一種利伐沙班固體組合物的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領域，具體涉及一種利伐沙班固體組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班中文別名:5-氯-N- (((5S) -2-氧代_3_ (4_ (3_氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3_惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，用于預防髖關節(jié)和膝關節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復發(fā)的風險等。該藥物由拜耳制藥公司在2008年在加拿大首次獲得批準上市，標著這最廣泛應用此類藥品的一個里程碑；利伐沙班屬于難溶性藥物，在水中的溶解度為5-7Pg/ml。藥物在體內(nèi)的生物利用度受藥物的溶解影響很大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，現(xiàn)提供一種有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率及含量均勻度的利伐沙班固體組合物的制備方法。
[0004]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種利伐沙班固體組合物的制備方法，其創(chuàng)新點在于，包括以下步驟:
(1)將2?4g的羥丙甲纖維素粘合劑、0.3?0.7g的十二烷基硫酸鈉潤濕劑依次加入70?74g的純化水中分別溶解后，再加入8?12g的利伐沙班微粉，混合均勻，得到制粒液；
(2)將25?32g的乳糖、35?45g的微晶纖維素PH101稀釋劑、2?4g的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑混合均勻，得混合輔料；
(3)將步驟(1)中得到的制粒液以噴入的方式加入到混合輔料中，通過濕法制粒制粒并干燥，制備成利伐沙班顆粒；
(4)將顆粒制備成利伐沙班最小藥用劑量單位，即完成了利伐沙班固體組合物的制備。
[0005]進一步的，所述步驟(1)中的利伐沙班微粉是由利伐沙班原料藥通過氣流粉碎的方法得到的，所述利伐沙班微粉的粒徑控制在2.5 μ m?30 μ m。
[0006]進一步的，所述步驟(4)中的利伐沙班最小藥用劑量為片劑，每片含利伐沙班1?
lOOmgo
[0007]進一步的，所述利伐沙班固體組合物由以下原料制成:利伐沙班微粉、微晶纖維素PH101、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂，所述利伐沙班微粉、微晶纖維素PH101、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂的質(zhì)量比為10:40:27.9:0.5:0.6。
[0008]本發(fā)明的有益效果如下:本發(fā)明通過氣流粉碎的方法將利伐沙班粉碎，控制利伐沙班微粉粒徑為2.5?30μπι，同時制備成混懸溶液；將混懸溶液噴入其他輔料中制成合適的顆粒；再進一步壓制成最小藥用劑量單位，本片劑可進一步被包衣；本發(fā)明中包含稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑和潤滑劑，解決了采常規(guī)粉碎方法制備利伐沙班微粉時，粒徑過大的問題，同時有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率及含量均勻度。
【具體實施方式】
[0009]
以下由特定的具體實施例說明本發(fā)明的實施方式，熟悉此技術(shù)的人士可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點及功效。
[0010]實施例1
一種利伐沙班固體組合物的制備方法，包括以下步驟:
(1)將2g的羥丙甲纖維素粘合劑、0.3g的十二烷基硫酸鈉潤濕劑依次加入70g的純化水中分別溶解后，再加入8g的利伐沙班微粉，混合均勻，得到制粒液；
(2)將25g的乳糖、35g的微晶纖維素PH101稀釋劑、2g的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑混合均勻，得混合輔料；
(3)將步驟(1)中得到的制粒液以噴入的方式加入到混合輔料中，通過濕法制粒制粒并干燥，制備成利伐沙班顆粒；
(4)將顆粒制備成利伐沙班最小藥用劑量單位，即完成了利伐沙班固體組合物的制備。[0011 ] 步驟(1)中利伐沙班微粉是由利伐沙班原料藥通過氣流粉碎的方法得到的，利伐沙班微粉的粒徑控制在18 μ m。
[0012]步驟(4)中的利伐沙班最小藥用劑量為片劑，每片含利伐沙班l(xiāng)mg。
[0013]實施例2
一種利伐沙班固體組合物的制備方法，包括以下步驟:
(5)將4g的羥丙甲纖維素粘合劑、0.7g的十二烷基硫酸鈉潤濕劑依次加入74g的純化水中分別溶解后，再加入12g的利伐沙班微粉，混合均勻，得到制粒液；
(6)將32g的乳糖、45g的微晶纖維素PH101稀釋劑、4g的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑混合均勻，得混合輔料；
