專利名稱：含阿伐他汀的降血脂組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血中脂質(zhì)改善劑組合物，尤其涉及含有阿伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類的組合物，并在制備改善血中膽固醇含量等調(diào)血脂的藥物中應(yīng)用。
背景技術(shù)：
以低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白升高為特征的高脂血癥能引起動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)皮細(xì)胞障礙、血小板凝集亢進(jìn)、泡沫細(xì)胞形成等，是人類早發(fā)冠心病的主要危險(xiǎn)因子之一，因此血液脂質(zhì)改善劑具有廣闊的市場(chǎng)前景。
阿伐他汀(atorvastatin)為一種全合成的新型羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。是目前最為有效的調(diào)血脂藥物之一。其體內(nèi)半衰期(t1/2)時(shí)間較長(zhǎng)，原藥約4小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物對(duì)還原酶抑制作用t1/2長(zhǎng)達(dá)20～30小時(shí)，是目前降低密度脂蛋白膽固醇最強(qiáng)的調(diào)脂藥。它對(duì)甘油三脂也有一定的降低作用。對(duì)于低密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂均升高的混合型高脂血癥，阿伐他汀的作用尤為明顯。但病人大劑量使用可引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高，引起肌痛和肌炎。若與其他降脂藥物如煙酸或貝特類合用需特別小心，以防肌炎和橫紋肌溶解而發(fā)生急性腎功能衰竭。另外，雖然阿伐他汀是安全閾高的藥物，但由于是長(zhǎng)期服用的藥物，因而希望以更少的服用量降低血中總膽固醇量。
泛硫乙胺為泛酸的類似物，比泛酸更近似于輔酶A，可降低血中膽固醇，改善脂質(zhì)代謝，還可抑制血小板減少，促進(jìn)血小板恢復(fù)作用。臨床主要用于降血脂，效果不如它汀類，但副作用小，偶有胃腸不適反應(yīng)。
另一方面，從銀杏、葛根、大豆等為代表的植物中提取的黃酮類成分能通過(guò)多種途徑發(fā)揮降脂作用，對(duì)預(yù)防和治療高脂血癥具有一定的意義。
迄今尚無(wú)同類組合物藥上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種降血脂藥物組合物，主要含有阿伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類。阿伐他汀是指[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[苯基氨基]羰基]-1H-吡咯-1-庚酸及其鹽(特別是鈣鹽)；泛硫乙胺是指2，4-二羥基-N-[3-[(2-巰基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；黃酮類是指大豆異黃酮或銀杏總黃酮。
本發(fā)明的組合物，與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用。也可在制備血中脂質(zhì)改善劑中應(yīng)用。
本發(fā)明的血中脂質(zhì)改善劑的“改善”是指臨床上有意義的改善，即能降低膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，并能上調(diào)高密度脂蛋白。
本發(fā)明組合物制備的藥物制劑的形式為固體制劑和液體制劑。
本發(fā)明的組合物在固體制劑的場(chǎng)合，含有的阿伐他汀的重量百分比通常為0.005％～3％，優(yōu)選0.03～2％，泛硫乙胺通常為0.3～47％，優(yōu)選1.0～20％，黃酮類通常為0.3～50％，優(yōu)選1～25％。
本發(fā)明的組合物在液體制劑的場(chǎng)合，含有的阿伐他汀的重量體積百分比通常為0.03％～0.1％(g/ml)，優(yōu)選0.005％～0.05％(g/ml)，泛硫乙胺通常為0.05％～2％(g/ml)，優(yōu)選0.1％～1％(mg/ml)，黃酮類通常為0.1％～5％(g/ml)，優(yōu)選0.2％～3.5％(g/ml)。
作為本發(fā)明組合物的固體制劑包括片劑、顆粒劑、散劑、膠囊等。
給予本發(fā)明的組合物時(shí)，可以采用同時(shí)分別給予組合物的各種成分，或者間隔一定時(shí)間分別給予組合物的各種成分的方式。
上述“同時(shí)”給藥，只要是能夠在幾乎同時(shí)的時(shí)間給藥的方式即可，沒(méi)有特別的限定，優(yōu)選作為單一的組合物給藥。
另外，上述“間隔一定時(shí)間分別”給藥，只要是能夠在不同的時(shí)間分別給藥的給藥方式即可，沒(méi)有特別的限定，例如給予1種成分，接著在經(jīng)過(guò)確定的時(shí)間后，給予其它成分的方法。包括同時(shí)給予所有這些成分的方法，分別間隔一定時(shí)間各自獨(dú)立給藥的方法，同時(shí)給予2種，間隔一定時(shí)間給予剩余藥物的方法。
本發(fā)明組合物經(jīng)調(diào)血脂作用的實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)能夠顯著降低血中膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，并能上調(diào)高密度脂蛋白含量。其效果比各組分單用效果更好，且由于阿伐他汀用量減少，從而可顯著降低服藥的不良反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
下面例舉實(shí)施案例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
