一種高穩(wěn)定性氨氯地平阿托伐他汀鈣片的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高穩(wěn)定性氨氯地平阿托伐他汀鈣片的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血壓高以及血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病以及其他心腦血管疾病的重要危險(xiǎn) 因素。心血管疾病已經(jīng)是危害人類健康的最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病之一。調(diào)查顯示我國(guó)中老 年人高血脂癥已占50%以上，人口總發(fā)生率為7~8%。據(jù)報(bào)道有43%的高血脂患者患有 高血壓。故研發(fā)出一種同時(shí)可治療高血壓和高血脂的藥物，具有很高的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)意 義。專利CN101185646A公布了氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物，用于治療心絞痛、 動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和高血脂合并癥和/或血膽留醇過(guò)多和治療心臟病危險(xiǎn)征兆。
[0003] 苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣片是當(dāng)今市場(chǎng)銷(xiāo)量領(lǐng)先的藥物分成，分別是具有 治療高血壓和心絞痛的作用，以及治療高血脂的作用。苯磺酸氨氯地平是80年代中期問(wèn) 世的第二代1，4 -二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，屬于新型長(zhǎng)效鈣通道阻斷劑，對(duì)血管選擇性較 強(qiáng)，可舒張冠狀血管和全身血管，增加冠脈血流量，降低血壓。1987年，在美國(guó)批準(zhǔn)上市（商 品名：絡(luò)活喜），該藥起效舒緩，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，用于治療高血壓，也可用于穩(wěn)定型心絞痛患 者。其化學(xué)名稱為：3 -乙基-5 -甲基-2 - (2 -氨基乙氧甲基）-4 - (2 -氯苯基）-1，4 -二氫-6 -甲基-3, 5 -吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高穩(wěn)定性氨氯地平阿托伐他汀鈣片的制備方法，包括以下步驟： A :阿托伐他汀鈣的制粒 步驟1 -將表面活性劑溶解于水并且加入粘合劑攪拌溶解； 步驟2 -在制粒設(shè)備中混合阿托伐他汀鈣、碳酸鈣以及其他稀釋劑和崩解劑； 步驟3 -將來(lái)自步驟2的粉末混合物和來(lái)自步驟1的溶液在制粒機(jī)設(shè)備中制粒； 步驟4 -將來(lái)自步驟3的濕顆粒干燥，制備成阿托伐他汀鈣干顆粒； B :最終顆粒的配置 步驟1 -向阿托伐他汀鈣干顆粒加入苯磺酸氨氯地平、崩解劑、助流劑； 步驟2 -將來(lái)自步驟1的粉末在混合機(jī)中混合均勻； 步驟3 -在步驟2的粉末中加入潤(rùn)滑劑，混合均勻； 步驟4 -將來(lái)自步驟3的粉末壓制成片劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述，氨氯地平阿托伐他汀鈣片的輔料控制過(guò)氧化物，可以是處 方中的稀釋劑、崩解劑或粘合劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)2所述，氨氯地平阿托伐他汀鈣片的輔料控制過(guò)氧化物，尤其要控 制稀釋劑中過(guò)氧化物的量。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，稀釋劑可以是淀粉、乳糖、微晶纖維 素、預(yù)膠化淀粉等，其中微晶纖維素過(guò)氧化物量小于400ppm過(guò)氧化氫量。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，微晶纖維素過(guò)氧化物量小于289ppm。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，微晶纖維素過(guò)氧化物量小于124ppm。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，微晶纖維素過(guò)氧化物量小于50ppm過(guò) 氧化氫量。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，微晶纖維素過(guò)氧化物量小于35ppm過(guò) 氧化氫量。