專(zhuān)利名稱(chēng)：新型免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了二氫乳清·酸脫氫酶抑制劑、其制備方法、含有其的藥物組合物和治療、預(yù)防和/或改善其中已知所述二氫乳清酸脫氫酶的抑制顯示出有益效果的疾病或病癥的方法。
背景技術(shù)：
最近，過(guò)去的大量研已經(jīng)致力于發(fā)現(xiàn)和理解與各種疾病相關(guān)的酶和生物分子的結(jié)構(gòu)和功能。已經(jīng)成為大量研究的對(duì)象的這樣一個(gè)重要酶類(lèi)為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)。DHODH是催化嘧啶從頭生物合成的第四個(gè)步驟的酶。DHODH將二氫乳清酸(DHO)轉(zhuǎn)化為乳清酸(ORO)。人DHODH是普遍存在的黃素單核苷酸(FMN)部分黃素蛋白。在細(xì)菌(基因PyrD)中，DHODH位于胞質(zhì)膜內(nèi)部。在一些酵母中，例如在釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)(基因URA1)中，DHODH為胞質(zhì)蛋白，而在其它真核生物中，其存在于線粒體中(見(jiàn) Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，89 (19)，8966-8970)。已經(jīng)在輔因子的基礎(chǔ)上將DHODH分為I類(lèi)或II類(lèi)蛋白家族。人DHODH屬于2類(lèi)家族，與使用延胡索酸鹽或NAD+代替的細(xì)菌家族I類(lèi)蛋白不同，2類(lèi)家族利用黃素作為氧化還原輔因子。在細(xì)胞中哺乳動(dòng)物蛋白錨定在內(nèi)部線粒體小葉上。在那里，DHODH催化DHO轉(zhuǎn)化為0R0,這表示卩密唳從頭生物合成的限速步驟。(見(jiàn)McLean等，Biochemistry 2001,40，2194-2200)。動(dòng)力學(xué)研究表明了 DHO轉(zhuǎn)化為ORO的順序乒乓機(jī)制(見(jiàn)Knecht等Chem.Biol.1nteract.2000，124，61-76)。第一個(gè)半反應(yīng)包括DHO還原為0R0。電子轉(zhuǎn)移至FMN，F(xiàn)MN開(kāi)始氧化為二氫黃素單核苷酸(FMNH2)。ORO從酶上解離后，由從線粒體內(nèi)膜募得的泛醌分子再生FMNH2。動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)研究分別顯示了 DH0/0R0和泛醌的兩個(gè)不同結(jié)合位點(diǎn)。人DHODH由通過(guò)擴(kuò)張環(huán)連接的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，一個(gè)大C端結(jié)構(gòu)域(Met78-Arg396)和一個(gè)較小N端結(jié)構(gòu)域(Met30_Len68)。大C端結(jié)構(gòu)域可被充分描述為具有被8個(gè)α螺旋圍繞的8個(gè)平行β鏈的中心桶的α/β桶狀折疊。由底物結(jié)合袋和結(jié)合輔因子FMN的位點(diǎn)形成的氧化還原位點(diǎn)位于該大C端結(jié)構(gòu)域上。另一方面，小N端結(jié)構(gòu)域由兩個(gè)均通過(guò)短環(huán)連接的α螺旋(標(biāo)記為α I和ci2)組成。該小N端結(jié)構(gòu)域容納輔因子泛醌的結(jié)合位點(diǎn)。在所謂的疏水補(bǔ)丁中螺旋α I和α 2跨過(guò)約10Χ20Λ2的槽，而短α 1-α 2環(huán)在所述槽的窄端。槽形成在α 1-α 2環(huán)附近的FMN腔處結(jié)束的隧道的入口。該隧道向近端氧化還原位點(diǎn)縮小并且以若干帶電或極生側(cè)鏈(Gln47、Tyr356、Thr360和Argl36)結(jié)束。如以上所討論，連同動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)構(gòu)線索表明，可容易地?cái)U(kuò)散至線粒體內(nèi)膜中的泛醌使用該隧道靠近FMN輔因子進(jìn)行氧化還原反應(yīng)(見(jiàn)Baumgartner等,J.Med.Chem.2006,49,1239-1247)。The Journal of Biological Chemistry 2005，280 (23)，21847-21853 中公開(kāi)的研究正式證明了鑒定不抑制人體酶的惡性瘧原蟲(chóng)(P.falciparum)DHODH的有效抑制劑的可能性。比較人DHODH晶體結(jié)構(gòu)和瘧疾DHODH氨基酸序列進(jìn)一步表明，有機(jī)會(huì)結(jié)合物種特異性抑制劑。在體內(nèi)，DHODH催化合成細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的嘧啶。抑制DHODH抑制了快速增殖細(xì)胞的生長(zhǎng)(病理學(xué)上)，然而以正常速度生長(zhǎng)的細(xì)胞可從正常代謝循環(huán)中獲得其需要的嘧啶堿基。免疫反應(yīng)最重要的細(xì)胞類(lèi)型淋巴細(xì)胞專(zhuān)門(mén)利用嘧啶的合成以便其生長(zhǎng)并且特別敏感地對(duì)DHODH抑制起反應(yīng)。DHODH抑制導(dǎo)致核糖核苷酸單磷酸尿苷(rUMP)的細(xì)胞水平下降，從而將增殖細(xì)胞阻滯于細(xì)胞周期的Gl期。鑒于觀察到當(dāng)該途徑阻斷時(shí)淋巴細(xì)胞似乎不能進(jìn)行克隆擴(kuò)張，抑制嘧啶核苷酸從頭合成引起人們很大的興趣。抑制淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)是治療自身免疫性疾病的重要藥物。穩(wěn)態(tài)增殖期間，不依賴(lài)于DHODH的補(bǔ)救途徑似乎足以對(duì)細(xì)胞供給嘧啶堿基。只不過(guò)，周轉(zhuǎn)率高的細(xì)胞，尤其是T和B淋巴細(xì)胞需要從頭途徑以增殖。在這些細(xì)胞中，DHODH抑制終止了細(xì)胞周期進(jìn)展，抑制了 DNA合成并因此抑制了細(xì)胞增殖(見(jiàn)Breedveld等，AnnRheum Dis 2000)。因此，在特征為細(xì)胞增殖異常且不可控，引起慢性炎癥和組織破壞的人類(lèi)疾病中，DHODH的抑制劑顯示出有益的免疫抑制劑和抗增殖效應(yīng)。人體酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)表示表征清楚的小分子量解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)的靶標(biāo)。一系列的已知DHODH抑制劑包括來(lái)氟米特、特立氟胺、布喹那(NSC 368390)(Cancer Research 1992,52,3521-3527)、二氣稀丙基散沫花素(The Journal ofBiological Chemistry 1986，261 (32)，14891-14895)、長(zhǎng)刺酸模(Maritimus) (FK 778)(Drugs of the Future 2002,27 (8),733-739)和 Redoxal(The Journal of BiologicalChemistry 2002，277 (44)，41827-41834)，
權(quán)利要求
1.種式(I)的化合物
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自
3.據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1為-C00H。
4.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y為O。
5.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R為H。
6.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的X為CH、C-C1、C-F或N。
7.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的X1為CH、N或CF。
8.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X2為CH、C-Cl、C-F或N。
9.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X3為CH、C-Cl、C-F或N。
10.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)B選自
11.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L1和L2不存在。
12.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L1存在而L2為-0-CRaRb。
13.據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Cy為
14.種下式化合物
15.種式(IA)的化合物
16.據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中Cy為
