專利名稱：：用于傷口處理的微小顆粒泡沫的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開了一種用于傷口處理和/或組織修復(fù)和/或再生的包括微小顆粒泡沫的傷口處理材料。
背景技術(shù)：
：傷口通常被稱為正常解剖結(jié)構(gòu)和功能的破壞，這種破壞可存在于內(nèi)部(皮膚下面)或者外部(存在于皮膚表面上)。正常的傷口愈合特征在于利用一個(gè)有序的過程來達(dá)到傷口閉合(急性傷口)，所述有序的過程包括一系列截然不同但重疊的步驟。有時(shí)，這些過程由于多種機(jī)理或潛在病理而被中斷(慢性傷口)。各種傷口除了在基礎(chǔ)性病理上不同之外，還在位置和持續(xù)時(shí)間(急性抑或慢性)上不同。急性傷口占美國(guó)和西歐每年出現(xiàn)的20億個(gè)傷口的約十分之一。急性傷口通常通過身體的正常愈合反應(yīng)而愈合。急性傷口包括手術(shù)傷口，如來自整形手術(shù)、美容手術(shù)或重建手術(shù)的傷口，軟組織缺陷，如腫瘤摘除或其他手術(shù)切除后存在的空隙，以及由皮膚病癥和外傷性損傷引起的傷口。慢性傷口占每年出現(xiàn)的20億個(gè)傷口中的約7-8百萬(wàn)個(gè)。慢性傷口不會(huì)愈合，因?yàn)橄麥缡軗p組織并同時(shí)形成新組織的正常修復(fù)過程被破壞。慢性傷口的閉合進(jìn)程被延緩，會(huì)保持開口長(zhǎng)達(dá)數(shù)月到數(shù)年，且常常重新出現(xiàn)。慢性傷口在深度上可為部分厚度或全部厚度，可由多種病理結(jié)果而引起。慢性傷口包括糖尿病性傷口、擠壓傷口、靜脈或動(dòng)脈潰瘍傷口、非愈合外科手術(shù)傷口以及由皮膚癌、燒傷等造成引起的傷口。臨床傷口評(píng)估涉及一個(gè)定義解剖位置、尺寸、體積(深度)以及作為處理傷口時(shí)要考慮的附加參數(shù)的坑道型或隧道型傷口種類的過程。距離表面的傷口深度可以不同，如在涉及外皮層的損失卻使真皮保持完整部分厚度的傷口中。傷口也可以很深，如在全厚度傷口中，不僅涉及真皮還涉及下面的組織。傷口可以出現(xiàn)在身體的許多外表面上。最普通地，傷口可以出現(xiàn)在四肢，特別是腳上。傷口可以出現(xiàn)在腳趾或關(guān)聯(lián)的足底表面、腳后跟或踝部。所有這些表面具有很不同的表面形貌，當(dāng)臨床醫(yī)生對(duì)傷口表面施以治療時(shí)這個(gè)問題就需要考慮了。針對(duì)傷口處理的各種治療法已經(jīng)有記載。一個(gè)途徑涉及使用組織-工程支架。組織-工程支架以多種形式被采用，如織物、針織物、編織物、打孔膠片、網(wǎng)絲、無(wú)紡布以及泡沫。組織_工程支架被用來提供結(jié)構(gòu)和形狀，以引導(dǎo)發(fā)展組織，并且允許細(xì)胞附著、增殖和分化。組織-工程支架(“支架”)通常是三維的高度多孔結(jié)構(gòu)，能讓細(xì)胞和組織得以生長(zhǎng)且營(yíng)養(yǎng)物和廢物得以轉(zhuǎn)運(yùn)。一旦新形成的組織填充了空隙，就需要支架能發(fā)生自然降解并且引起極小的組織反應(yīng)。生物降解的過程可通過酶促裂解、通過表面侵蝕或者通過水解裂解進(jìn)行。施加組織-工程支架的傳統(tǒng)方法涉及切割支架片材以適合傷口，以及隨后將該支架置入傷口床。對(duì)于較深的傷口，多個(gè)片材可以在彼此的頂部層疊以填充孔隙。精確修剪支架的過程是耗時(shí)的，而且耗費(fèi)的時(shí)間因患者而異，因?yàn)槠涮囟ǖ囊粋€(gè)或多個(gè)傷口會(huì)有差異。支架片材難以施加到形貌多變的傷口上。因此，組織_工程支架時(shí)常不能融合入傷口，因?yàn)槠娜魏蚊娣e上的破壞會(huì)導(dǎo)致支架整體的排出。這種排出可以為身體表面?zhèn)诘牟灰恢滦再|(zhì)所加劇。因此，對(duì)于傷口治療仍然存在這樣的需要允許處理具有多種尺寸、形狀和深度的傷口而無(wú)需施用前的附加操作，并且通過將支架排出可能性最小化而便于支架更好地融合入傷口床。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種用于傷口處理的微小顆粒泡沫。所述微小顆粒泡沫包括生物相容的可生物降解的聚合物，在所述聚合物中經(jīng)過約7天的與傷口的接觸，所述微小顆粒泡沫的肉芽組織增生的量大于相同的非-微小顆粒泡沫的肉芽組織增生的量。圖1描述微小顆粒泡沫的肉芽組織增生的組織學(xué)載玻片的顯微照片。圖2泡沫片材對(duì)照物的組織學(xué)載玻片的顯微照片。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供通過使用包括微小顆粒泡沫的傷口處理材料來進(jìn)行傷口處理和/或組織修復(fù)和/或再生的組合物和方法。