一種利伐沙班的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：S01，將(s)?5?氨甲基?2?噁唑烷酮溶于鹵代烴中，加入堿，攪拌均勻，滴加5?氯?2?酰氯噻吩，進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)后處理得到中間體：5?氯?N?((5S)?2?氧代?1,3?惡唑啉?5?基)甲基)噻吩?2?甲酰胺；S02，取中間體和4?(4?溴苯基)嗎啉?3?酮，加入溶劑和催化劑反應(yīng)制備得到最終產(chǎn)品利伐沙班。本發(fā)明提供的一種利伐沙班的制備方法，所采用的原料和溶劑均是廉價(jià)易得的，反應(yīng)步驟短，經(jīng)濟(jì)性好，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品分離容易且純度高、收率高，三廢少，污染小，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
_種利伐沙班的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種利伐沙班的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前的利伐沙班的制備方法一般存在反應(yīng)步驟多，操作復(fù)雜，溶劑不易回收，污染 大，收率低，反應(yīng)成本高等問(wèn)題，不適用于利伐沙班的工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種步驟簡(jiǎn)單、適于工業(yè)化生產(chǎn)的利伐沙班的制 備方法。
[0004] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0005] -種利伐沙班的制備方法，其特征在于:包括以下步驟：
[0006] SO 1，將(s )-5-氨甲基-2-噁唑烷酮溶于鹵代烴中，加入堿，攪拌均勻，滴加5-氯-2-酰氯噻吩，進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)后處理得到中間體:5_氯-N-((5S)-2-氧代-1，3-惡唑啉-5-基） 甲基)噻吩-2-甲酰胺；
[0007] S02,取中間體和4-(4-溴苯基）嗎啉-3-酮，加入溶劑和催化劑反應(yīng)制備得到最終 產(chǎn)品利伐沙班。
[0008] 本發(fā)明反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
[0009]
[0010] 所述鹵代烴選自&~C4的鹵代烴中的一種或多種。
[0011] (s)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮與鹵代烴的質(zhì)量比1: (5~10)，進(jìn)一步優(yōu)選為1: (6~ 8)〇
[0012] (s)-5_氨甲基-2-噁唑烷酮與5-氯-2-酰氯噻吩的摩爾比為1:(1.2~1.5)，進(jìn)一步 優(yōu)選的摩爾比為1:(1.3~1.4)。
[0013] 所述堿包括有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿;所述有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶或哌啶;所述無(wú)機(jī) 堿包括碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
[0014] (8)-5-氨甲基-2-噁唑燒酮與堿的摩爾比為1:(2~4)，進(jìn)一步優(yōu)選為1:(2.5~3)。
[0015] 所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4~10小時(shí);進(jìn)一步優(yōu)選縮合反 應(yīng)的反應(yīng)溫度為20~40°C，反應(yīng)時(shí)間為6~8小時(shí)。
[0016] 所述溶劑包括1，4_二氧六環(huán)、N，N_二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的一種或幾種； 所述催化劑包括碘化亞銅-磷酸二氫鉀催化劑體系或溴化亞銅-磷酸氫二鉀催化劑體系。
[0017]所述中間體與溶劑的質(zhì)量比為1: (4~8)，進(jìn)一步優(yōu)選為1: (5~6);所述中間體與 4- (4-溴苯基）嗎啉-3-酮的摩爾比為1:(1.5~2.5)，進(jìn)一步優(yōu)選為1: (2~2.2);所述中間 體:碘化亞銅:磷酸二氫鉀或者中間體:溴化亞銅:磷酸氫二鉀的摩爾比為1: (0.1~0.3): (0.2~0.4)，進(jìn)一步優(yōu)選1:0.2:0.25。
[0018] S02的反應(yīng)溫度為80~120°C，反應(yīng)時(shí)間為12~24小時(shí)；進(jìn)一步優(yōu)選S02的反應(yīng)溫度 為100~110°C，反應(yīng)時(shí)間為16~18小時(shí)。
