一種利伐沙班的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利伐沙班的合成方法，包括：1）將堿加入到含有3?嗎啉酮的有機溶劑A中，然后將上述混合溶液滴加入含有1,4?對二氟苯的有機溶劑A中，反應得到化合物（Ⅰ）；2）化合物（Ⅰ）、(S)?3?氨基?1,2?丙二醇和堿加入至有機溶劑B中，升溫反應得到化合物（Ⅱ）；3）化合物（Ⅱ）與含有氫溴酸溶液反應得到關鍵中間體化合物（Ⅲ）；4）關鍵中間體化合物（Ⅲ）經(jīng)過環(huán)合得到化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）經(jīng)胺解得到化合物（Ⅴ）；最后，化合物（Ⅴ）與5?氯?2?噻吩甲酰氯反應得到利伐沙班，本專利路線短，收率高，副產(chǎn)物少，操作性強，工藝成本低，避免使用昂貴的金屬鈀和危險性試劑，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種利伐沙班的合成方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料藥及其合成方法，具體公開了一種利伐沙班的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 利伐沙班化學名為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，結(jié)構式如下：
[0003] 利伐沙班是全球第一個可以直接口服的Xa因子抑制劑，用于防治靜脈血栓的藥 物，尤其適用于治療心肌梗塞，心絞痛等。
[0004] 目前報道的利伐沙班合成路線，國內(nèi)外常見的合成路線有以下幾條： 路線一:拜耳公司在中國獲得授權的專利文獻CN1262551中公布的路線如下：
上述路線的缺點在于制備中間體b(4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮)合成難度大，收率低， 過程中需要使用到昂貴的鈀金屬，原材料成本高，同時生產(chǎn)使用氫氣，相對危險性較大；中 間體b和m的反應中會產(chǎn)生消旋副產(chǎn)物，導致關鍵中間體化合物c不易分離，上述兩方面均 使得工藝操作性差，工藝成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]路線二：拜耳公司在中國獲得授權的另一條專利文獻CN101821260中公布的路線 如下：
上述路線的缺點在于制備中間體b合成難度大，收率低，過程中需要使用到昂貴的鈀金 屬，原材料成本高，同時生產(chǎn)使用氫氣，相對危險性較大；中間體b(4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉 酮)和(R)-環(huán)氧氯丙烷的反應中會產(chǎn)生消旋副產(chǎn)物，導致關鍵中間體化合物c不易分離，上 述兩方面均使得工藝操作性差，工藝成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 中國專利（CN201310080291)中報道了，對氟苯甲酸乙酯經(jīng)多步反應生成利伐沙 班，反應路線如下：
反應中用到了疊氮化鈉，降低了操作的安全性，且路線中制備的4-(3-羰基-4-嗎啉基） 苯甲酸乙酯是需要柱層析分離，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 中國專利(CN201110330009.5)中報道了，對溴碘苯經(jīng)多步反應生成利伐沙班，反 應路線如下：
上述路線的缺點在于：1)化合物5進行脫去氨基的芐基保護基的反應過程中需要使用 到昂貴的鈀金屬，原材料成本高，同時生產(chǎn)使用氫氣，相對危險性較大;2)化合物2進行成環(huán) 反應是使用到了三光氣，相對危險性較大;3)(S)_環(huán)氧氯丙烷和二芐胺，反應中會產(chǎn)生消旋 副產(chǎn)物，導致中間體化合物1不易分離，上述兩方面均使得工藝操作性差，工藝成本高，不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決上述現(xiàn)有技術中存在的各種問題，本發(fā)明提供了一種利伐沙班的合成方 法，該方法原料易得，操作簡單，路線短，收率高，副產(chǎn)物少，工藝成本低，避免使用昂貴的金 屬鈀和危險性試劑，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] -種利伐沙班的合成方法，包括如下步驟：
1) 將堿加入到含有3-嗎啉酮的有機溶劑A中，然后將上述混合溶液滴加入含有1，4-對 二氟苯的有機溶劑A中，反應得到化合物(I); 2) 化合物（I)、堿與（S)-3-氨基-1，2-丙二醇在有機溶劑B中，升溫反應得到化合物 (Π )； 3) 化合物（Π )與含有溴化氫溶液反應得到關鍵中間體化合物(ΙΠ ); 4) 關鍵中間體化合物（ΙΠ )經(jīng)過環(huán)合得到化合物(IV)，化合物（IV)經(jīng)胺解得到化合物 (V );最后，化合物（V )與5-氯-2-噻吩甲酰氯反應得到利伐沙班。
[0010] 其中，步驟1)中所述有機溶劑A為四氫呋喃、甲苯和二氧六環(huán)中的一種或多種。
