將本發(fā)明晶形B沉淀并分離。
還可通過將本發(fā)明晶形B在單一溶劑或選自水和低級(jí)醇或優(yōu)選其混合物的溶劑混合物中溶解、懸浮或重結(jié)晶得到晶形A。懸浮或溶解優(yōu)選在較高溫度進(jìn)行。結(jié)晶可通過使用本發(fā)明晶形A接種引發(fā)。
晶形B還可通過晶形A的溶解、懸浮或重結(jié)晶得到。這可通過將本發(fā)明晶形A懸浮或溶解在單一溶劑或選自低級(jí)醇的溶劑混合物中進(jìn)行。懸浮和重結(jié)晶在較低溫度下進(jìn)行。結(jié)晶可通過使用本發(fā)明晶形B接種引發(fā)。
晶形C可通過將晶形A、晶形B、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G或晶形H或其混合物懸浮在水或低級(jí)醇的含水混合物中制備。將本發(fā)明晶形C沉淀并分離。
晶形D可通過將晶形A、晶形B、晶形C、晶形E、晶形F、晶形G或晶形H或其混合物懸浮在水或低級(jí)醇的含水混合物中制備。將本發(fā)明晶形D沉淀并分離。
晶形E可通過在較低溫度例如室溫下將晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形F、晶形G或晶形H或其混合物懸浮在水或低級(jí)醇的含水混合物中制備。將本發(fā)明晶形E沉淀并分離。
晶形F可通過在較低溫度例如室溫下將晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形F、晶形G或晶形H或其混合物懸浮在水或低級(jí)醇的含水混合物中制備。將本發(fā)明晶形F沉淀并分離。
晶形G可通過將晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形F、或晶形H或其混合物懸浮甲醇中制備。將本發(fā)明晶形G沉淀并分離。
晶形H可通過在較低溫度例如室溫或更低溫度下將晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形F或晶形G或其混合物懸浮在乙醇中制備。將本發(fā)明晶形H沉淀并分離。
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A、晶形B和晶形E為本發(fā)明化合物的脫水物/ansolvates，晶形C、晶形D和晶形F為水合物，晶形G和晶形H為溶劑化物。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例說明但不限于以下實(shí)施例。
實(shí)施例一般程序根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)制備的樣品進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析，例如公開在Giacovazzo，C.等人(1995)，F(xiàn)undamentals ofCrystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley和Sons，New York中的方法。X射線分析使用PhilipsX′Pert MPD和/或PANalyticalX′Pert PRO MPD衍射儀進(jìn)行。
差示掃描量熱法(DSC)使用Perkin Elmer DSC 7儀根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，例如H_hne，G.W.H.等人(1996)在Differential ScanningCalorimetry，Springer，Berlin中公開的方法。
熱重分析(TGA)使用Perkin Elmer TGA 7儀器進(jìn)行。
DSC開始溫度可在±5℃的范圍內(nèi)(例如±2℃)變化，并且XRPD間隔可在上次給定小數(shù)位置上±2的范圍。
單晶X射線衍射數(shù)據(jù)在室溫下使用裝有石墨單鉻化MoK(α)放射物(2000)的EnrafNonius Kappa-CCD儀收集。精確晶胞參數(shù)從實(shí)際空間向量探測(cè)(其指示所有觀察的衍射點(diǎn))中得到。
FT-拉曼光譜使用Perkin Elmer Spectrum GX儀進(jìn)行。
1.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A的制備。
實(shí)施例11將100克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在200毫升乙醇中。將懸浮液加熱到約60℃，并在約80分鐘內(nèi)加入甲磺酸(28.9克)和乙醇(40毫升)的混合物。用乙醇(10毫升)漂洗后，將懸浮液冷卻到約50℃。分離結(jié)晶并用乙醇沖洗。結(jié)晶在1.5小時(shí)內(nèi)干燥(風(fēng)干)。得到102克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A。
實(shí)施例12將30克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B懸浮在6毫升水中。在懸浮液中加入晶種2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A(0.02克)。將懸浮液在40℃攪拌大約2小時(shí)。濾出樣品并分析。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A的晶體組成。
實(shí)施例13將150克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B懸浮在11.25毫升水和101毫升乙醇中。將懸浮液在40℃攪拌大約5小時(shí)。濾出樣品并分析。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A的晶體組成。
根據(jù)本發(fā)明2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A的晶體特征在于提供如圖1所示的X射線粉末衍射圖案，基本上顯示出以下d值和強(qiáng)度
