利伐沙班晶iv型物質(zhì)及制備方法和其組合物與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了利伐沙班在固體狀態(tài)下存在的一種晶IV型固體物質(zhì)狀態(tài)形 式；涉及發(fā)明了晶IV型的制備方法；涉及發(fā)明了含有利伐沙班晶IV型及含任意非零比例 晶IV型的混合晶型的藥物組合物；本發(fā)明還涉及利伐沙班晶IV型物質(zhì)作為藥物有效成分， 在制備治療和預(yù)防必腦血管及肢體末梢循環(huán)中血栓形成疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班化學名為；5-氯-N-((巧巧-2-氧-3-(4-(3-氧-4-嗎晰基-)苯 基）-1，3-惡哇焼-5-基）-甲基）-2-喔吩酸醜胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示，是由拜耳醫(yī)藥公司 研發(fā)的治療和/或預(yù)防血栓性疾病的藥物，該化合物是凝血因子Xa的低分子量可口服給藥 抑制劑，可用于治療和/或預(yù)防各種血栓性疾病。
[0003]
[0004] 利伐沙班分子結(jié)構(gòu)式
[0005] 在國際專利W02007/039132(中國同族專利CN101282968)公開了A·格魯南伯格 等發(fā)明的"新型多晶態(tài)形式和非晶態(tài)形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-(4-(3-氧-4-嗎晰 基-)苯基）-1,3-惡哇焼-5-基）-甲基）-2-喔吩酸醜胺"。其發(fā)明涉及了利伐沙班晶I、 晶II、晶III、利伐沙班一水合物、無定型、NMP溶劑合物、THF包合物及其制備方法。
[0006] 在國際專利W02010/075631(中國同族專利CN102292332A)公開了普拉布達 斯?博得瑞等發(fā)明的"5-氯-N-{[ (5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎晰-4-基）苯基]嗯哇 焼-5-基]-甲基}喔吩-2-甲醜胺的多晶型物"。其發(fā)明涉及了利伐沙班晶AP0-A及其制 備方法。
[0007] 在國際專利W02012004245公開了SandozAG發(fā)明的"利伐沙班二水合物"。其發(fā) 明涉及了利伐沙班甲酸合物、二水合物及其制備方法。
[0008] 在國際專利W02013041651公開了Tesson發(fā)明的"利伐沙班新晶型及其制備方 法"。其發(fā)明涉及了利伐沙班晶Bi、B2、E及其制備方法。
[0009] 在國際專利W02009/149851(中國同族專利CN102056923)公開了A·格魯南伯格 等發(fā)明的"利伐沙班和丙二酸的新的共晶體化合物"。其發(fā)明涉及了利伐沙班和丙二酸共晶 體的制備方法。
[0010] 在國際專利W02013/054146公開了"新共晶在制備藥物成分中的應(yīng)用"。其發(fā)明涉 及了利伐沙班分別與草酸及Y-環(huán)糊精形成共晶體的制備方法。
[0011]本發(fā)明的研究目的是從利伐沙班的晶型固體物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，通過晶型篩 選技術(shù)、晶型生物活性評價技術(shù)，在藥物的有效成分原料層面上尋找、發(fā)現(xiàn)晶型固體物質(zhì)存 在種類與狀態(tài)特征，將晶型物質(zhì)與藥效學研究相結(jié)合，為尋找、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)具有最佳臨床療 效的利伐沙班的優(yōu)勢藥用晶型固體物質(zhì)提供基礎(chǔ)科學數(shù)據(jù)；同時，也為從利伐沙班固體藥 物原料物質(zhì)基礎(chǔ)上申請國家或國際的知識產(chǎn)權(quán)發(fā)明專利保護提供科學依據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明目的之一：提供利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)存在狀態(tài)和描述方式。
[0013] 本發(fā)明目的之二：提供利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)的制備方法。
[0014] 本發(fā)明目的之Η;提供含有利伐沙班晶IV型純品、或含有任意非零比例晶IV型的 混合晶型的固體藥物及其組合物。
[0015] 本發(fā)明目的之四；提供使用利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)作為藥物活性成分的藥物 組合物，其每日用藥劑量在Img~60mg范圍內(nèi)。
[0016] 本發(fā)明目的之五；提供使用利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料而 制備開發(fā)出供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、注射用制劑、緩釋或控釋制劑藥物。
