一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物片 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹伐他汀鈣是日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的第一個(gè)全合成的HMG-CoA還 原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強(qiáng)效他汀類(lèi)降脂藥物，主要用于治 療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊(cè)，并于2003年7月 17日首次在日本批準(zhǔn)上市，后續(xù)相繼在韓國(guó)、泰國(guó)、中國(guó)和美國(guó)上市。國(guó)外以其臨床試驗(yàn)中 顯示的強(qiáng)大的降脂效力而被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。面對(duì)高血脂癥發(fā)病率的日益提高，我們需要 尋找更加高效的藥物。
[0003] 本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的匹伐他 汀鈣，通過(guò)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該化合物制成的片劑在提高片劑穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐 他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物片劑。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物片劑，所述的組合物片劑由匹伐他汀鈣、 乳糖、羧甲基纖維素鈣、羧甲淀粉鈉、對(duì)羥基叔丁基茴香醚、聚維酮K30、純化水、山崳酸甘油 酯制成；所述的匹伐他汀鈣為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0006] 優(yōu)選地，所述的組合物片劑由2重量份的匹伐他汀鈣、73-75重量份的乳糖、19-21 重量份的羧甲基纖維素鈣、23-25重量份的羧甲淀粉鈉、16-17重量份的對(duì)羥基叔丁基茴香 醚、2. 5-3. 5重量份的聚維酮K30、26-28重量份的純化水、3-5重量份的山崳酸甘油酯制成。
[0007] 優(yōu)選地，所述的組合物片劑由2重量份的匹伐他汀鈣、74重量份的乳糖、20重量份 的羧甲基纖維素鈣、24重量份的羧甲淀粉鈉、16. 5重量份的對(duì)羥基叔丁基茴香醚、3重量份 的聚維酮K30、27重量份的純化水、4重量份的山崳酸甘油酯制成。
[0008] 優(yōu)選地，所述的組合物片劑的制備方法包括以下步驟： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的乳糖按等量遞加法混合，混合均勻 后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30,攪拌均勻； (4) 混合制粒：將預(yù)混完的原輔料混合物與剩余內(nèi)加輔料羧甲基纖維素鈣、羧甲淀粉 鈉、對(duì)羥基叔丁基茴香醚加到濕法混合制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混20分鐘；加入備好的 粘合劑濕混切割，用18目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60°C，干燥60-80 分鐘，干燥后將物料18目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和山崳酸甘油酯投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度10轉(zhuǎn)/ 分鐘、混合時(shí)間30分鐘； (7) 壓片：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論片重范圍后進(jìn)行壓片； (8) 包裝。
[0009] 所述的匹伐他汀鈣的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將匹伐他汀鈣粗品加入到體積為匹伐他汀鈣重量的8倍的氯仿溶液中，升溫至 40°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為30KHz、輸出功率為45W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為匹伐他汀鈣重量 8倍的乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的體積比為3:2:1，攪拌 速度為150轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為100毫升/分鐘； (3) 乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲 場(chǎng)下，以l〇°C/小時(shí)降溫至-10°C，養(yǎng)晶2小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到匹伐他汀鈣化合物。
[0010] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體 化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài) 也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可 能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病 的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0011] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的匹伐他汀鈣新晶型結(jié)構(gòu)， 并通過(guò)試驗(yàn)，表明該新晶型化合物制成的片劑在提高片劑穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐 他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0014] 實(shí)施例1:匹伐他汀鈣晶體的制備 (1) 將匹伐他汀鈣粗品加入到體積為匹伐他汀鈣重量的8倍的氯仿溶液中，升溫至 40°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為30KHz、輸出功率為45W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為匹伐他汀鈣重量 8倍的乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的體積比為3:2:1，攪拌 速度為150轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為100毫升/分鐘； (3) 乙醇、三氯甲烷、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲 場(chǎng)下，以l〇°C/小時(shí)降溫至-10°c，養(yǎng)晶2小時(shí)，洗滌，真空干燥，得到匹伐他汀鈣化合物。
[0015] 制備的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 不。
[0016] 實(shí)施例2:匹伐他汀鈣組合物片劑的制備 處方：以重量份計(jì)如下表： 表1匹伐他汀鈣組合物處方
制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的乳糖按等量遞加法混合，混合均勻 后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30,攪拌均勻； (4) 混合制粒：將預(yù)混完的原輔料混合物與剩余內(nèi)加輔料羧甲基纖維素鈣、羧甲淀粉 鈉、對(duì)羥基叔丁基茴香醚加到濕法混合制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混20分鐘；加入備好的 粘合劑濕混切割，用18目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60°C，干燥60-80 分鐘，干燥后將物料18目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和山崳酸甘油酯投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度10轉(zhuǎn)/ 分鐘、混合時(shí)間30分鐘； (7) 壓片：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論片重范圍后進(jìn)行壓片； (8) 包裝。
[0017] 實(shí)施例3:匹伐他汀鈣組合物片劑的制備 處方：以重量份計(jì)如下表 表2匹伐他汀鈣組合物處方
制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的乳糖按等量遞加法混合，混合均勻 后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3)粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30,攪拌均勻； (4)混合制粒：將預(yù)混完的原輔料混合物與剩余內(nèi)加輔料羧甲基纖維素鈣、羧甲淀粉 鈉、對(duì)羥基叔丁基茴香醚加到濕法混合制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混20分鐘；加入備好的 粘合劑濕混切割，用18目篩制軟材； (5)干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60°C，干燥60-80 分鐘，干燥后將物料18目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和山崳酸甘油酯投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度10轉(zhuǎn)/ 分鐘、混合時(shí)間30分鐘； (7)壓片：根據(jù)總混所得