由通過Bragg公式計(jì)算的d值和強(qiáng)度識(shí)別的峰已經(jīng)由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形A的衍射圖得出。相對(duì)強(qiáng)度不太可靠并已經(jīng)在不進(jìn)行任何發(fā)散狹縫轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。
相對(duì)強(qiáng)度的定義％相對(duì)強(qiáng)度*vs非常強(qiáng)＞85％s 強(qiáng)27-85％m 中等 10-27％w 弱5-10％vw非常弱＜5％*相對(duì)強(qiáng)度由使用可變狹縫測(cè)量的衍射圖得到。
應(yīng)當(dāng)理解的是，峰的相對(duì)強(qiáng)度可根據(jù)樣品在測(cè)試中的取向和使用儀器的類型和設(shè)定的不同而改變，因而此處包括的X射線粉末衍射圖中的強(qiáng)度用于說明性目的而不意圖用于絕對(duì)比較。
晶形A的差示掃描量熱法(DSC)顯示具有255℃開始的吸熱熔融。
TGA顯示出大約0.5％的質(zhì)量減少(20-100℃)。
單晶X射線衍射分析表明，晶形A晶體為在晶胞中具有四個(gè)分子的空間群P21/c中的單斜晶。發(fā)現(xiàn)晶胞大小如下a＝8.575(1)_b＝18.653(1)_c＝15.794(1)_α＝90°β＝113.21(1)°γ＝90°V＝2371.0(4)_3計(jì)算的密度為Dc＝1.296(1)g/cm3。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A特征在于提供如圖8所示的拉曼光譜。在以下拉曼位移(cm-1)處觀察到光譜中相對(duì)強(qiáng)度18.6以上的峰
2.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的制備。
實(shí)施例21將110克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在550毫升乙醇中。加入用80毫升乙醇稀釋的32克甲磺酸。用乙醇(30毫升)漂洗后，在室溫下攪拌直到完成向2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的轉(zhuǎn)化。以-10℃/小時(shí)的速率將懸浮液冷卻到2℃。分離結(jié)晶并在30℃真空干燥整夜。得到133克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。
實(shí)施例12將75克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在350毫升乙醇中并冷卻到10℃。加入用56毫升乙醇稀釋的21.9克甲磺酸。用乙醇(44毫升)漂洗后，在室溫下攪拌直到完成向2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的轉(zhuǎn)化。分離2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B結(jié)晶并在30℃真空干燥整夜。收率為99％。
實(shí)施例23將20克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在混合有0.8毫升水的99.2毫升乙醇中。在7℃加入用15毫升乙醇稀釋的3.94毫升甲磺酸。將懸浮液攪拌并在5小時(shí)后取樣。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的晶體組成。
實(shí)施例24將20克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在混合有1.9毫升水的98.1毫升乙醇中。在2℃加入用15毫升乙醇稀釋的3.94毫升甲磺酸。在加入期間，在懸浮液中加入晶種2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。將懸浮液攪拌并在6小時(shí)后取樣。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的晶體組成。
實(shí)施例25將10克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在47毫升異丙醇中。在10℃加入用11毫升異丙醇稀釋的1.97毫升甲磺酸。將懸浮液攪拌整夜并取樣。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的晶體組成。
實(shí)施例26將2.0克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A懸浮在3毫升乙醇中。在懸浮液中加入“少量”晶種2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。將懸浮液攪拌整夜并取樣。分離晶體。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的晶體組成。
實(shí)施例27將2.0克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A懸浮在3毫升乙醇/甲醇(1∶1)中。向懸浮液中加入10毫克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。在室溫下繼續(xù)攪拌17小時(shí)。濾出固體2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。收率87％。
實(shí)施例28將2.0克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A懸浮在3毫升乙醇/異丙醇(1∶1)中。向懸浮液中加入10毫克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。濾出固體2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。收率93％。
