一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合物顆粒劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合 物顆粒劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿托伐他汀|丐（AtorvastatinCalcium)屬于輕甲戊二酰CoA(HMG-CoA)還原酶 抑制劑，通過抑制肝臟內(nèi)HMG-C0A還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血 清脂蛋白濃度，并通過增加細(xì)胞表面的肝臟低密度脂蛋白受體以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取 和代謝。阿托伐他汀鈣可有效降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性膽固醇 血癥以及混合型脂類代謝障礙患者血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油 三酯水平，同時不同程度地升高高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1水平。阿托伐他汀鈣有 10mg、20mg、40mg和80mg等多種規(guī)格，劑型有片劑、分散片、膠囊等。
[0003] 阿托伐他汀鈣具有高親脂性，水溶性差，且具有較強(qiáng)的苦味，對潮濕、光、熱和低pH 等均敏感，特別在低pH情況下可被降解成內(nèi)酯。阿托伐他汀鈣在酸性環(huán)境中溶解性較差， 在酸性環(huán)境下中，所有摻入藥物配方中的阿托伐他汀鈣都不能溶解，因?yàn)榘⑼蟹ニ♀}的 溶解度低，使得不可能制備出生物活性穩(wěn)定、效果一致的制劑。經(jīng)檢測，市售品（立普妥，輝 瑞制藥）在PH1. 2鹽酸介質(zhì)中l(wèi)Omin溶出度大概在36%左右。如何提高制劑穩(wěn)定性及藥物 在酸性介質(zhì)中溶出度一直困擾著藥劑學(xué)人員。
[0004] 阿托伐他汀鈣在酸性條件下，具體的講，是胃酸條件下會降解為其內(nèi)酯形式，該內(nèi) 酯形式的分子并沒有降脂活性，但是會引起眾所周知的他汀類藥物的肌痛的副作用。
[0005] 眾所周知，健康成人胃液成酸性，大致與0. 1M鹽酸相當(dāng)，并且正常的藥物胃排空 時間大約為2小時左右，阿托伐他汀鈣的固體制劑經(jīng)口服后，在胃液中滯留2小時，無可避 免地會發(fā)生降解。
[0006] 對于阿托伐他汀鈣不穩(wěn)定的物質(zhì)特性，曾有文獻(xiàn)報道企圖通過優(yōu)化阿托伐他 汀藥物制劑配方工藝來解決這一難題。例如，在片劑制備的配方中加入堿性或緩沖劑 (W000/35425、W094/16603)。
[0007] 中國專利CN1630510A公開了藥物形式的阿托伐他汀鈣、其組合物和包含阿托伐 他汀鈣的藥物制劑，采用濕法制粒技術(shù)，在處方中加入碳酸鈣作為穩(wěn)定劑，以保證藥物處于 堿性環(huán)境中，避免藥物降解及提高藥物溶出度。
[0008] 中國專利CN102920675A公開了一種阿托伐他汀鈣片劑及其制備方法，采用濕法 制粒壓片。該專利加有22. 01份的碳酸鈣作為填充劑，并包有薄膜衣，同時加有聚山梨酯80 作為溶出促進(jìn)劑，其中的碳酸鈣可以起到穩(wěn)定作用，但仍然不能完全解決貯存過程中有關(guān) 物質(zhì)升高的問題。
[0009] 中國專利CN103705484A公開了一種穩(wěn)定的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，包括 片芯和薄膜衣層，片芯由阿托伐他汀鈣和填充劑、崩解劑、潤滑劑以及適當(dāng)用量的復(fù)合穩(wěn) 定劑組成，薄膜衣層含有碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉等穩(wěn)定劑。
[0010] 以上專利均通過加入碳酸鈣等堿性物質(zhì)，使得阿托伐他汀鈣在堿性條件下穩(wěn)定， 減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生。但是大量的碳酸鈣會與胃酸反應(yīng)，導(dǎo)致便秘、胃腸脹氣、消化不良等不 良反應(yīng)。
[0011] 中國專利CN1911209A公開了一種快速崩解的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，采 用濕法制粒制備阿托伐他汀鈣片，配方中加入大量崩解劑。但是大量崩解劑帶來的問題是 容易吸潮，從而導(dǎo)致阿托伐他汀鈣的降解。再者，配方中加入一定量的十二烷基硫酸鈉，提 高體外溶出度，但是表面活性劑的加入會帶來胃腸道刺激。
[0012] 中國專利CN102309462A提供一種阿托伐他汀鈣片劑，采用干法二次制粒技術(shù)，工 藝較為復(fù)雜，穩(wěn)定性較差，且在酸中不能完全溶出。
[0013] 中國專利CN102138910A采用直接壓片技術(shù)，將阿托伐他汀鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。但在酸中30min僅溶出60%，未能完全快速溶出。同 時，乳糖為偏酸性物質(zhì)，會導(dǎo)致阿托伐他汀鈣的降解。
[0014] 中國專利CN103006602A公開了一種快速溶出的阿托伐他汀鈣片及其制備方法， 將阿托伐他汀鈣溶解在甲醇中，加入崩解劑分散均勻，研細(xì)，控制混懸液的粒度D90 < 20微 米，將此混懸液在流化床中噴霧到藥用小丸上包衣得載藥小丸，載藥小丸和藥用輔料直接 壓片制備而成。該發(fā)明采用偏酸性的乳糖及極易吸濕的交聯(lián)聚維酮，會導(dǎo)致阿托伐他汀鈣 的降解。
[0015] 中國專利CN101791297B公開一種阿托伐他汀鈣口崩片及其制備方法，制備阿托 伐他汀鈣無味微囊，但工藝復(fù)雜，且溶出不快。