實(shí)施例1 片劑(1) 成分大豆異黃酮銀杏總黃酮4片中(1400mg) 4片中1400mg)阿伐他汀 20mg 20mg泛硫乙胺 500mg500mg大豆異黃酮225mg-銀杏黃酮 -225mg結(jié)晶纖維素120mg120mg偏硅酸鋁酸鎂 - -蔗糖脂肪酸酯 140mg140mg羥丙基纖維素 48mg 48mg硬脂酸鎂 24mg 24mg交聯(lián)聚維酮48mg 48mg乳糖 適量 適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國(guó)藥典制劑總則“顆粒劑”一項(xiàng)制備顆粒劑。
實(shí)施例2顆粒劑(1)成分大豆異黃酮銀杏總黃酮4包(5g) 4包(5g)阿伐他汀20mg 20mg泛硫乙胺1000mg1000mg大豆異黃酮 300mg -銀杏總黃酮 -300mg精制蔗糖1600mg1600mg淀粉1200mg1200mg聚山梨醇酯8048mg 48mg偏硅酸鋁酸鎂- -硬脂酸鎂24mg 24mg
乳糖 適量 適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國(guó)藥典制劑總則“顆粒劑”一項(xiàng)制備顆粒劑。
實(shí)施例3膠囊劑(1)成分大豆異黃酮 銀杏總黃酮4膠囊中 4膠囊中阿伐他汀 20mg20mg泛硫乙胺 500mg 500mg大豆異黃酮 300 -銀杏總黃酮 - 300淀粉 960mg 960mg聚山梨醇酯80 48mg48mg偏硅酸鋁酸鎂 - -硬脂酸鎂 24mg24mg乳糖 適量適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國(guó)藥典制劑總則“膠囊劑”一項(xiàng)制備顆粒劑。
實(shí)施例4液體制劑(口服液)(1)成分大豆異黃酮銀杏總黃酮100mL中 100mL中阿伐他汀 20mg 20mg泛硫乙胺 500mg 500mg大豆異黃酮300 -銀杏總黃酮- 300D-山梨醇液6g6g
蜂蜜 8g 8g乙二胺四乙酸鈉20mg20mg乙醇 2mL 2mL硬脂酸聚氧乙烯硬化100mg 100mg蓖麻油60苯甲酸鈉 60mg60mg香料 微量微量蒸餾水適量適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照中國(guó)藥典制劑總則“液體制劑”一項(xiàng)制備口服液。
實(shí)施例5阿伐他汀、泛硫乙胺和大豆異黃酮的藥物組合物改善血脂藥效學(xué)試驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察阿伐他汀、泛硫乙胺合用大豆異黃酮或魚(yú)油對(duì)食餌性高脂大鼠模型的預(yù)防療效。
(2)實(shí)驗(yàn)用藥物阿伐他汀，為浙江瑞邦藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號(hào)20040502。
泛硫乙胺，為杭州鑫富藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號(hào)20040401。
大豆異黃酮為浙江欣欣生化科技有限公司產(chǎn)品，批號(hào)20040611。
(3)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠60只，雄性，體重150-170g，由浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證浙醫(yī)動(dòng)字20010014號(hào)。
(4)實(shí)驗(yàn)方法SD大鼠60只，雄性，體重150-170g，先在實(shí)驗(yàn)的環(huán)境下給普通飼料，觀察5天，然后禁食不禁水12h，剪尾取血1.0～1.5ml，離心5000rpm，10min，取血清0.3～0.5ml，分別測(cè)定其總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)的正常值，并根據(jù)血脂水平，采用分層隨機(jī)法，將動(dòng)物分成6組，每組10只。分組如下①溶劑組(0.8％羧甲基纖維素鈉，CMC-Na)；②阿伐他汀組10mg/kg(A)；③泛硫乙胺組90mg/kg(B)；④阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg；⑤阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+魚(yú)油180mg/kg；⑥阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆異黃酮30mg/kg。
自正式實(shí)驗(yàn)開(kāi)始，各組動(dòng)物換用高脂飼料喂養(yǎng)，分別給藥。給藥容量1ml/100g，給藥周期一個(gè)月。給藥末同上法取血測(cè)定。
(5)實(shí)驗(yàn)結(jié)果連續(xù)30天高脂飼料喂養(yǎng)，各組大鼠血清的脂質(zhì)水平顯著升高，與溶劑組相比，阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆異黃酮30mg/kg組方可預(yù)防總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白膽固醇水平的升高，有顯著性差異(P＜0.05)。同時(shí)，與阿伐他汀組比較總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白膽固醇水平、總膽固醇和高密度脂蛋白比值也有顯著性差異(P＜0.05)，并對(duì)抗阿伐他汀的肝毒性，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 阿伐他汀、泛硫乙胺合用大豆異黃酮或魚(yú)油對(duì)大鼠血脂水平及毒性的影響(n＝8～10)血清脂質(zhì)升高值(mg/dl)毒性(U/L)天冬氨酸組別丙氨酸氨氨基轉(zhuǎn)移甘油三 高密度 低密度 極低密 總膽固醇/高 基轉(zhuǎn)移酶酶酶總膽固醇 脂 脂蛋白 脂蛋白 度脂蛋白 密度脂蛋白 (ALT)肌酸激酶 (AST)溶劑 204±55 61±21 12±19 180±65 21±19 2.23±0.82 42±9609±150 175±35阿伐他汀5187±25 62±17 17±15 168±23 23±13 2.23±0.59 62±28*611±203 174±32mg/kg泛硫乙胺198±88 63±26 21±13 174±78 26±13 1.94±0.76 46±9633±234 194±3567.5mg/kg阿伐他汀5mg/kg+泛硫166±126 63±29 16±13 154±62 15±14 1.99±0.81 56±28 629±162 183±27乙胺67.5mg/kg
阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺 67.5 206±85 59±21 24±22 187±69 30±21 2.62±0.83 53±18606±183 188±48mg/kg+魚(yú)油180mg/kg阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5 132±37*47±18*21±7 125±40*#8±8*#1.54±0.31#45±11#602±133 177±32mg/kg+大豆##異黃酮30mg/kg*P＜0.05，vs溶劑組，t檢驗(yàn)#P＜0.05，##P＜0.01，vs阿伐他汀組，t檢驗(yàn)(6)實(shí)驗(yàn)結(jié)論按每日阿伐他汀5mg/kg+泛硫乙胺67.5mg/kg+大豆異黃酮30mg/kg組方的藥物組合物口服給藥，預(yù)防大鼠血脂升高較本實(shí)驗(yàn)中其它組更有效。
根據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明阿伐他汀、泛硫乙胺與黃酮類組合而成的組合物(即0.05％(g/ml)的阿伐他汀，0.675％(g/ml)的泛硫乙胺，0.3％(g/ml)的大豆異黃酮)具有優(yōu)良的調(diào)血脂等作用，因此可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用，也可在制備作為血脂改善劑中應(yīng)用。
無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，前面的實(shí)施方案應(yīng)理解為僅是舉例說(shuō)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明涉及的部分參考文獻(xiàn)1、刑旺興.調(diào)血脂新藥阿伐他汀的藥理作用與臨床應(yīng)用.《國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)》1998年12月第25卷第6期.
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權(quán)利要求
1.一種含阿伐他汀的降血脂組合物，含有阿伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類，阿伐他汀為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[苯基氨基]羰基]-1H-吡咯-1-庚酸及其鹽(特別是鈣鹽)；泛硫乙胺為2，4-二羥基-N-[3-[(2-巰基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺；黃酮類為大豆異黃酮或銀杏總黃酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含阿伐他汀的降血脂組合物，其特征是組合物與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑制備的藥物劑型為固體制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的降血脂藥物組合物，其特征是制備固體制劑的組合物含有的阿伐他汀的重量百分比為0.005％～3％，泛硫乙胺為0.3～47％，黃酮類為0.3～50％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物組合物，其特征是組合物與藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑制備的藥物劑型為液體制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的降血脂藥物組合物，其特征是制備液體制劑的組合物含有g(shù)/ml的阿伐他汀重量體積百分含量為0.03～0.1％，泛硫乙胺為0.05～2％，黃酮類為0.1～5％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物組合物，在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂藥物組合物，在制備血中脂質(zhì)改善劑中中的應(yīng)用。
全文摘要
一種降血脂藥物組合物，含有阿伐他汀、泛硫乙胺、黃酮類，加入藥劑學(xué)允許的敷料或添加劑可在制備改善血中膽固醇含量的藥物中應(yīng)用，也可在制備血中脂質(zhì)改善劑中應(yīng)用。本發(fā)明組合物經(jīng)研究證實(shí)，能夠顯著降低血中膽固醇含量，其效果比各組分單用效果更好，且阿伐他汀的用量可減少，從而可大大降低因長(zhǎng)期、大量服藥引起的副作用，為臨床提供療效確切的治療高血脂的藥物。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1650858SQ200410084430
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日
發(fā)明者過(guò)鑫富, 樓宜嘉 申請(qǐng)人:杭州鑫富藥業(yè)有限公司