實(shí)施例29將15克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在70毫升乙醇中。將懸浮液調(diào)節(jié)到27℃，同時(shí)在18分鐘內(nèi)加入4.3克甲磺酸和26毫升乙醇的混合物。將懸浮液冷卻到0℃并攪拌整夜。分離的化合物經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的晶體組成。收率95％。
實(shí)施例210將15克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在70毫升乙醇中并將懸浮液調(diào)節(jié)到37℃，同時(shí)在18分鐘內(nèi)加入4.3克甲磺酸和3毫升乙醇的混合物。將懸浮液冷卻到0℃并攪拌整夜。分離的化合物經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的晶體組成。收率97％。
實(shí)施例211將68.8千克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在257千克乙醇中并將懸浮液調(diào)節(jié)到30-32℃。在14分鐘內(nèi)加入20千克甲磺酸和40千克乙醇的混合物，然后向懸浮液中加入600克晶種2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B。在97分鐘內(nèi)加入剩余的乙醇和甲磺酸的混合物。取樣懸浮液并發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的晶體組成。將懸浮液冷卻到10℃然后分離晶體。收率85％。
實(shí)施例212將75千克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺懸浮在276千克乙醇中并將懸浮液調(diào)節(jié)到31-32℃。在99分鐘內(nèi)加入21.8千克甲磺酸和44千克乙醇的混合物，然后另外加入34千克乙醇。將懸浮液冷卻到10℃并在6小時(shí)后取樣。發(fā)現(xiàn)樣品由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B的晶體組成。收率92％。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B特征在于提供如圖2所示的X射線粉末衍射光譜，基本上顯示出以下d值和強(qiáng)度
由通過Bragg公式計(jì)算的d值和強(qiáng)度識(shí)別的峰已經(jīng)由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形B的衍射圖得出。相對(duì)強(qiáng)度不太可靠并已經(jīng)在不進(jìn)行任何發(fā)散狹縫轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，峰的相對(duì)強(qiáng)度可根據(jù)樣品在測(cè)試中的取向和使用儀器的類型和設(shè)定的不同而改變，因而此處包括的X射線粉末衍射圖中的強(qiáng)度用于說明性目的而不意圖用于絕對(duì)比較。
相對(duì)強(qiáng)度的定義％相對(duì)強(qiáng)度*vs非常強(qiáng)＞60％s 強(qiáng)30-60％m 中等 10-30％w 弱5-10％vw非常弱＜5％*相對(duì)強(qiáng)度由使用可變狹縫測(cè)量的衍射圖得到。
晶形B的差示掃描量熱法(DSC)顯示具有112℃開始的放熱現(xiàn)象，和具有255℃開始的吸熱熔融。
TGA顯示出大約0.5％的質(zhì)量減少(21-100℃)。
單晶X射線衍射分析表明，晶形B晶體為在晶胞中具有四個(gè)分子的空間群P(-1)(空間群No.2)中的三斜晶。發(fā)現(xiàn)晶胞大小如下a＝8.440(1)_b＝14.244(1)_c＝19.898(1)_α＝93.03(1)°β＝99.88(1)°γ＝96.81(1)°V＝2333.5(4)_3計(jì)算的密度為Dc＝1.317(1)g/cm3。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B特征在于提供如圖9所示的拉曼光譜。在以下拉曼位移(cm-1)處觀察到光譜中相對(duì)強(qiáng)度18.6以上的峰
3.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C的制備。
實(shí)施例31將0.5克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽(晶形A和晶形B的混合物)懸浮在0.75毫升水中。將懸浮液在22℃攪拌24小時(shí)。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C的晶體組成根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C特征在于提供如圖3所示的X射線粉末衍射光譜，基本上顯示出以下d值和強(qiáng)度
由通過Bragg公式計(jì)算的d值和強(qiáng)度識(shí)別的峰已經(jīng)由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形C的衍射圖得出。相對(duì)強(qiáng)度不太可靠并已經(jīng)在不進(jìn)行任何發(fā)散狹縫轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。
相對(duì)強(qiáng)度的定義％相對(duì)強(qiáng)度*vs非常強(qiáng) ＞85％s 強(qiáng) 27-85％m 中等 12-27％w 弱 6-12％vw非常弱 ＜6％*相對(duì)強(qiáng)度由使用可變狹縫測(cè)量的衍射圖得到。
TGA顯示出大約0.5％的質(zhì)量減少(21-75℃)。
4.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形D的制備。