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨氯地平阿托伐他汀鈣片，由以 下原料加工制成： 阿托伐他汀鈣 8~15% 碳酸鈣 30~3 5% 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2~8% 微晶纖維素 10~20% 預(yù)膠化淀粉 15~25% 聚山梨酯80 0.1-1% 羥丙纖維素 0.2~1% 苯磺酸氨氯地平 5~10% 二氧化硅 0.1~2% 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2~8% 硬脂酸鎂 0.1~2% 包衣 歐巴代85F18422 1~5% 其中，所述粘合劑選自：羥丙甲纖維素（HPMC)，羥丙基纖維素（HPC)，聚維酮（PVP)和 羧甲纖維素鈉 （CMS - Na)，優(yōu)選于羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素，最優(yōu)選于羥丙甲纖維素 E5 (HPMC E5)，羥丙基纖維素 LF (HPC LF)和羥丙基纖維素 （HPMC JF)。 其中，所述崩解劑選自：低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉納，交 聯(lián)聚維酮，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。 其中，所述稀釋劑選自：微晶纖維素（MCC)、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣，優(yōu)選 微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉，最優(yōu)選微晶纖維素 PHlOl (MCC PH101)，微晶纖維素 PH102 (MCC PH102)，微晶纖維素 PH302(MCC PH302)和預(yù)膠化淀粉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨氯地平阿托伐他汀鈣片，由 以下原料加工制成：
制備工藝：
① 原輔料配料工序： A. 按照處方量準(zhǔn)確稱取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（內(nèi)加部分）、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、 羥丙纖維素后，備用； B. 對(duì)于阿托伐他汀鈣、碳酸鈣處理程序?yàn)椋菏紫确謩e進(jìn)行篩分，然后按照處方量分別 稱量，混合作為配粉一； C. 對(duì)于苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉（外加）及硬脂酸鎂，稱配后備 用： ② 顆粒工序： A. 粘合劑的配制：采用減量法將聚山梨酯80加入純化水的打漿筒中，攪拌使溶解，分 次少量加入羥丙基纖維素，并不斷攪拌至澄清； B. 預(yù)混：按照如下順序依次將微晶纖維素，配粉（一），預(yù)膠化淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉（內(nèi)加）加入至高速混合制粒機(jī)物料槽內(nèi)，預(yù)混； C. 噴霧：通過(guò)蠕動(dòng)泵和壓縮空氣將粘合劑噴入物料槽內(nèi)； D. 制粒； E. 濕整粒； F. 干燥得到阿托伐他汀鈣干顆粒干整粒； ③ 混合工序 A. 主混：整理完成后，先將1/2量的阿托伐他汀鈣顆粒加入料斗混合機(jī)中，混合；再依 次加入苯磺酸氨氯地平、二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉（外加），混合；再加入剩余阿托伐他 汀鈣顆粒，混合； B. 總混：在王混后的物料中加入硬脂酸緩，混合； ④ 壓片 ⑤包衣：將所壓素片加至包衣鍋，包衣，即可。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高穩(wěn)定性的復(fù)方氨氯地平阿托伐他汀鈣片的制備方法，其中方法的關(guān)鍵是控制微晶纖維素中過(guò)氧化物的量。本發(fā)明所述的制備方法，包括以下步驟：A：阿托伐他汀鈣的制粒：步驟1‐將表面活性劑溶解于水并且加入粘合劑攪拌溶解；步驟2‐在制粒設(shè)備中混合阿托伐他汀鈣、碳酸鈣以及其他稀釋劑和崩解劑；步驟3‐制粒；步驟4‐將來(lái)自步驟3的濕顆粒干燥，制備成阿托伐他汀鈣干顆粒；B：最終顆粒的配置：步驟1‐向阿托伐他汀鈣干顆粒加入苯磺酸氨氯地平、崩解劑、助流劑；步驟2‐將來(lái)自步驟1的粉末在混合機(jī)中混合均勻；步驟3‐加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；步驟4‐將粉末壓制成片劑。
【IPC分類】A61P3-06, A61K9-36, A61K9-32, A61P9-12, A61K47-38, A61K31-40, A61K31-4422, A61P9-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104644633
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510051390
【發(fā)明人】蘇小楠, 高超, 蔣玲敏, 鄒江, 楊琰, 王文峰, 白沙沙
【申請(qǐng)人】華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年1月30日