這些組合物和方法便于處理具有多種尺寸、形狀和深度的傷口，無(wú)需所述傷口處理材料的附加操作就可實(shí)現(xiàn)傷口處理和/或組織修復(fù)和/或再生。這些組合物和方法便于通過最小化傷口處理材料的排出而改善與傷口床的結(jié)合，并改善肉芽組織的增生。微小顆粒泡沬組合物微小顆粒泡沫是多個(gè)泡沫塊，被用來通過插入傷口通促進(jìn)傷口愈合。微小顆粒泡沫可以由生物相容的聚合物制備。這些用來制備微小顆粒泡沫的生物相容的聚合物也可以是可生物降解的。可生物降解的聚合物可以包括當(dāng)暴露于潮濕身體組織時(shí)容易分解成小片段的任何聚合物。這些片段會(huì)被身體吸收或排泄。由于可生物降解的片段被身體吸收或排泄，使得體內(nèi)不會(huì)永久性保留痕量或殘余片段，因此不會(huì)引起永久性的慢性異物反應(yīng)。微小顆粒泡沫可以由生物相容的可生物降解的聚合物制成。例如，這些生物相容的可生物降解的聚合物可以選自脂肪族聚酯、聚氨基酸、共聚醚-酯、聚草酸亞烷基酯(polyalkyleneoxalate)、聚酰胺、聚亞氨基碳酸酯、聚原酸酯、聚氧雜酯(polyoxaester)、聚酰胺酯、含有胺基團(tuán)的聚氧雜酯、聚酸酐、聚磷腈以及其共聚物和/或摻合物。微小顆粒泡沫可以由脂肪族聚酯制備。這些脂肪族聚酯可以包括以下單體的均聚物和共聚物及其聚合物摻合物丙交酯(包括乳酸、D-、L-和間丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、己內(nèi)酯、p-二氧環(huán)己酮(1，4_二氧六環(huán)-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1，3_二氧六環(huán)-2-酮)、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、S-戊酸鹽酯、丁內(nèi)酯、Y-丁內(nèi)酯、￡-癸內(nèi)酯、羥基丁酸酯(重復(fù)單元)、羥基戊酸酯(重復(fù)單元)、1，4_二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括其二聚體1，5，8，12-四氧雜環(huán)十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4_二氧六環(huán)-2-酮、2，5_二酮基嗎啉、新戊內(nèi)酯、a，a-二乙基丙內(nèi)酯、碳酸乙烯酯、草酸乙烯酯、3-甲基-1,4-二氧六環(huán)-2，5-二酮、3，3-二乙基-1,4-二氧六環(huán)_2，5-二酮和6，8-二氧雜雙環(huán)辛烷-7-酮。微小顆粒泡沫可以由生物相容的可生物降解的彈性體共聚物制備。適合用作微小顆粒泡沫的彈性體共聚物包括在室溫下可以被重復(fù)地拉伸到至少約兩倍于其初始長(zhǎng)度并且在應(yīng)力立即釋放下回到約其初始長(zhǎng)度的材料。例如，適合的生物相容的可生物降解的彈性體聚合物包括，但不限于￡“己內(nèi)酯和乙交酯共聚物(優(yōu)選具有e“己內(nèi)酯和乙交酯的摩爾比率從約30/70到約70/30，更優(yōu)選約35/65到約65/35)；e-己內(nèi)酯和丙交酯彈性體共聚物，所述丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯、其摻合物或乳酸共聚物(優(yōu)選具有￡-己內(nèi)酯和丙交酯的摩爾比率從約35/65到約65/35，更優(yōu)選約30/70到約45/55)；p-二氧環(huán)己酮(1，4-二氧六環(huán)-2-酮)和丙交酯的彈性體聚合物，所述丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和乳酸(優(yōu)選具有P-二氧環(huán)己酮和丙交酯的摩爾比率從約40/60到約60/40)；e-己內(nèi)酯和p-二氧環(huán)己酮彈性體聚合物(優(yōu)選具有己內(nèi)酯和p-二氧環(huán)己酮的摩爾比率從約30/70到約70/30)；p-二氧環(huán)己酮和三亞甲基碳酸酯彈性體聚合物(優(yōu)選具有p-二氧環(huán)己酮和三亞甲基碳酸酯的摩爾比率從約30/70到約70/30)；三亞甲基碳酸酯和乙交酯彈性體聚合物(優(yōu)選具有P-二氧環(huán)己酮和三亞甲基碳酸酯的摩爾比率從約30/70到約70/30)；三亞甲基碳酸酯和丙交酯的彈性體聚合物，所述丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯、其摻合物或乳酸共聚物及其摻合物(優(yōu)選具有三亞甲基碳酸酯和丙交酯的摩爾比率從約30/70到約70/30)。在一個(gè)實(shí)施方案中，彈性體共聚物是具有摩爾比率從約30/70到約70/30的e-己內(nèi)酯和乙交酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，彈性體共聚物是具有摩爾比率從約35/65到約65/35的￡-己內(nèi)酯和乙交酯。