[0019] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0020] (1)反應(yīng)步驟短，兩步縮合反應(yīng)。
[0021] (2)溶劑類型常見(jiàn)，溶劑均可回收。
[0022] (3)反應(yīng)條件相對(duì)溫和，反應(yīng)適合批量生產(chǎn)。
[0023] (4)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率75%以上，總收率60%以上。
[0024]總之，本發(fā)明需所采用的原料和溶劑均是廉價(jià)易得的，反應(yīng)步驟短，經(jīng)濟(jì)性好，反 應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品分離容易且純度高、收率高，三廢少，污染小，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0025]結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，以下實(shí)例僅是說(shuō)明性的，本 發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于此。
[0026] 實(shí)施例1:
[0027] 一種利伐沙班的制備方法，包括以下步驟:在2000ml的四口燒瓶中，加入固體(s)_ 5_氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，三乙胺217g(2.15mol)，二氯甲烷800g，緩慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩202.7g(l. 12mol)。攪拌升溫至40°C，回流反應(yīng)6小時(shí)后反應(yīng)完全。反應(yīng)液直 接加入冰水中，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，濃縮得到中間體:5_氯-N-((5S)-2-氧代-1，3-惡唑啉- 5- 基）甲基)噻吩-2-甲酰胺，淺黃色固體181.6g，收率81 %。
[0028] 將上一步得到的中間體181 · 6g(0 · 7mo 1)，加入1000ml的四口燒瓶中，投4-(4-溴苯 基）嗎啉-3-酮 358g(1.4mol)，碘化亞銅 26.7g(0.14mol)，磷酸二氫鉀 23.8g(0.175mol)和1， 4_二氧六環(huán)910g。攪拌升溫至105°C開始保溫，保持溫度在105°C左右反應(yīng)16小時(shí)后結(jié)束反 應(yīng)。反應(yīng)液降溫抽濾，濾液加入lkg冷水，攪拌析出固體。經(jīng)洗滌，干燥后得到利伐沙班240g， 收率82 %。
[0029] 實(shí)施例2:
[0030] 一種利伐沙班的制備方法，包括以下步驟:在2000ml的四口燒瓶中，加入固體(s)_ 5_氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0 · 86mol)，吡啶204g(2 · 58mol)，二氯甲烷800g，緩慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩202.7g(l. 12mol)。攪拌升溫至40°C，回流反應(yīng)6小時(shí)后反應(yīng)完全。反應(yīng)液直接加 入冰水中，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，濃縮得到中間體:5_氯-N-((5S)-2-氧代-1，3-惡唑啉-5- 基）甲基)噻吩-2-甲酰胺，淺黃色固體185g，收率82.5 %。
[0031]將上一步得到的中間體185g(0.71mol)，加入1000ml的四口燒瓶中，投4-(4-溴苯 基）嗎啉-3-酮400g(l ·56mol)，碘化亞銅27 ·4g(0· 144mol)，磷酸二氫鉀24g(0 · 177mol)和 DMF910g。攪拌升溫至110°C開始保溫，保持溫度在110°C左右反應(yīng)18小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng) 液降溫抽濾，濾液加入lkg冷水，攪拌析出固體。經(jīng)洗滌，干燥后得到利伐沙班236g，收率 80% 〇
[0032] 實(shí)施例3:
[0033] 一種利伐沙班的制備方法，包括以下步驟:在2000ml的四口燒瓶中，加入固體(s)_ 5_氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，碳酸鉀356g(2.58mol)，二氯乙烷800g，緩慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩202.7g(l. 12mol)。攪拌升溫至60°C，回流反應(yīng)6小時(shí)后反應(yīng)完全。反應(yīng)液直 接加入冰水中，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，濃縮得到中間體:5_氯-N-((5S)-2-氧代-1，3-惡唑啉- 5-基）甲基)噻吩-2-甲酰胺，淺黃色固體179g，收率80 %。