[0011] 其中，步驟1)中所述堿為鈉氫、乙醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或多種。
[0012] 其中，步驟1)中所述1，4_對二氟苯、3-嗎啉酮和堿投料摩爾比為（1.0~10.0:1.0: 1.0~2.0) 〇
[0013] 其中，步驟2)中所述有機溶劑B為四氫呋喃、二氯甲烷、N，N'_二甲基甲酰胺和乙酸 乙酯中的一種或多種。
[0014]其中，步驟2)中所述堿為三乙胺、氫氧化鈉和碳酸鈉中的一種或多種。
[0015] 其中，步驟2)中所述化合物（I)、（S)-3_氨基-1，2-丙二醇和堿投料摩爾比為1.0: 1.0-2.0:1.0-2.0〇
[0016] 其中，步驟3)中所述氫溴酸溶液為溴化氫醋酸溶液。
[0017] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有以下優(yōu)勢： 本專利路線短，副產(chǎn)物少，純度可達到99.8%，收率高，總收率可達到56%，后處理簡單， 避免使用昂貴的金屬鈀和危險性試劑等特殊試劑，工藝成本低廉，操作簡便，適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0018] 具體實施情況 以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。
[0019] 實施例一:化合物(I)的制備 在10°C條件下，將3-嗎啉酮(50.(^，0.49111〇1)加入四氫呋喃（1001^)中，攪拌。分批加 入鈉氫(60%，23.74g，0.59mo 1)，加畢，反應30分鐘后升溫至室溫反應至反應完全，得到反應 液，待用。
[0020] 在10°C條件下，將上述反應得到的反應液滴加至含1，4_對二氟苯（67.31g， 0.59mol)的四氫呋喃溶液中，加畢自然升溫至室溫，保溫反應3小時后升溫68 °C回流反應至 完全。反應完全后降溫至室溫，并加入500mL水，攪拌過濾，干燥，得到化合物（I)類白色固體 81 · 38g，收率 92 · 7%，HPLC 純度 98 · 89%。
[0021]實施例二:化合物（Π )的制備 室溫下，將實施例一反應得到的化合物（1)(80.0(^，0.41111〇1)和三乙胺（49.678， 0.49mol)加入四氫呋喃(200mL)中，攪拌。加入(S)-3-氨基-1，2-丙二醇(41.08g，0.45mol)， 加畢，升溫至68 °C至反應完全，降溫至室溫，并加入600mL水，攪拌過濾，干燥，得到化合物 (Π )類白色固體98.77g，收率90.5%，HPLC純度97.58%。
[0022]實施例三:化合物（m)的制備 室溫下，將實施例二所得化合物（11)(90.0(^，0.38111〇1)加入四氫呋喃（4001^)中，攪 拌。滴加溴化氫醋酸溶液(40%，204.53g，1. Olmol)，加畢，室溫反應完全，加入800mL水，并將 反應體系移至冰水浴，降溫至0 °C，滴加氫氧化鈉溶液至體系pH至為7.0左右，大量固體析 出，攪拌過濾，干燥，得到化合物ΟΠ )類白色固體105.36g，收率94.7%，HPLC純度98.26%。
[0023] 4 MMR (500 MHz, DMSO-c/6): δ 9.00 (s， 1H)， 7.23 - 7.15 (m， 2H)， 6.58 -6.50 (m, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.57 (dd,, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.28 (dd, lH)〇
[0024] 實施例四：化合物(I)的制備 在10°C條件下，將3-嗎啉酮（10.01g，0.10mol)加入甲苯(50mL)中，攪拌。分批加入叔丁 醇鉀（22.44g，0.20mol)，加畢，反應30分鐘后升溫至室溫反應至反應完全，得到反應液，待 用。
[0025]在10°C條件下，將上述反應得到的反應液滴加至含有1，4_對二氟苯（22.81g， 0.20mol)的四氫呋喃溶液中，加畢自然升溫至室溫，保溫反應3小時后升溫68°C回流反應至 完全。反應完全后降溫至室溫，并加入500mL水，攪拌過濾，干燥，得到化合物（I)類白色固體 18 · 40g，收率 95 · 3%，HPLC 純度 98 · 23%。
[0026]實施例五:化合物（Π )的制備 室溫下，將實施例四反應得到的化合物（I ) (18.00g，0.09mol)和碳酸鈉（19.55g， 0.18111〇1)加入~'1二甲基甲酰胺（301^)中，攪拌。加入（5)-3-氨基-1，2-丙二醇（16.40 8， O.lSmol)，加畢，升溫至80°C至反應完全，降溫至室溫，并加入600mL水，攪拌過濾，干燥，得 到化合物（Π )類白色固體23.23g，收率94.6%，HPLC純度98.63%。
[0027]實施例六:化合物(ΙΠ )的制備 室溫下，將實施例五所得化合物（Π ) (23.00g，0.09mol)加入至溴化氫醋酸溶液(40%， 36.45g，0.18mol)，加畢，室溫反應完全，加入200mL水，并將反應體系移至冰水浴，降溫至0 °C，滴加氫氧化鈉溶液至體系pH至為7.0左右，大量固體析出，攪拌過濾，干燥，得到化合物 (ΙΠ )類白色固體26.67g，收率 93.8%，HPLC 純度99.08%。