在又一個(gè)實(shí)施方案中，彈性體共聚物是35/65的聚(￡-己內(nèi)酯-co-乙交酯)。這些微小顆粒泡沫可以通過如冷凍干燥、超臨界溶劑發(fā)泡(例如在歐洲專利號(hào)EP464，163B1所描述的，其以引用方式并入本文)、氣體注射擠出、用可提取材料(即鹽、糖)氣體注射成型或鑄造或本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其他任何手段來制備。這些微小顆粒泡沫可以通過在美國(guó)專利號(hào)6，712，850的實(shí)施例2中所描述的冷凍干燥來制備，該專利整體以引用方式并入本文。例如，聚合物溶液被制備并傾注入模具。然后將所述模具轉(zhuǎn)移到冷凍干燥機(jī)，在其中溶液被冷凍，然后真空干燥，從而通過升華和/或干燥除去溶劑，制成聚合物泡沫片材。該冷凍步驟分離聚合物溶液而真空干燥步驟通過升華和/或干燥除去溶劑，留下多孔聚合物結(jié)構(gòu)或內(nèi)部相連開孔型多孔泡沫。微小顆粒泡沫的孔隙率優(yōu)選大于90%(體積百分率)。微小顆粒泡沫的厚度優(yōu)選從約0.25mm到約0.75mm。更優(yōu)選的是，微小顆粒泡沫的厚度從約0.4mm到約0.6mm。微小顆粒泡沫可以以片材或其他的大尺寸幾何形狀的形式制備，所述片材或其他的大尺寸幾何形狀隨后被縮小成下文所描述的較小的塊。微小顆粒泡沫的特性可以例如通過改進(jìn)的冷凍干燥工藝來控制以適應(yīng)所期望的應(yīng)用，所述改進(jìn)的冷凍干燥工藝致使(1)尺寸范圍從10微米到200微米(或更大)的、為細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)擴(kuò)散提供通路的孔互相連接；(2)孔隙率優(yōu)選范圍從90%或更高；以及(3)形成用于改良血管化和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)擴(kuò)散的貫穿微小顆粒泡沫厚度的通道。微小顆粒泡沫可以通過把上述的大片材或其他幾何形狀切割成塊或通過成型、擠出或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的其他生成泡沫的方法來生成單個(gè)微小顆粒泡沫塊而制備。微小顆粒泡沫被切割或形成為具有適合于傷口處理材料的最佳性能的尺寸的塊。占大部分的泡沫塊優(yōu)選具有大于90%(體積百分率)的孔隙率、約0.25mm到約0.75mm的厚度、約1mm到約4mm的長(zhǎng)度以及約1mm到約4mm的寬度。例如，塊的長(zhǎng)度可以隨意從約1mm到約4mm，塊的寬度可以隨意從約1mm到約4mm，厚度可從約0.25mm到約0.75mm。也可以使用其他尺寸。占大部分的泡沫塊指的是多于傷口處理材料總體積的50%。優(yōu)選占大部分的泡沫塊是多于傷口處理材料總體積的75%。更優(yōu)選占大部分的泡沫塊是多于傷口處理材料總體積的90%。這些塊可以具有一致的形狀、不一致的形狀或者是具有一致形狀和不一致形狀的塊的混合物。微小顆粒泡沫可以具有任何規(guī)則的或不規(guī)則的多邊形形狀或者是具有這樣多種形狀的混合物。例如，微小顆粒泡沫可以實(shí)質(zhì)上是正方形的形狀。泡沫片材或其他幾何形狀可用機(jī)械設(shè)備進(jìn)行微小顆?；蛘呖梢杂萌斯みM(jìn)行微小顆粒化。微小顆粒泡沫可以過篩、揀選以及/或者分離，以提供具有預(yù)定形狀的和/或在預(yù)定尺寸或尺寸范圍內(nèi)的微小顆粒泡沫。這些塊的尺寸范圍可以用具有通過標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算得到的中間和/或平均尺寸的分布來表示。例如，微小顆粒泡沫塊的中間或平均尺寸可以是從約1mm到約4mm。&咖里禾口/■織J■禾口/頗制憤去本發(fā)明提供一種組織修復(fù)和再生的方法。該方法包括用傷口處理材料接觸對(duì)象的傷口。該傷口處理材料包括生物相容的可生物降解的微小顆粒泡沫。其他傷口處理材料可以與本發(fā)明公開的傷口處理材料結(jié)合使用或同時(shí)使用。例如，微小顆粒泡沫可以分散或懸浮在治療學(xué)上可以接受如凝膠、霜膏或油膏等載體上，用于涂敷在傷口部位。傷口處理材料可以用于傷口處理和/或組織修復(fù)和/或再生。所述傷口可以是皮膚或組織的急性或慢性傷口。急性傷口包括手術(shù)傷口，如來自整形手術(shù)、美容手術(shù)或重建手術(shù)的傷口，軟組織缺陷，如腫瘤摘除或其他手術(shù)切除后存在的空隙以及由皮膚病癥和外傷性損傷引起的傷口。慢性傷口在深度上可為部分厚度或全部厚度，可由多種病理結(jié)果引起。慢性傷口包括糖尿病性傷口、擠壓傷口、靜脈或動(dòng)脈潰瘍傷口、非愈合外科手術(shù)傷口以及由皮膚癌、燒傷等引起的傷口。