17.種化合物，其選自: 2-(3，5_ 二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2-(3，5-二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯磺酸 2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸 2-(3'-乙氧基-3-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2-(3'-乙氧基-3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2'-氯-3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-[3，5_ 二氟-3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2_[3' _(芐氧基)_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸.4，5- 二氯-2- (3-氯-3'-乙氧基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-3'-乙氧基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸.4，5-二氯-2-(3，5-二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸.4，5-二氯-2-(3'-乙氧基_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氯-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'-丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-2'，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，5-二氯-3'-乙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2-[3_氟-3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2_[2'-氟-3-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3，5_ 二氯-2'-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，5-二氟-3'-異丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，5_ 二氟-3'-丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸.4,5-二氯-2-(2'-氯-3, 5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'-異丁氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(2/，3，5-三氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(2/，3，5-三氯聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氟-3'-異丁氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2~& - 丁氧基_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2- (3-氯-3'-乙氧基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?-6-氟苯甲酸2-[3_氯-5-氟-3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2-[4-(芐氧基)-2，6_ 二氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2_[3' _(環(huán)戊氧基)_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2-(3-氯-3' _(環(huán)戊氧基)-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2_[3' _( 二氟甲氧基)_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-[3_氯-3' _( 二氟甲氧基)-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-(2'-氯-3，5-二氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，3'，5_三氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[4-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，6-二氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-[4-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-氯-6-氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-(3，5_ 二氟-3' Λ' - 二甲基基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3，3'，5_三氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，3' -二氯-5-氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-[4- (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-2，6- 二氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-[2-氯-4-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-6-氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-[4-(1, 3- 二甲基-1H-吲唑-5-基)-2，6- 二氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-(3'-氯-3，5-二氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'，4' - 二甲基基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(2/，3-二氯-5-氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(2/，3，5-三氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(4/ -氯-3，5-二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3,4/ -二氯-5-氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-2'，5_ 二氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3,4/，5_三氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[2，6-二氟-4-(3-甲基-1H-吲 哚-5-基)苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-[2，6-二氟-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3-氯-3'-乙基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氯-3'-乙氧基-2'，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-[2-氯-4-(2,3- 二氫苯并[b] [1,4] 二B,惡英-6-基)_6_氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-[3_氯-5-氟-3' -(2, 2, 2-二氟乙氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3-氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3'-乙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2~[3/ -(乙硫基)-3, 5- 二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-[3' _(乙基亞磺?；?_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3'-環(huán)丙氧基_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3'-乙氧基_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?