[0017] 本發(fā)明目的之六：提供利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)在治療疾病過程中由于晶型物 質(zhì)而提高生物體內(nèi)血藥濃度而發(fā)揮藥物有效治療作用。
[0018] 本發(fā)明目的之走；提供使用利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)作為活性成分原料，在制備 治療和預(yù)防必腦血管及肢體末梢循環(huán)中血栓形成疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明提供了利伐沙班化合物在固體狀態(tài)下的晶IV型固體物質(zhì)形式，晶IV型樣 品的制備方法；發(fā)現(xiàn)使用利伐沙班化合物的晶IV型物質(zhì)作為活性成分制備開發(fā)出的藥物 及其組合物用于制備治療和預(yù)防必腦血管及肢體末梢循環(huán)中血栓形成疾病的藥物中的應(yīng) 用。
[0020] 技術(shù)特征
[0021] 1.利伐沙班的晶IV型固體樣品形態(tài)特征：
[0022] 1. 1本發(fā)明涉及的利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)，其特征在于，當使用粉末X射線衍射 分析采用化K。福射實驗條件時，表現(xiàn)為衍射峰位置；2-Theta值（° )或d值(A)和衍射峰 相對強度：峰高值化ei曲t%)或峰面積值（Area%)具有如下特征峰值時的固體物質(zhì)（表 1，圖1):
[0023] 表1利伐沙班晶IV型樣品的粉末X射線衍射峰值
[0024]
ο
[00巧]1.2本發(fā)明涉及的利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)，其特征在于，使用紅外光譜進行分 析時在 3356、3335、3093、3046、2974、2938、2866、2162、1767、1739、1725、1652、1632、1554、 1517、1467、1427、1409、1402、1380、1343、1323、1302、1287、1239、1220、1143、1120、1090、 1074、1064、1052、1023、1016、991、956、932、921、900、893、863、844、823、807、775、755、749、 727、710、687、676、657cm1處存在紅外光譜特征峰，其中紅外光譜特征峰的允許偏差為 ±2cm1。（圖。。
[0026] 1.3根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)，其特征在于，使用差示掃描 量熱技術(shù)分析時，表現(xiàn)為當升溫速率為每分鐘l〇°C的DSC圖譜中存在1個放熱峰和1個吸 熱峰分別在15(TC±3°C和231±3°C處（圖3)。
[0027] 2.利伐沙班晶IV型樣品的制備方法特征：
[0028] 2. 1本發(fā)明涉及的利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)的制備方法，其特征在于，使用含 因素的單一溶劑系統(tǒng)將利伐沙班樣品完全溶解后，并經(jīng)環(huán)境濕度10%~75%、水浴溫度 1(TC~7(TC、常壓或真空條件下去除溶劑方法獲得利伐沙班晶IV型固體樣品；其中含因素 的單一溶劑優(yōu)選為二氯甲焼和氯仿。
[0029] 2. 2本發(fā)明涉及的利伐沙班晶IV型固體物質(zhì)的制備方法，其特征在于，使用含因 素的溶劑與醇類、離類、麗類、己臘或己酸己醋按不同比例組成的混合溶劑系統(tǒng)將利伐沙班 樣品完全溶解后，并經(jīng)環(huán)境濕度10%~75%、水浴溫度1(TC~7(TC、常壓或真空條件下去 除溶劑方法獲得利伐沙班晶IV型固體樣品；其中含因素的溶劑優(yōu)選為二氯甲焼和氯仿。 優(yōu)選的醇類選自甲醇、己醇；優(yōu)選的離類選自甲基叔了基離；優(yōu)選的麗類選自丙麗；進一步 優(yōu)選的比例選自體積比二氯甲焼：甲醇化：1)、二氯甲焼：己醇（12:3)、二氯甲焼：丙麗 (3:2)、二氯甲焼：己酸己醋巧：1)、二氯甲焼：己臘（3:1);氯仿：甲醇化：1)、氯仿：己醇 (12:3)、氯仿：丙麗（4:1)、氯仿：甲基叔了基離（5:1)、氯仿：己酸己醋（5:1)、氯仿：己臘 (3:1)
[0030] 3.利伐沙班的晶型成分、給藥劑量及藥物制劑組合物特征：
[0031] 3. 1本發(fā)明涉及的利伐沙班混合晶型固體物質(zhì)，其特征在于，含有任意非零比例的 利伐沙班晶IV型成分。送種晶型固體物質(zhì)可W是將利伐沙班晶IV型成分和利伐沙班的其 他的晶型物質(zhì)采用常規(guī)的方法混合。
[0032] 3. 2本發(fā)明涉及的藥物組合物，其特征在于，含有利伐沙班晶IV型，或含有利伐沙 班混合晶型固體物質(zhì)和藥學上可接受的載體。
[003引 3. 3本發(fā)明涉及的藥物組合物，利伐沙班的每日用藥劑量在Img~60mg范圍內(nèi)