[0016] 中國專利CN102309467A公開了一種阿托伐他汀鈣膠囊制備方法，將無定形阿托 伐他汀鈣與水溶性固體分散載體混合均勻，加熱使固體分散載體熔融，使無定形阿托伐他 汀鈣均勻分散在熔融的分散載體后，冷卻固化；將獲得的混合物低溫干燥后，獲得混合物的 顆粒；再將獲得的顆粒與其它藥用輔料混合后，填入膠囊。該發(fā)明所用的PEG4000等載體材 料及膠囊殼均含有較高的水分，容易導(dǎo)致阿托伐他汀鈣快速降解。
[0017] 中國專利CN102139115B公開了阿托伐他汀鈣的環(huán)糊精包合物及其口服固體制劑 的制備方法，所用磺丁基-0 _環(huán)糊精水分高，易導(dǎo)致阿托伐他汀鈣降解。同時，處方中含有 十二烷基硫酸鈉，具有較強(qiáng)刺激性。
[0018] 中國專利CN103690513A公開了阿托伐他汀鈣納米脂質(zhì)載體及其制備方法；中國 專利CN103690485A公開了含阿托伐他汀鈣的口服前體脂質(zhì)體及其制備方法。兩者制備工 藝均較為復(fù)雜，且使用大量的表面活性劑，加重了對胃腸道的刺激性。
[0019] 綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中均未能提供一種穩(wěn)定性好、生物利用度高的阿托伐他汀鈣 制劑。
[0020] 另一方面，藥物活性物質(zhì)的純度一直被認(rèn)為是確保藥物安全性和質(zhì)量的重要因 素。阿托伐他汀鈣的合成生產(chǎn)過程中，多步不同的復(fù)雜合成步驟不可避免地產(chǎn)生除目標(biāo)產(chǎn) 物外的大量結(jié)構(gòu)和特性與阿托伐他汀鈣化合物相類似的雜質(zhì)化合物。此外，在阿托伐他汀 鈣的合成生產(chǎn)過程中由于它對環(huán)境的影響敏感，例如溫度、PH、濕度、光、大氣中的氧氣和二 氧化碳、以及在處理或儲存過程中環(huán)境介質(zhì)等等，這些因素都有可能導(dǎo)致阿托伐他汀鈣化 合物發(fā)生降解，從而使其生物活性降低，雜質(zhì)化合物提高。同時還有可能為對未來制備的制 劑服用患者帶來不期望的副作用，從而使對用藥品的安全性產(chǎn)生不利影響。因此，做為制劑 的原料藥藥物活性成分要求最大限度的穩(wěn)定和純化。
[0021] 總之，在已有的研究報告和專利文獻(xiàn)報道的阿托伐他汀鈣晶型化合物制備的方法 中，獲得的各種晶型或非結(jié)晶形式的的阿托伐他汀鈣仍然雜質(zhì)總量較高，光學(xué)純度較低，生 物利用度小。
[0022] 鑒于阿托伐他汀鈣常規(guī)晶型對空氣環(huán)境因子的敏感性、生物活性的不穩(wěn)定性、制 劑加工條件的苛刻性。本發(fā)明人從阿托伐他汀鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大 量的試驗(yàn)制備出了一種新的阿托伐他汀鈣晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化 合物具有明顯改善的吸濕性，提高了藥物在酸性介質(zhì)和水中的溶解性，水分及雜質(zhì)含量低、 穩(wěn)定性好，避免了阿托伐他汀鈣在胃酸性環(huán)境中被破壞，降低了其肌痛副作用的發(fā)生率，其 制得的顆粒劑穩(wěn)定性好、生物利用度高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合物 顆粒劑。
[0024] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合物顆粒劑，所述的組合物由阿 托伐他汀鈣、山梨醇、反丁烯二酸、二叔丁基對甲苯酚、純化水、桔子香精制成；所述的阿托 伐他汀鈣為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0025] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)：所述組合物顆粒劑由1重量份的阿托伐他汀鈣、27-28重 量份的山梨醇、〇. 7-0. 9重量份的反丁烯二酸、0. 5-0. 6重量份的二叔丁基對甲苯酚、6-8重 量份的純化水、〇. 4-0. 6重量份的桔子香精制成。
[0026] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)：所述組合物顆粒劑由1重量份的阿托伐他汀鈣、27. 55重 量份的山梨醇、〇.8重量份的反丁烯二酸、0. 55重量份的二叔丁基對甲苯酚、7重量份的純 化水、0. 5重量份的桔子香精制成。
[0027] 作為優(yōu)選，所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將阿托伐他汀鈣過篩1〇〇目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 制粒：將阿托伐他汀鈣、山梨醇、反丁烯二酸、二叔丁基對甲苯酚加到濕法混合制粒 機(jī)中，干混25分鐘；將桔子香精溶解于純化水中，加入到濕法混合制粒機(jī)濕混切割，選擇16 目制粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分?jǐn)傇诤嫦涞暮姹P上，設(shè)置溫度60-65°C，干 燥總時間為4. 0-4. 5小時，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合：將過篩后顆粒投入三維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間 5分鐘； (6) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0028] 作為優(yōu)選，本發(fā)明組合物中的阿托伐他汀鈣晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將阿托伐他汀鈣溶解于甲基丙酮和甲醇的混合溶劑中，每克阿托伐他汀鈣的需要 溶劑用量為1〇〇毫升，甲基丙酮和甲醇的體積比為4:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3)冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集