微小顆粒泡沫可用于多種尺寸、形狀和深度的傷口處理，無(wú)需涂敷前的傷口處理材料的附加操作。這樣，健康護(hù)理提供者就無(wú)需修改傷口處理材料，例如，在傷口部位涂敷前切割到需要的尺寸和形狀。在本發(fā)明所公開的微小顆粒泡沫作為組織_工程支架被融合的情況下，支架之排出被最小化或可防止。通常，當(dāng)在深傷口或限制血液流動(dòng)的傷口施加組織工程支架時(shí)，細(xì)胞向支架的遷移被限于細(xì)胞可以侵入的速率。本發(fā)明所描述的微小顆粒泡沫的組織工程支架，以多個(gè)塊的形式存在，能夠以促進(jìn)更快的細(xì)胞遷移和/或融合的方式增加向支架間隙的細(xì)胞遷移。用作組織支架的微小顆粒泡沫最好具有可在微結(jié)構(gòu)水平上實(shí)現(xiàn)組織構(gòu)造的結(jié)構(gòu)和/或促進(jìn)模仿自然組織(如表皮組織)的細(xì)胞組織構(gòu)造的模板。所述細(xì)胞將粘附，沿微小顆粒泡沫塊的輪廓增殖和分化。這可以導(dǎo)致產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性模仿組織解剖特性的組織，例如表皮組織。當(dāng)被引入傷口部位時(shí)，優(yōu)選的是，微小顆粒泡沫可產(chǎn)生多于50%的、在約7天內(nèi)被肉芽組織滲透和/或覆蓋的微小顆粒泡沫塊。更優(yōu)選的是，約75%到90%的微小顆粒泡沫塊在7天內(nèi)被肉芽組織滲透和/或覆蓋。最優(yōu)選的是，在微小顆粒泡沫塊引入傷口部位后，實(shí)質(zhì)上所有微小顆粒泡沫塊在7天內(nèi)被肉芽組織滲透和/或覆蓋。對(duì)滲透的肉芽組織的測(cè)量可以從使用光學(xué)顯微技術(shù)和/或圖像分析技術(shù)的組織學(xué)載玻片而得到。通過傷口部位組織學(xué)載玻片的分析，用兩種方式的任一種來測(cè)量肉芽組織增生。計(jì)算從微小顆粒泡沫頂部到傷口部位表面的最小距離(平均士SEM(mm))?；蛘撸?jì)算從微小顆粒泡沫頂部到傷口部位表面的最大距離(平均士SEM(mm))。例如，如對(duì)7天后傷口組織學(xué)切片的光學(xué)顯微鏡法測(cè)量結(jié)果那樣，一個(gè)或多個(gè)微小顆粒泡沫塊中傷口處理材料的肉芽組織增生的量大于來自相同的非-微小顆粒泡沫的組織增生的量?！跋嗤姆?微小顆粒泡沫”與微小顆粒泡沫制備方式完全一樣，除其為單個(gè)片材(或其他幾何形狀)以外。如果以上描述的兩個(gè)組織增生距離中的任一個(gè)大于非-微小顆粒泡沫的距離，則微小顆粒泡沫塊的肉芽組織增生的量大于相同的非-微小顆粒泡沫的量。微小顆粒泡沫可以包含一種或多種試劑或用它們浸透、封裝或涂敷，所述試劑能夠刺激或增強(qiáng)組織(如肉芽組織)的附著、增殖或分化。這樣的試劑可以包括抗感染齊IJ、激素、止痛劑、抗炎試劑、生長(zhǎng)因子、化療試劑、抗排異試劑、前列腺素和RGD肽。微小顆粒泡沫可以包含或用一種或更多種在美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2005/005498所描述的源于臍帶組織一種或更多種的產(chǎn)后細(xì)胞、細(xì)胞產(chǎn)品或細(xì)胞衍生物，或在美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2005/0058631所描述的源于胎盤組織的產(chǎn)后細(xì)胞、細(xì)胞產(chǎn)品或細(xì)胞衍生物來浸透、封裝或涂敷，以上專利申請(qǐng)所公開的內(nèi)容均以引用的方式并入本文。微小顆粒泡沫可以包含或被以下一種或更多種細(xì)胞制品浸透、封裝或涂敷細(xì)胞產(chǎn)品、細(xì)胞衍生物、成肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、纖維成肌細(xì)胞、外胚層細(xì)胞、肌細(xì)胞、造骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維原細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、泌尿生殖細(xì)胞、多能細(xì)胞、干細(xì)胞、前體細(xì)胞，以及其細(xì)胞產(chǎn)品或細(xì)胞衍生物。本發(fā)明所公開的包括微小顆粒泡沫的傷口處理材料可以通過常規(guī)的滅菌技術(shù)來滅菌。例如，包括微小顆粒泡沫的傷口處理材料可以被包裝、滅菌并供備用。以下實(shí)施例為示例性的，不能被限制或限定性解釋。盡管用以闡明本發(fā)明之寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似的，但在具體的實(shí)施例中提出的數(shù)值卻是盡可能精確地報(bào)告的。