(7)將步驟(5)中得到的制粒液以噴入的方式加入到混合輔料中，通過濕法制粒制粒并干燥，制備成利伐沙班顆粒；
(8)將顆粒制備成利伐沙班最小藥用劑量單位，即完成了利伐沙班固體組合物的制備。
[0014]步驟(5)中利伐沙班微粉是由利伐沙班原料藥通過氣流粉碎的方法得到的，利伐沙班微粉的粒徑控制在30 μ m。
[0015]步驟(8)中的利伐沙班最小藥用劑量為片劑，每片含利伐沙班l(xiāng)OOmg。
[0016]實施例3
一種利伐沙班固體組合物的制備方法，包括以下步驟:
(9)將3g的羥丙甲纖維素粘合劑、0.5g的十二烷基硫酸鈉潤濕劑依次加入72g的純化水中分別溶解后，再加入10g的利伐沙班微粉，混合均勻，得到制粒液；
(10)將27.9g的乳糖、40g的微晶纖維素PH101稀釋劑、3g的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑混合均勻，得混合輔料；
(11)將步驟(9)中得到的制粒液以噴入的方式加入到藥物組合物的混合輔料中，通過濕法制粒制粒并干燥，制備成利伐沙班顆粒；
(12)將顆粒制備成利伐沙班最小藥用劑量單位，即完成了利伐沙班固體組合物的制備。
[0017]步驟(9 )中利伐沙班微粉是由利伐沙班原料藥通過氣流粉碎的方法得到的，利伐沙班微粉的粒徑控制在2.5 μπι。
[0018]步驟(12)中的利伐沙班最小藥用劑量為片劑，每片含利伐沙班50mg。
[0019]本發(fā)明解決了常規(guī)粉碎方法制備利伐沙班微粉時，粒徑過大的問題，實現(xiàn)了最小粒徑小于5 μπι的目標；同時有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率及含量均勻度。
[0020]上述實施例只是本發(fā)明的較佳實施例，并不是對本發(fā)明技術(shù)方案的限制，只要是不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動即可在上述實施例的基礎上實現(xiàn)的技術(shù)方案，均應視為落入本發(fā)明專利的權(quán)利保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將2?4g的羥丙甲纖維素粘合劑、0.3?0.7g的十二烷基硫酸鈉潤濕劑依次加入70?74g的純化水中分別溶解后，再加入8?12g的利伐沙班微粉，混合均勻，得到制粒液； (2)將25?32g的乳糖、35?45g的微晶纖維素PH101稀釋劑、2?4g的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑混合均勻，得混合輔料； (3)將步驟(1)中得到的制粒液以噴入的方式加入到混合輔料中，通過濕法制粒制粒并干燥，制備成利伐沙班顆粒； (4)將顆粒制備成利伐沙班最小藥用劑量單位，即完成了利伐沙班固體組合物的制備。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中的利伐沙班微粉是由利伐沙班原料藥通過氣流粉碎的方法得到的，所述利伐沙班微粉的粒徑控制在2.5 μ m?30 μ m。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中的利伐沙班最小藥用劑量為片劑，每片含利伐沙班1?lOOmg。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班固體組合物的制備方法，其特征在于:所述利伐沙班固體組合物由以下原料制成:利伐沙班微粉、微晶纖維素PH101、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂，所述利伐沙班微粉、微晶纖維素PH101、一水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂的質(zhì)量比為10:40:27.9:0.5:0.6。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利伐沙班固體組合物的制備方法，通過氣流粉碎的方法將利伐沙班粉碎，控制利伐沙班粒徑為2.5～30μm，同時制備成混懸溶液；將混懸溶液噴入其他輔料中制成合適的顆粒；再進一步壓制成最小藥用劑量單位，本片劑可進一步被包衣；本發(fā)明中包含稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑和潤滑劑。本發(fā)明的優(yōu)點在于：解決了常規(guī)粉碎方法制備利伐沙班微粉時，粒徑不能減小到5μm的問題，同時有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率及含量均勻度。
【IPC分類】A61K9/20, A61P11/00, A61P9/10, A61P7/02, A61K9/16, A61K31/5377
【公開號】CN105267150
【申請?zhí)枴緾N201510574630
【發(fā)明人】黃樂群, 鄒靜
【申請人】江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2015年9月11日