-6(5)-甲基苯甲酸2-[4-(3-乙基-1H-吲哚-5-基)-2，6-二氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸2-[3'-(乙硫基)-2,3,5,6-四氟聯(lián)苯-4-基氨甲酸基]苯甲酸2-(2/ -氯-2-氟-5'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3-氟-3'-丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2~& -丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-[3' _(乙硫基)-2-氟聯(lián)苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2- [3, 5- 二氟-3' -(2,2,2- 二氟乙氧基)聯(lián)苯_4_基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3'-乙基_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2/ -氯聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2_[3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2~[3/ -(乙硫基)-2,6- 二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠苯甲酸2-(3'-乙基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3' - 丁氧基_2，3，5，6-四氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸2-(3' - 丁氧基-3-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2-[3，5_ 二氟-3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸 2~& -環(huán)丙氧基-3-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2~& -環(huán)丙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸 2~& -丁氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2~& - 丁氧基-2-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2~& - 丁氧基_2，6-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?苯甲酸 2-[2，6-二氟-4-(3-丙基-1H-吲哚-5-基)苯基氨甲酰基]苯甲酸 2-[2-氯-4-(3-乙基-1H-吲哚-5-基)-6-氟苯基氨甲?；鵠苯甲酸。
18.種化合物，其選自: 3-(3，5-二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?吡嗪-2-羧酸 3-(3，5-二氟-3'-乙氧基聯(lián)苯-4-基氨甲?；?吡嗪-2-羧酸 3_[3' _(芐氧基)_3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；鵠吡嗪-2-羧酸 3-(3-氯-3'-乙氧基-5-氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?吡嗪-2-羧酸 N- (3-氯-3'-乙氧基-5-氟聯(lián)苯-4-基)-2-(羥甲基)苯甲酰胺 N-(3'-乙氧基_3，5-二氟聯(lián)苯4-基)-2-(羥甲基)苯甲酰胺 2_(3'-乙氧基-3, 5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?煙酸 4-(3'-乙氧基-3,5-二氟聯(lián)苯-4-基氨甲?；?煙酸。
19.種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
20.據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含一種或多種選自抗炎劑、免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑、類(lèi)固醇、非類(lèi)固醇抗炎劑、抗組胺劑、止痛劑及其合適混合物的附加治療劑。
21.種抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)的DHODH活性的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物抑制所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)的DHODH活性。
22.種通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)的所述DHODH來(lái)抑制細(xì)胞因子釋放的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物抑制所述哺乳動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞因子釋放。
23.種抑制細(xì)胞中細(xì)胞因子生成的方法，其包括向所述細(xì)胞施用根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物。
24.據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述細(xì)胞因子選自IL-17*IFN-y及其組合。
25.種抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)IL 17細(xì)胞因子釋放的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物不依賴(lài)于DHODH抑制來(lái)抑制細(xì)胞因子釋放。
26.據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物在用于治療將受益于抑制二氫乳清酸脫氫酶的疾病、病癥或病狀的藥物的制備中的用途。
27.種通過(guò)抑制DHODH或IL17及其組合治療自身免疫性疾病、免疫和炎癥性疾病、破壞性骨病、各種癌癥和惡性腫瘤疾病、血管生成相關(guān)疾病、病毒性疾病或感染性疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物的步驟。
28.據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、牛皮癬、強(qiáng)直性脊柱炎、韋格納氏肉芽腫病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、萊特爾氏綜合征、纖維肌痛、慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、慢性結(jié)節(jié)病、移植排斥、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、貝賽特氏綜合征、炎癥性眼病如結(jié)膜炎、葡萄膜炎、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、血管瘤、眼部新生血管、黃斑變性、HIV感染、肝炎和巨細(xì)胞病毒感染、膿毒癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、志賀菌病和其它原生動(dòng)物感染如瘧疾。
29.據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病選自慢性阻塞性肺疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、多發(fā)性硬化、牛皮癬、克羅恩氏病、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎與骨吸收增多相關(guān)的骨病或慢性阻塞性氣道疾病、費(fèi)爾蒂綜合征、韋格納氏肉芽腫病、克羅恩氏病、結(jié)節(jié)病、斯蒂爾病、類(lèi)天皰瘡、大動(dòng)脈炎、全身性硬化癥、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、頑固性IgA腎病、SAPHO2綜合征(SAS)、巨細(xì)胞病毒感染包括鼻炎或囊腫、牛皮癬和多發(fā)性骨髓瘤。
30.據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化或炎癥性腸 病。
全文摘要
本發(fā)明提供了二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(I)、其制備方法、含有其的藥物組合物和治療、預(yù)防和/或改善其中已知所述二氫乳清酸脫氫酶的抑制顯示出有益效果的疾病或病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D241/24GK103097353SQ201180028730
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者麥亞潘·穆肅帕拉尼亞潘, 普拉西南特·卡西納特·巴瓦爾, 斯里坎特·維斯瓦納達(dá), 斯瓦魯普·庫(kù)馬爾·V·S·瓦卡蘭卡, 加亞特里·斯瓦魯普·梅利卡普迪 申請(qǐng)人:印蔻真治療公司, 瑞真藥業(yè)公司