然而，任何數(shù)值均固有地包含某些誤差，所述誤差必然會(huì)由存在于其各自測(cè)量法的標(biāo)準(zhǔn)偏差產(chǎn)生。例如，關(guān)于數(shù)值的術(shù)語(yǔ)“約”的使用是指約士10%的范圍，除非另作規(guī)定。實(shí)施例IA微小顆粒泡沬和對(duì)照物的制備35/65(摩爾/摩爾百分?jǐn)?shù))的聚(ε-己內(nèi)酯-co-乙醇酸)(PCL/PGA)共聚物(Ethicon公司，新澤西州薩默維爾市)于1，4_二氧雜環(huán)己烷(FisherChemical，新澤西州費(fèi)朗市)中的5%(重量/體積百分?jǐn)?shù))溶液通過向每九份溶劑加入一份聚合物而制備。所述聚合物和溶劑在約60°C下加熱攪拌約4-8小時(shí)，直到聚合物溶解。將聚合物溶液過濾，向近似4.5英寸(114mm)見方和近似12.7mm深的鋁模具中傾注約10克溶液。將聚合物溶液填充的模具放置在預(yù)冷卻至約-17°C的FTSDura干燥冷凍干燥器的架子上。約15分鐘后循環(huán)開啟，溫度保持在_17°C下約60分鐘。然后施加真空，以通過在約100毫托下升華約60分鐘開始對(duì)二氧雜環(huán)己烷的初級(jí)干燥。實(shí)施下一個(gè)二級(jí)干燥在5°C下60分鐘和20°C下60分鐘。真空維持在20毫托。最后，將冷凍干燥機(jī)被帶到室溫下并用干燥氮?dú)馔黄普婵?。用干燥氮?dú)鈨艋?0分鐘后開門，將泡沫從模具中起出。相應(yīng)制備的泡沫在厚度上可以為約0.5mm并且可以具有大于90%的孔隙率，所述孔隙率可以通過例如氦測(cè)比重法、全ASTM標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法D6226、“硬質(zhì)泡沫塑料的開放單元含量”來確定。這樣的泡沫的體內(nèi)研究可以證實(shí)在約90-120天可以被身體完全吸收。實(shí)施例IB微小顆粒泡沫制備如下。將在實(shí)施例IA所描述的制備的泡沫切割成1.5X1.5cm的片材。以相似的方式制備12個(gè)泡沫片材，單獨(dú)地裝袋并使用Y射線照射滅菌。這些泡沫片材用作對(duì)照物。緊臨放入傷口部位之前，通過將消毒的1.5X1.5cm的泡沫片材中6個(gè)切割成約l_4mm塊來制備微小顆粒泡沫樣本。實(shí)施例2豬組織修復(fù)和再牛樽型此研究的目的在于，確定在全部_厚度切除缺陷下微小顆粒泡沫的細(xì)胞滲透和傷口愈合反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為進(jìn)行比較制備兩個(gè)處理組。第一處理組由在實(shí)施例IB中制備的微小顆粒泡沫組成。第二處理組由所述泡沫片材對(duì)照物組成。在四只豬的背部區(qū)域形成全厚度切除傷口(約1.5乂1.5_見方)。這兩個(gè)處理組對(duì)于豬隨機(jī)設(shè)置，并且在整個(gè)研究期留在該其位置上。每個(gè)治療組η=6。修剪泡沫片材對(duì)照物以適合于傷口，將其置入傷口床。微小顆粒泡沫塊(約13-35)被置入傷口床。每個(gè)傷口用以商品名NU-GEL(JohnsonandjohnsonMedical，德克薩斯州阿林頓市)出售的2X2cm傷口敷料覆蓋，接著用以商品名BIOCLUSIVE(JohnsonandJohnsonMedical，德克薩斯州阿林頓市)出售的透明傷口敷料覆蓋。將以商品名RESTON(3MMedicalSurgicalDivision，明尼蘇達(dá)州St.Paul)出售的自粘附泡沫條放在各部位之間，以防止傷口流體滲漏所致的交叉污染。用以商品名ZONAS(JohnsonandJohnsonMedical，德克薩斯州阿林頓市)出售的橡皮膏帶在后面的背部固定消毒紗布。使用以商品名SPANDAGE(Medi-TechInternationalCorporation，紐約布魯克林)出售的身體彈力織物將敷料保持在其位置。在切傷口后第2天，更換繃帶。在第7天從動(dòng)物收獲組織。切取整個(gè)傷口和周圍的正常皮膚，放在10%中性緩沖福爾馬林中。將組織切成兩份，顱側(cè)那一半(cranialhalf)送去進(jìn)行組織學(xué)處理。組織學(xué)評(píng)估切片用來分析肉芽組織增生的量(通過在傷口床內(nèi)支架的深度測(cè)量)和對(duì)照物或微小顆粒泡沫向傷口床的融合。用兩種評(píng)價(jià)法確定各組織學(xué)載玻片的組織增生量。在第一種評(píng)價(jià)法中，計(jì)算從對(duì)照物或微小顆粒泡沫塊頂部到傷口表面的最小距離。在第二種評(píng)價(jià)法中，計(jì)算從對(duì)照物或微小顆粒泡沫塊頂部到傷口表面的最大距離。這些測(cè)量的結(jié)果總結(jié)在表1中。