[0034] 將上一步得到的中間體179g(0.69mol)，加入1000ml的四口燒瓶中，投4-(4-溴苯 基）嗎啉-3-酮441.6g(l .725mol)，溴化亞銅 19.8g(0. 138mol)，磷酸氫二鉀39.5g (0.173mo 1)和DMF910g。攪拌升溫至110 °C開始保溫，保持溫度在110 °C左右反應(yīng)18小時(shí)后結(jié) 束反應(yīng)。反應(yīng)液降溫抽濾，濾液加入lkg冷水，攪拌析出固體。經(jīng)洗滌，干燥后得到利伐沙班 244 8，收率84%。
[0035] 實(shí)施例4:
[0036] 一種利伐沙班的制備方法，包括以下步驟:在2000ml的四口燒瓶中，加入固體(s)_ 5_氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，碳酸銫699g(2.15mol)，二氯甲烷800g，緩慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩218g(l.2mol)。攪拌升溫至40°C，回流反應(yīng)8小時(shí)后反應(yīng)完全。反應(yīng)液直接加 入冰水中，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，濃縮得到中間體:5_氯-N-((5S)-2-氧代-1，3-惡唑啉-5-基）甲基)噻吩-2-甲酰胺，淺黃色固體193g，收率86 %。
[0037] 將上一步得到的中間體193g(0.74mol)，加入1000ml的四口燒瓶中，投4-(4-溴苯 基）嗎啉-3-酮435 · 9g( 1 · 702mol)，溴化亞銅21 · 23g(0 · 148mol)，磷酸氫二鉀42g(0 · 185mol) 和DMS0910g。攪拌升溫至120 °C開始保溫，保持溫度在120 °C左右反應(yīng)20小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)。反 應(yīng)液降溫抽濾，濾液加入lkg冷水，攪拌析出固體。經(jīng)洗滌，干燥后得到利伐沙班250g，收率 80% 〇
[0038] 實(shí)施例5:
[0039] 一種利伐沙班的制備方法，包括以下步驟:在2000ml的四口燒瓶中，加入固體(s)_ 5_氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0·86mol)，哌啶146·2g(l ·72mol)，二氯乙烷600g，緩慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩184.6g(l.02mol)。攪拌升溫至20°C，回流反應(yīng)4小時(shí)后反應(yīng)完全。反應(yīng)液直 接加入冰水中，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，濃縮得到中間體:5_氯-N-((5S)-2-氧代-1，3-惡唑啉- 5-基）甲基)噻吩-2-甲酰胺，淺黃色固體174.5g，收率78 %。
[0040] 將上一步得到的中間體174.5g(0.67mol)，加入1000ml的四口燒瓶中，投4-(4-溴 苯基）嗎啉-3-酮 257.4g(l .005mol)，溴化亞銅 9.6g(0.067mol)，磷酸氫二鉀 30.6g (0.134mo 1)和DMF1047g。攪拌升溫至80 °C開始保溫，保持溫度在80 °C左右反應(yīng)24小時(shí)后結(jié) 束反應(yīng)。反應(yīng)液降溫抽濾，濾液加入lkg冷水，攪拌析出固體。經(jīng)洗滌，干燥后得到利伐沙班 219g，收率 75%。
[0041 ] 實(shí)施例6:
[0042] 一種利伐沙班的制備方法，包括以下步驟:在2000ml的四口燒瓶中，加入固體(s)_ 5-氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0 · 86mol)，哌啶292 · 4g(3 · 44mol)，二氯乙烷500g，緩慢滴加 5-氯-2-酰氯噻吩233.5g(l. 29mol)。保持在至0°C攪拌，回流反應(yīng)10小時(shí)后反應(yīng)完全。反應(yīng)液 直接加入冰水中，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，濃縮得到中間體:5-氯-N-( (5S)-2-氧代-1，3-惡唑 啉-5-基）甲基)噻吩-2-甲酰胺，淺黃色固體172.6g，收率77 %。
[0043] 將上一步得到的中間體172.6g(0.66mo 1)，加入1000ml的四口燒瓶中，投4-(4-溴 苯基）嗎啉-3-酮422.6g( 1.65mol)，溴化亞銅28.4g(0 . 198mol)，磷酸氫二鉀60.3g (0.264mol)和DMF690g。攪拌升溫至100°C開始保溫，保持溫度在100°C左右反應(yīng)12小時(shí)后結(jié) 束反應(yīng)。反應(yīng)液降溫抽濾，濾液加入lkg冷水，攪拌析出固體。經(jīng)洗滌，干燥后得到利伐沙班 227.3g，收率 79 %。
[0044] 實(shí)施例7:
[0045] -種利伐沙班的制備方法，包括以下步驟:在2000ml的四口燒瓶中，加入固體(s)_ 5_氨甲基-2-噁唑烷酮100g(0.86mol)，哌啶292.4g(3.44mol)，二氯乙烷1000g，緩慢滴加5-氯-2-酰氯噻吩233.5g(l. 29mol)。保持在至0°C攪拌，回流反應(yīng)10小時(shí)后反應(yīng)完全。反應(yīng)液 直接加入冰水中，有機(jī)層經(jīng)水洗，干燥，濃縮得到中間體:5-氯-N-( (5S)-2-氧代-1，3-惡唑 啉-5-基）甲基)噻吩-2-甲酰胺，淺黃色固體181.6g，收率81 %。
[0046] 將上一步得到的中間體181 · 6g(0 · 7mo 1)，加入1000ml的四口燒瓶中，投4-(4-溴苯 基）嗎啉-3-酮448 · 2g( 1 · 75mol)，溴化亞銅30 · lg(0 · 21mol)，磷酸氫二鉀63 · 9g(0 · 28mol)和 DMF1453g。攪拌升溫至100°C開始保溫，保持溫度在100°C左右反應(yīng)12小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng) 液降溫抽濾，濾液加入lkg冷水，攪拌析出固體。經(jīng)洗滌，干燥后得到利伐沙班239.5g，收率 78.5%〇
[0047]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出：對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng) 視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： SOI，將(S)-5-氨甲基-2-噁唑烷酮溶于鹵代烴中，加入堿，攪拌均勻，滴加5-氯-2-酰氯 噻吩，進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)后處理得到中間體:5_氯-N-((5S)-2-氧代-1，3-惡唑啉-5-基）甲 基)噻吩-2-甲酰胺； S02，取中間體和4_(4_溴苯基）嗎啉_3_酮，加入溶劑和催化劑反應(yīng)制備得到最終廣品 利伐沙班。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:所述鹵代烴選自Ci~ C4的鹵代烴中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：（s)-5-氨甲基-2-噁 唑烷酮與鹵代烴的質(zhì)量比1: (5~10)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：（s)-5-氨甲基-2-噁 唑烷酮與5-氯-2-酰氯噻吩的摩爾比為1: (1.2~1.5)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：所述堿包括有機(jī)堿 和/或無(wú)機(jī)堿;所述有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶或哌啶;所述無(wú)機(jī)堿包括碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸 銫。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：（s)-5-氨甲基-2-噁 唑烷酮與堿的摩爾比為1: (2~4)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)的反應(yīng) 溫度為〇~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4~10小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:所述溶劑包括1，4_二 氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜中的一種或幾種;所述催化劑包括碘化亞銅-磷酸 二氫鉀催化劑體系或溴化亞銅-磷酸氫二鉀催化劑體系。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:所述中間體與溶劑的 質(zhì)量比為1: (4~8);所述中間體與4-(4-溴苯基)嗎啉-3-酮的摩爾比為1: (1.5~2.5);所述 中間體:碘化亞銅：磷酸二氫鉀或者中間體：溴化亞銅：磷酸氫二鉀的摩爾比為1: (〇 . 1~ 0.3):(0.2~0.4)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于:S02的反應(yīng)溫度為80 ~120°C，反應(yīng)時(shí)間為12~24小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D413/14GK106008491SQ201610329475
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月18日
【發(fā)明人】李勇剛, 汪迅, 夏小波, 張珍, 顧波
【申請(qǐng)人】蘇州匯和藥業(yè)有限公司