實(shí)施例41分離2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C晶體的懸浮液，晶體在戶外短暫干燥。樣品經(jīng)分析(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形D的晶體組成。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形D特征在于提供基本上顯示出以下d值和強(qiáng)度的X射線粉末衍射光譜
由通過Bragg公式計(jì)算的d值和強(qiáng)度識(shí)別的峰已經(jīng)由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形D的衍射圖得出。相對(duì)強(qiáng)度不太可靠并已經(jīng)在不進(jìn)行任何發(fā)散狹縫轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。
相對(duì)強(qiáng)度的定義％相對(duì)強(qiáng)度*s強(qiáng) ＞60％m中等17-60％w弱 7-17％vw 非常弱 ＜7％*相對(duì)強(qiáng)度由使用可變狹縫測(cè)量的衍射圖得到。
單晶X射線衍射分析表明，晶形D晶體為在晶胞中具有四個(gè)分子的空間群P(-1)(空間群No.2)中的三斜晶。發(fā)現(xiàn)晶胞大小如下
a＝8.613(1)_b＝15.908(1)_c＝19.401(1)_α＝70.27(1)°β＝89.14(1)°γ＝74.86(1)°V＝2407.5_3計(jì)算的密度為Dc＝1.301(1)g/cm3。
5.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形E的制備。
實(shí)施例512，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C晶體的懸浮液在室溫下分離。晶體在40℃真空干燥整夜。晶體經(jīng)分析(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形E的晶體組成。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形E特征在于提供如圖4所示基本上顯示出以下d值和強(qiáng)度的X射線粉末衍射光譜
由通過Bragg公式計(jì)算的d值和強(qiáng)度識(shí)別的峰已經(jīng)由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形E的衍射圖得出。相對(duì)強(qiáng)度不太可靠并已經(jīng)在不進(jìn)行任何發(fā)散狹縫轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。
相對(duì)強(qiáng)度的定義％相對(duì)強(qiáng)度*vs非常強(qiáng)＞70％s 強(qiáng)33-70％m 中等 10-33％w 弱5-10％vw非常弱＜5％*相對(duì)強(qiáng)度由使用可變狹縫測(cè)量的衍射圖得到。
TGA顯示出大約0.5％的質(zhì)量減少(21-200℃)。
6.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F的制備。
實(shí)施例613.0克潮濕的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A懸浮在0.68毫升水和3.85毫升乙醇中。懸浮液在-10℃攪拌4天。濾出樣品并進(jìn)行分析。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F的晶體組成。
實(shí)施例623.0克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A懸浮在4.5毫升水和乙醇的混合物(1∶1)中。懸浮液在室溫?cái)嚢?天。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F的晶體組成。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F特征在于提供如圖5所示基本上顯示出以下d值和強(qiáng)度的X射線粉末衍射光譜
由通過Bragg公式計(jì)算的d值和強(qiáng)度識(shí)別的峰已經(jīng)由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形F的衍射圖得出。相對(duì)強(qiáng)度不太可靠并已經(jīng)在不進(jìn)行任何發(fā)散狹縫轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。
相對(duì)強(qiáng)度的定義％相對(duì)強(qiáng)度*s強(qiáng) ＞60％m中等17-60％w弱 7-17％vw 非常弱 ＜7％*相對(duì)強(qiáng)度由使用可變狹縫測(cè)量的衍射圖得到。
TGA顯示出大約3.4％的質(zhì)量減少(25-75℃)。
7.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形G的制備。
實(shí)施例710.5克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽(晶形A和晶形B的混合物)懸浮在0.75毫升甲醇中。將懸浮液加入到小瓶中并封閉體系。將懸浮液在室溫下攪拌整夜。濾出樣品并分析。樣品經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形G的晶體組成。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形G特征在于提供如圖6所示基本上顯示出以下d值和強(qiáng)度的X射線粉末衍射光譜
由通過Bragg公式計(jì)算的d值和強(qiáng)度識(shí)別的峰已經(jīng)由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形G的衍射圖得出。相對(duì)強(qiáng)度不太可靠并已經(jīng)在不進(jìn)行任何發(fā)散狹縫轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。