組織學(xué)載玻片也用來對(duì)支架擠出做出評(píng)價(jià)，就是對(duì)是否有支架的任何部分已經(jīng)從傷口被推出或擠出進(jìn)行目測(cè)。表1。______處理從支架頂部到傷口表面的最從支架頂部到傷口表面的最小距離(平均士SEM)大距離(平均±SEM)(mm)__(mm)_7于照物(泡沫片材)0.00±0.001·44+0.42<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>現(xiàn)在參考附圖，具代表性的組織學(xué)載玻片表示微小顆粒泡沫(圖1)和泡沫片材對(duì)照物(圖2)之間向傷口床融合的差異。圖1描述由傷口邊緣10、傷口床8和傷口表面12所界定的傷口，所述傷口表面12包含在肉芽組織6內(nèi)上皮舌狀物4下融合的微小顆粒泡沫塊。圖2描述由傷口邊緣10、傷口床8和傷口表面12所界定的傷口，包含所述傷口表面12下和皮舌狀物4下的對(duì)照物5。例如，如圖2(從頂部傷口表面起的Omm的平均最小距離)所示，對(duì)照物的至少一部分位于六個(gè)測(cè)試部位中每一個(gè)的傷口表面。相比之下，微小顆粒泡沫平均了從頂部傷口表面起的0.33mm的最小距離。對(duì)照物的頂部在其傷口中最深處平均1.44mm,而微小顆粒泡沫在其傷口中最深處平均2.67mm。泡沫塊在有更多肉芽組織在上面的傷口中一致地比對(duì)照物深。在六個(gè)處理例的一半中，對(duì)照物至少部分地被從傷口床擠出。對(duì)比之下，大部分微小顆粒泡沫塊深深地融合入傷口床，只有少數(shù)微小顆粒泡沫靠近傷口表面。雖然有少數(shù)微小顆粒泡沫的塊會(huì)從傷口擠出，但還有許多塊保留下來幫助組織修復(fù)和再生過程。對(duì)比之下，如果部分泡沫片材被從傷口的一部分?jǐn)D出，則整個(gè)泡沫片材會(huì)被擠出。此外，如果部分泡沫片材被從傷口的一部分?jǐn)D出，泡沫片材的一部分將不能作為支架使用。圖1所描述的組織學(xué)切片顯示深入傷口床并且在第7天被肉芽組織覆蓋以及滲透的微小顆粒泡沫，而如圖2所示對(duì)照物在第7天占優(yōu)勢(shì)地位于傷口表面，證明微小顆粒泡沫比泡沫片材對(duì)照物更快地融合入傷口床。ti^i丨3Mymmm^mmimmn^.h^i^^^ffl可以用微小顆粒泡沫治療的需要組織修復(fù)和再生的患者，可以將泡沫塊直接施加于傷口而無(wú)需對(duì)傷口部位進(jìn)一步預(yù)處理。對(duì)于一些慢性傷口，為微小顆粒傷口處理材料的融合而準(zhǔn)備傷口部位是必要的。這可以用過手術(shù)的、化學(xué)的、自溶的方法、蛆治療法或結(jié)合這些方法來完成。傷口部位內(nèi)或與之鄰近的壞死或無(wú)活性組織可以通過多種方法來移除。例如，傷口部位可以通過清創(chuàng)來準(zhǔn)備。對(duì)于傷口部位的清創(chuàng)，局部麻醉劑可以適當(dāng)施用。對(duì)于手術(shù)清創(chuàng)，鋒利的器械、解剖刀、刮器或激光可以被用來移除大量的壞死組織，特別是在感染與傷口相關(guān)聯(lián)時(shí)。作為費(fèi)用較低的清創(chuàng)手段的移除死亡組織的機(jī)械清創(chuàng)，可以用紗布來完成。因?yàn)榇朔ú灰笫中g(shù)技能，所以可以容易地由護(hù)士在傷口護(hù)理中完成。清除或未清除的傷口可以在施加微小顆粒泡沫傷口處理材料前先用消毒鹽水清洗。微小顆粒泡沫傷口處理材料可以施用于沒有感染的臨床癥狀的干凈傷口，或者可以直接施用于未作準(zhǔn)備的傷口。施用于傷口的微小顆粒泡沫傷口處理材料塊的數(shù)量可以由臨床醫(yī)生考慮包括面積和厚度在內(nèi)的傷口尺寸而確定。隨后，可以用非粘附二次敷料和/或取決于傷口類型和位置的其他適當(dāng)?shù)膫诜罅蠈⑽⑿☆w粒泡沫傷口處理材料覆蓋。微小顆粒泡沬與對(duì)照物占傷口總體積的比較所述全厚度切除傷口的所測(cè)傷口深度(約1.5CmX1.5Cm)形成于四只豬的2.21-2.36mm的背部區(qū)域。因此，算出的傷口總體積為約515mm3。經(jīng)計(jì)算得知，放置在傷口中的約0.5mm厚的1.5cmX1.5cm泡沫片材對(duì)照物具有體積為113mm3，占傷口總體積的約22%οl-2mm平均長(zhǎng)度的約35個(gè)微小顆粒泡沫塊占同為515mm3傷口體積的約7.5%。3-4mm平均長(zhǎng)度的約13個(gè)微小顆粒泡沫塊占同為515mm3傷口體積的約15.5%。因此，平均每個(gè)微小顆粒泡沫塊占實(shí)施例2中傷口總體積的約0.2%到約1.2%。特定平均尺寸的微小顆粒泡沫塊或不同平均尺寸的微小顆粒泡沫塊，可用來為占據(jù)期望的傷口體積而提供保證。平均微小顆粒泡沫塊最好占傷口總體積的約0.到約5%。在本文中使用的“包括(comprising)”、“包括(including)”、“包含(containing)”、“其特征在于(characterizedby)”以及它們的語(yǔ)法同等成分是非遍舉的或開放式的術(shù)語(yǔ)，不排除額外的、未述及的要素或方法步驟?！