一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種降血脂藥物匹伐他汀巧組合物干混懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹伐他汀巧是日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會社開發(fā)的第一個全合成的HMG-CoA還 原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強(qiáng)效他汀類降脂藥物，主要用于治 療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊，并于2003年7月 17日首次在日本批準(zhǔn)上市，后續(xù)相繼在韓國、泰國、中國和美國上市。國外W其臨床試驗中 顯示的強(qiáng)大的降脂效力而被譽(yù)為"超級他汀"。面對高血脂癥發(fā)病率的日益提高，我們需要 尋找更加高效的藥物。
[0003] 本發(fā)明提供一種匹伐他汀巧新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報道的匹伐他 汀巧，通過試驗研究發(fā)現(xiàn)該化合物制成的干混懸劑在提高穩(wěn)定性的同時具有顯著提高匹伐 他汀巧抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種降血脂藥物匹伐他汀巧組合物干混懸劑。 陽〇化]為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明設(shè)及一種降血脂藥物匹伐他汀巧組合物干混懸劑，所述的組合物由匹伐他汀 巧、甘露醇、薦糖、對徑基叔下基茵香酸、阿拉伯膠、無水乙醇制成；所述的匹伐他汀巧為晶 體，使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0006] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：W重量份計，所述的組合物干混懸劑由0. 2重量 份的匹伐他汀巧、8-12重量份的甘露醇、64-64. 8重量份的薦糖、1. 5-1. 7重量份的對徑基 叔下基茵香酸、4. 4-4. 6重量份的阿拉伯膠、18-22重量份的無水乙醇制成。
[0007] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：W重量份計，所述的組合物干混懸劑由0. 2重量 份的匹伐他汀巧、10重量份的甘露醇、64. 4重量份的薦糖、1. 6重量份的對徑基叔下基茵香 酸、4. 5重量份的阿拉伯膠、20重量份的無水乙醇制成。
[0008] 本發(fā)明的第=優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的組合物干混懸劑的制備方法包括W下步 驟： 1) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 混合粉碎：選擇=維運(yùn)動混合機(jī)，將匹伐他汀巧與甘露醇用等量遞加的方式混合，混 合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后將混合粉用粉碎機(jī)粉碎過100目篩； 3) 混合制粒：將混合粉碎完的原輔料與處方量的薦糖、對徑基叔下基茵香酸、阿拉伯膠 加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攬拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的無水乙醇濕混切割制軟 材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中進(jìn)行軟材制粒； 4) 干燥整粒：調(diào)節(jié)沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度50-55°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干 燥，干燥至水分< 3. 0%，將干燥后用搖擺式干燥機(jī)18目整粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒入到混合機(jī)中，混合速度12r/min，開啟混合機(jī)混合10分 鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0009] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的匹伐他汀巧的晶體的制備方法包括W下步 驟： 取匹伐他汀巧原料藥，加入45°C的體積為匹伐他汀巧重量8倍的甲醇、環(huán)己燒、N-甲基 乙酷胺的混合溶劑中，甲醇、環(huán)己燒、N-甲基乙酷胺體積比為3:1:1，得到溶液；然后在所得 溶液的液面的水平方向上施加磁場強(qiáng)度為1. 2T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向 溶液中滴加體積為匹伐他汀巧重量10倍乙醇；滴加完成后，降溫至-l〇°C，靜置3小時，過 濾，洗涂，真空干燥，得到所述的匹伐他汀巧晶體。
[0010] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，運(yùn)種現(xiàn)象是指一種固體 化學(xué)藥物可W存在2種或2種W上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài) 也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可 能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可W表現(xiàn)出不同防治疾病 的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0011] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的匹伐他汀巧新晶型結(jié)構(gòu)， 并通過試驗，表明該新晶型化合物制成的干混懸劑在提高穩(wěn)定性的同時具有顯著提高匹伐 他汀巧抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。
【附圖說明】 陽01引圖1為本發(fā)明實施例1制備的匹伐他汀巧晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0014] 實施例1:匹伐他汀巧晶體的制備 取匹伐他汀巧原料藥，加入45°C的體積為匹伐他汀巧重量8倍的甲醇、環(huán)己燒、N-甲基 乙酷胺的混合溶劑中，甲醇、環(huán)己燒、N-甲基乙酷胺體積比為3:1:1，得到溶液；然后在所得 溶液的液面的水平方向上施加磁場強(qiáng)度為1. 2T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向 溶液中滴加體積為匹伐他汀巧重量10倍乙醇；滴加完成后，降溫至-l〇°C，靜置3小時，過 濾，洗涂，真空干燥，得到所述的匹伐他汀巧晶體。
[0015]制備得到的匹伐他汀巧晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0016] 實施例2:匹伐他汀巧干混懸劑的制備 處方：W重量份計，實施例1制得的匹伐他汀巧0. 2份，甘露醇8份，薦糖64份，對徑基 叔下基茵香酸1. 5份，阿拉伯膠4. 4份，無水乙醇18份。 7) 制備方法： 1) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 混合粉碎：選擇=維運(yùn)動混合機(jī)，將匹伐他汀巧與甘露醇用等量遞加的方式混合，混 合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后將混合粉用粉碎機(jī)粉碎過100目篩； 3) 混合制粒：將混合粉碎完的原輔料與處方量的薦糖、對徑基叔下基茵香酸、阿拉伯膠 加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攬拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的無水乙醇濕混切割制軟 材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中進(jìn)行軟材制粒； 4) 干燥整粒：調(diào)節(jié)沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度50-55°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干 燥，干燥至水分< 3. 0%，將干燥后用搖擺式干燥機(jī)18目整粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒入到混合機(jī)中，混合速度12r/min，開啟混合機(jī)混合10分 鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[001引實施例3:匹伐他汀巧干混懸劑的制備 處方：W重量份計，實施例1制得的匹伐他汀巧0. 2份，甘露醇10份，薦糖64. 4份，對 徑基叔下基茵香酸1. 6份，阿拉伯膠4. 5份，無水乙醇20份。 9] 制備方法： 1) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 混合粉碎：選擇=維運(yùn)動混合機(jī)，將匹伐他汀巧與甘露醇用等量遞加的方式混合，混 合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后將混合粉用粉碎機(jī)粉碎過100目篩； 3) 混合制粒：將混合粉碎完的原輔料與處方量的薦糖、對徑基叔下基茵香酸、阿拉伯膠 加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攬拌電機(jī)干混10分鐘，加入處方量的無水乙醇濕混切割制軟 材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中進(jìn)行軟材制粒； 4) 干燥整粒：調(diào)節(jié)沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度50-55°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干 燥，干燥至水分< 3. 0%，將干燥后用搖擺式干燥機(jī)18目整粒； 5) 總混：