相對(duì)強(qiáng)度的定義％相對(duì)強(qiáng)度*s強(qiáng) ＞50％m中等 22-50％w弱 6-22％vw 非常弱 ＜6％
*相對(duì)強(qiáng)度由使用可變狹縫測(cè)量的衍射圖得到。
TGA顯示出大約18.6％的質(zhì)量減少(25-75℃)和約5.2％的質(zhì)量減少(81-100℃)。
8.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形H的制備。
實(shí)施例8140克2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽懸浮在187毫升乙醇中并冷卻到10℃。加入用40毫升乙醇稀釋的11.7克甲磺酸。用乙醇(13毫升)漂洗后將懸浮液攪拌5小時(shí)。在過濾器中收集晶體，沖洗并在30℃真空干燥64小時(shí)。晶體經(jīng)檢驗(yàn)(XRPD)發(fā)現(xiàn)其由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形H的晶體組成。
根據(jù)本發(fā)明的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形H特征在于提供如圖7所示基本上顯示出以下d值和強(qiáng)度的X射線粉末衍射光譜
由通過Bragg公式計(jì)算的d值和強(qiáng)度識(shí)別的峰已經(jīng)由2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形H的衍射圖得出。相對(duì)強(qiáng)度不太可靠并已經(jīng)在不進(jìn)行任何發(fā)散狹縫轉(zhuǎn)化的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。
相對(duì)強(qiáng)度的定義％相對(duì)強(qiáng)度*vs非常強(qiáng) ＞85％s 強(qiáng) 37-85％m 中等14-37％w 弱 6-14％vw非常弱 ＜6％*相對(duì)強(qiáng)度由使用可變狹縫測(cè)量的衍射圖得到。
TGA顯示出大約5.4％的質(zhì)量減少(22-150℃)。
權(quán)利要求
1.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽及其晶形。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A，特征在于具有參數(shù)a＝8.6_，b＝18.7_，c＝15.8_，α＝90°，β＝113°，γ＝90°的三斜晶胞。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A，特征在于提供基本上顯示出以下d值的X射線粉末衍射圖
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A，特征在于提供基本上顯示出以下高于18.6的相對(duì)強(qiáng)度的拉曼光譜
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B，特征在于具有參數(shù)a＝8.4_，b＝14.2_，c＝19.9_，α＝93°，β＝100°，γ＝97°的三斜晶胞。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B，特征在于提供基本上顯示出以下d值的X射線粉末衍射圖
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形B，特征在于提供基本上顯示出以下高于18.6的相對(duì)強(qiáng)度的拉曼光譜
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形C，特征在于提供基本上顯示出以下d值的X射線粉末衍射圖
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形D，特征在于提供基本上顯示出以下d值的X射線粉末衍射圖
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形D，特征在于具有參數(shù)a＝8.6_，b＝15.9_，c＝19.4_，α＝70°，β＝89°，γ＝75°的三斜晶胞。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形E，特征在于提供基本上顯示出以下d值的X射線粉末衍射圖
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形F，特征在于提供基本上顯示出以下d值的X射線粉末衍射圖
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形G，特征在于提供基本上顯示出以下d值的X射線粉末衍射圖
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形H，特征在于提供基本上顯示出以下d值的X射線粉末衍射圖
15.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽，特征在于為權(quán)利要求2-14中所定義的兩種或多種2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的混合物。
16.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽，特征在于其為晶形A和晶形B的混合物。
17.2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽，特征在于其為晶形A、晶形B和晶形H中兩種或多種的混合物。
18.一種制備權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)所定義的晶形A的方法，包括以下步驟a)將2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺溶解或懸浮在合適溶劑中；b)在較高溫度下加入甲磺酸；c)使溶液或懸浮液結(jié)晶；和d)分離由此得到的晶形A。