鞍?comprising)”應(yīng)被解釋為涵蓋更具限制性的術(shù)語(yǔ)“由...組成(consistingof)”和“主要由...組成(consistingessentiallyof)，，。本文中使用的“由...組成”及其語(yǔ)法同等成分排除未載入權(quán)利要求書的任何要素、步驟或成分。本文中使用的“主要由...組成”及其語(yǔ)法同等成分將權(quán)利要求的范圍限制于規(guī)定的材料或步驟以及本質(zhì)上不影響被要求保護(hù)的本發(fā)明的之一種或多種基本及新穎特征的材料或步驟。在考慮了本發(fā)明所公開的本發(fā)明的說明書或?qū)嵗那闆r下，本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)的其他實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將是顯而易見的。說明書以及實(shí)施例應(yīng)被認(rèn)為僅為示例性的，本發(fā)明的精神和范圍由權(quán)利要求書指定。權(quán)利要求一種對(duì)傷口的微小顆粒泡沫處理，所述顆粒泡沫包括生物相容的可生物降解的聚合物，其中，經(jīng)過所述顆粒泡沫與傷口的約7天的接觸，所述微小顆粒泡沫的肉芽組織增生量大于相同的非-微小顆粒泡沫的肉芽組織增生量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述微小顆粒泡沫，其中，所述生物相容的可生物降解的聚合物選自由脂肪族聚酯、聚氨基酸、共聚醚_酯、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、聚亞氨基碳酸酯、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含有胺基團(tuán)的聚氧雜酯、聚酸酐、聚磷腈及它們的組合所組成的組。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的微小顆粒泡沫，其中，所述脂肪族聚酯是單體的均聚物和共聚物，所述單體選自由丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯、P-二氧環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯及它們的組合所組成的組。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的微小顆粒泡沫，其中，所述脂肪族聚酯是彈性體共聚物，所述彈性體共聚物選自由聚(￡-己內(nèi)酯-co-乙交酯)；聚(￡_己內(nèi)酯-co-丙交酯)；聚(P-二氧環(huán)己酮-co-丙交酯)；聚(e_己內(nèi)酯-co-p-二氧環(huán)己酮)；聚(P-二氧環(huán)己酮-co-三亞甲基碳酸酯)’聚(三亞甲基碳酸酯-co-乙交酯)；聚(三亞甲基碳酸酯-co-丙交酯)及它們的組合所組成的組。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的微小顆粒泡沫，其中，所述彈性體共聚物是聚(e-己內(nèi)酯-co-乙交酯)，所述聚(￡_己內(nèi)酯-co-乙交酯)具有從約30/70到約70/30的￡-己內(nèi)酯與乙交酯的摩爾比率。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的微小顆粒泡沫，其中，所述彈性體共聚物是聚(e-己內(nèi)酯-co-乙交酯)，所述聚(￡_己內(nèi)酯-co-乙交酯)具有從約35/65到約65/35的￡-己內(nèi)酯與乙交酯的摩爾比率。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的微小顆粒泡沫，其中，所述彈性體共聚物是聚(e-己內(nèi)酯-co-乙交酯)，所述聚(￡-己內(nèi)酯-co-乙交酯)具有35/65的￡-己內(nèi)酯與乙交酯的摩爾比率。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微小顆粒泡沫，其中，所述泡沫具有大于90體積％的孔隙率。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微小顆粒泡沫，其中，所述泡沫具有約0.25mm到約0.75mm的厚度。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微小顆粒泡沫，其中，所述泡沫具有約1mm到約4mm的寬度和約1mm到約4mm的長(zhǎng)度。