[0028]實施例七:利伐沙班的制備 在〇°C條件下，將實施例三所得化合物（111)(100.0(^，0.30111〇1)和三乙胺（30.77 8， 0.36111〇1)加入二氯甲烷(4001^)中，攪拌。滴加氯甲酸乙酯（39.(^，0.36111〇1)，加畢，保溫反 應1小時后，升溫至室溫反應完全，加入800mL水，分液、濃縮，得到化合物（IV)類白色固體 103.26 8，收率95.7%，冊1^(：純度98.53%。
[0029] 室溫下，將上述得到的化合物(IV)(100.0 Og，0.28mol)加入四氫呋喃（400mL)中， 攪拌。一次性加入氨水(按25%折算，190 · 40g，2 · 8mol)，加畢，室溫反應完全，加入800mL水， 過濾、干燥，得到化合物（V )白色固體80.54g，收率98.2%，HPLC純度98.53%。不經(jīng)過進一步 處理，直接用于下一步。
[0030] 在0~10°C條件下，將上述得到的化合物（V) (80.00g，0.27mol)和三乙胺 (33.298,0.33!11〇1)加入二氯甲烷（20011^)中，攪拌。滴加5-氯-2-噻吩甲酰氯（53.77 8， 0.30mol)，加畢，室溫反應完全，加入800mL水，分液、濃縮，得到利伐沙班粗品白色固體 114 · 69g，收率95 · 8%, HPLC純度 98 · 21%。
[0031] 上述粗品加入至400mL冰乙酸中升溫至回流，完全溶解，保溫過濾，濾液移至反應 瓶中，自然降溫至室溫，過濾得到利伐沙班精制品白色固體108.48g，收率94.6%，HPLC純度 99.87%〇
[0032] 1H-匪R(DMSO): δ8·98-8·95(?，1Η)，δ7·69((1，1Η)，δ7·56((1，2Η)，δ7·40((1， 2Η), 57.19(d,lH), δ4.86-4.82(m,1Η), δ4.21-4.17(m,3Η), δ3.98-3.96(m,2Η), δ 3.87-3.83(m，lH), δ3·72-3·70(πι，2Η)，δ3·62-3·59(πι，2Η)。
[0033]質(zhì)譜分析得到的標題產(chǎn)物的檢測數(shù)據(jù)如下：HR-MS(ESI) :C19H18ClN3〇5S分子量： 435.0656, [M+H]+測量值：435.0651。
【主權項】
1. 一種利伐沙班的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：1) 將堿加入到含有3-嗎啉酮的有機溶劑A中，然后將上述混合溶液滴加入含有1，4-對 二氟苯的有機溶劑A中，反應得到化合物(I); 2) 化合物（I)、堿與（S)-3-氨基-1，2-丙二醇在有機溶劑B中，升溫反應得到化合物 (Π )； 3) 化合物（Π )與含有溴化氫溶液反應得到關鍵中間體化合物(ΙΠ ); 4) 關鍵中間體化合物（ΙΠ )經(jīng)過環(huán)合得到化合物（IV)，化合物（IV)經(jīng)胺解得到化合物 (V );最后，化合物（V )與5-氯-2-噻吩甲酰氯反應得到利伐沙班。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中所述有機溶劑A為四氫呋喃、甲苯 和二氧六環(huán)中的一種或多種。3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中所述堿為鈉氫、乙醇鈉和叔丁醇 鉀中的一種或多種。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中所述1，4_對二氟苯、3-嗎啉酮和 堿投料摩爾比為(1. 〇~10. 〇: 1. 〇: 1. 〇~2.0)。5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述有機溶劑B為四氫呋喃、二氯 甲烷、N，N'_二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一種或多種。6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述堿為三乙胺、氫氧化鈉和碳 酸鈉中的一種或多種。7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述化合物（I)、（S)-3-氨基-1， 2_丙二醇和堿投料摩爾比為1.0:1.0~2.0:1.0~2.0。8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)中所述氫溴酸溶液為溴化氫醋酸溶 液。
【文檔編號】C07D413/14GK106008492SQ201610657886
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年8月12日
【發(fā)明人】倪晟, 翁德英, 陳鴻翔, 梁錦鋒, 姜維斌, 趙航, 周亮, 田偉, 姜建勝, 楊政和
【申請人】杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司, 杭州和澤坤元醫(yī)藥技術有限公司