19.一種制備權(quán)利要求5-7中任意一項(xiàng)所定義的晶形B的方法，包括以下步驟a)將2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺溶解或懸浮在合適溶劑中；b)在較低溫度下加入甲磺酸；c)使溶液或懸浮液結(jié)晶；和d)分離由此得到的晶形B。
20.一種制備權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)所定義的晶形A的方法，包括以下步驟a)將2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽溶解或懸浮在合適溶劑中；b)使溶液或懸浮液在較高溫度下結(jié)晶，任選使用晶形A以誘導(dǎo)結(jié)晶；和c)分離由此得到的晶形A。
21.一種制備權(quán)利要求5-7中任意一項(xiàng)所定義的晶形B的方法，包括以下步驟a)將2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽溶解或懸浮在合適溶劑中；b)使溶液或懸浮液在較低溫度下結(jié)晶，任選使用晶形B以誘導(dǎo)結(jié)晶；和c)分離由此得到的晶形B。
22.根據(jù)權(quán)利要求20制備晶形A的方法，其中2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形為晶形B。
23.根據(jù)權(quán)利要求21制備晶形B的方法，其中2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的晶形為2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A。
24.根據(jù)權(quán)利要求18或19任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于向溶液或懸浮液中加入晶種以誘導(dǎo)結(jié)晶。
25.根據(jù)權(quán)利要求18、20、22和24任意一項(xiàng)所述的方法，其中較高溫度為40℃或以上的溫度。
26.根據(jù)權(quán)利要求19、21、23和24任意一項(xiàng)所述的方法，其中較低溫度為低于40℃的溫度。
27.根據(jù)權(quán)利要求18-26中任意一項(xiàng)制備的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽晶形A或晶形B。
28.包括權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所定義的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽的至少一種晶形并與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑混合的藥物制劑。
29.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所定義的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽在治療中的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所定義的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽作為活性組分在制造用于治療或預(yù)防胃腸疾病的藥物中的應(yīng)用。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中胃腸疾病為胃腸炎性疾病或與胃酸有關(guān)的疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中胃腸炎性疾病或與胃酸有關(guān)的疾病為胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍疾病、反流性食管炎、卓林格-艾麗遜綜合癥、胃泌素瘤、急性上胃腸道出血。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，為治療或預(yù)防胃食管回流疾病(GERD)癥狀、燒心、反胃、需要短期和長(zhǎng)期治療的反酸疾病、由無聲胃-食管回流引起的睡眠紊亂、根除幽門螺桿菌、由于化療或手術(shù)后條件的惡心、嘔吐，以及壓力潰瘍。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，為治療或預(yù)防胃食管回流疾病(GERD)癥狀，包括侵蝕性食管炎的治愈、癥狀性GERD、治愈的侵蝕性食道炎的保持和長(zhǎng)期控制癥狀性GERD。
35.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，為治療或預(yù)防氣道疾病。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中氣道疾病為支氣管炎、COPD、哮喘、肺炎、肺纖維化、酸吸入和酸哮喘。
37.胃腸道疾病的治療方法，其包括向患有該疾病的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所定義的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及2，3－二甲基－8－(2，6－二甲基芐基氨基)－N－羥乙基－咪唑并[1，2－a]吡啶－6－羧酰胺甲磺酸鹽的新晶形以及其混合物。本發(fā)明此外還涉及制備所述化合物的方法、所述化合物在治療胃腸道疾病中的應(yīng)用以及含有所述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1894246SQ200480037988
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月18日
發(fā)明者L·利爾耶奎斯特, M·林奎斯特, P·諾德貝葛, U·彼得松, T·賽布哈圖 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司