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微小顆粒泡沫，其中，所述泡沫具有大于90體積％的孔隙率、約0.25mm到約0.75mm的厚度、約1mm到約4mm的寬度以及約1mm到約4mm的長(zhǎng)度。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微小顆粒泡沫，其中，所述微小顆粒泡沫的平均塊占傷口總體積的約0.到約5%。13.一種微小顆粒泡沫，包括生物相容的可生物降解的彈性體聚合物聚(e-己內(nèi)酯-co-乙交酯)，所述聚(￡-己內(nèi)酯-co-乙交酯)具有35/65的￡-己內(nèi)酯與乙交酯的摩爾比率；其中，所述微小顆粒泡沫具有大于90體積％的孔隙率、約0.25mm到約0.75mm的厚度、約1mm到約4mm的寬度以及約1mm到約4mm的長(zhǎng)度。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微小顆粒泡沫，還包括一種或多種能夠刺激或增強(qiáng)組織的附著、增殖或分化的試劑，所述一種或多種試劑被浸透、封裝和/或涂敷在其上和/或其中。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的微小顆粒泡沫，其中，所述一種或多種試劑選自(i)抗感染劑、激素、止痛劑、抗炎試劑、生長(zhǎng)因子、化療試劑、抗排異試劑、前列腺素和RGD肽；(ii)源于臍帶組織的產(chǎn)后細(xì)胞、源于胎盤組織的產(chǎn)后細(xì)胞或它們的細(xì)胞產(chǎn)品或衍生物；以及(iii)成肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、纖維成肌細(xì)胞、外胚層細(xì)胞、肌細(xì)胞、造骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維原細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、泌尿生殖細(xì)胞、多能細(xì)胞、干細(xì)胞、前體細(xì)胞或它們的細(xì)胞產(chǎn)品或衍生物。16.一種組織修復(fù)和/或再生的方法，所述方法包括用微小顆粒泡沫接觸對(duì)象的傷口，所述微小顆粒泡沫包括生物相容的可生物降解的聚合物，其中，經(jīng)過所述微小顆粒泡沫與傷口的約7天的接觸，所述微小顆粒泡沫的肉芽組織增生量大于相同的非_微小顆粒泡沫的肉芽組織增生量。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述微小顆粒泡沫包括大于90體積％的孔隙率、約0.25mm到約0.75mm的厚度、約1mm到約4mm的長(zhǎng)度以及約1mm到約4mm的寬度。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述方法還包括一種或多種能夠刺激或增強(qiáng)組織的附著、增殖或分化的試劑，所述一種或多種試劑被浸透、封裝和/或涂敷在其上和/或其中。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述一種或多種試劑選自(i)抗感染劑、激素、止痛劑、抗炎試劑、生長(zhǎng)因子、化療試劑、抗排異試劑、前列腺素和RGD肽；(ii)源于臍帶組織的產(chǎn)后細(xì)胞、源于胎盤組織的產(chǎn)后細(xì)胞或它們的細(xì)胞產(chǎn)品或衍生物；以及(iii)成肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、纖維成肌細(xì)胞、外胚層細(xì)胞、肌細(xì)胞、造骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維原細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、泌尿生殖細(xì)胞、多能細(xì)胞、干細(xì)胞、前體細(xì)胞或它們的細(xì)胞產(chǎn)品或衍生物。20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述微小顆粒泡沫的平均塊占傷口總體積的約0.到約5%。全文摘要本文描述了一種包括微小顆粒泡沫的傷口處理材料。所述微小顆粒泡沫包括生物相容的可生物降解的聚合物。本發(fā)明公開了通過使用所述微小顆粒泡沫來進(jìn)行傷口處理和/或組織修復(fù)和/或再生的方法。文檔編號(hào)A61L15/26GK101801426SQ200880022841公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年6月26日優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日發(fā)明者L·J·布朗,M·F·帕諾佐申請(qǐng)人:伊西康公司