一種新利司他雜質(zhì)的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物領域，具體涉及藥物合成領域。
【背景技術】
[0002] 本發(fā)明涉及一種由新利司他(II)高收率制備關鍵雜質(zhì)化合物(I)的制備方法。
[0003]
[0004] 如上結(jié)構(gòu)化合物（I)為一種新利司他關鍵雜質(zhì)，其化學名為：2-十六烷氧羰酰氨 基-5甲基苯甲酸甲酯。
[0005] 新利司他（II)化學名為：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，是由 Alizyme公司開發(fā)的一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔 內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發(fā)揮治療作用，失活的酶 不能將食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油，未消化 的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥最大優(yōu)點是不作用于神經(jīng) 系統(tǒng)，不影響胃腸道的其他酶活性，不被吸收即不進入血液，不抑制食欲，無需限制飲食。與 現(xiàn)行的同類藥物奧利司他相比，新利司他更為安全，并且成本更低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 結(jié)合新利司他相應數(shù)據(jù)，本發(fā)明探索并開發(fā)出了一套制備新利司他關鍵雜質(zhì)化合 物(I)的方法，該方法所用試劑簡單易得，操作方法簡單。
[0007] 本發(fā)明應用新利司他（II)為底物，將其置于含甲醇的體系中充分攪拌反應，使底 物高收率轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)（I)，由于反應不需添加其他試劑，且無明顯的副產(chǎn)物生成，因此反應 后處理簡單，只需在反應完全后將反應液濃縮，即可得到目標產(chǎn)物。具體的制備路線如下：
[0008]
[0009] 針對本發(fā)明的路線，分別對反應的溶劑、溫度、時間等進行考察。
[0010] 具體地，本發(fā)明的反應路線中，作為參與反應的試劑，甲醇是必不可少的，可以使 用過量的甲醇作為溶劑；由于其他質(zhì)子性溶劑同樣會參與反應進而與甲醇產(chǎn)生競爭，并生 成其他副產(chǎn)物，因此可選擇與甲醇相混溶的非質(zhì)子性溶劑作為反應的溶媒，如二氯甲烷、丙 酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等。
[0011] 由于反應底物及反應產(chǎn)物在不同介質(zhì)中溶解度的差異，采用不同溶劑時，對反應 溫度有不同程度的要求，同時，也會產(chǎn)生反應時間上的差異。
[0012] 選擇不同的反應溶劑，根據(jù)反應體系狀態(tài)采用反應溫度，記錄充分、完全反應所需 的時間，所得結(jié)果如表1。
[0013] 表1
[0014]
[0015]根據(jù)表1的結(jié)果可以看出，給予足夠的反應溫度和充分的反應時間，可以達到相同 的轉(zhuǎn)化率。幾種反應條件相比較可以看出，使用丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃作溶劑，采用回流 溫度，反應速率仍較慢;采用甲醇作溶劑，由于濃度的優(yōu)勢，使得反應能以較快速率完成;使 用二氯甲烷作溶劑，由于底物和產(chǎn)物在二氯甲烷中的溶解度均較好，不需加熱的條件下反 應就可達到使用丙酮、乙酸乙酯、和四氫呋喃作溶劑時回流反應的水平，在加熱條件下，反 應速率得以大幅度地提高。
[0016] 結(jié)合以上實驗數(shù)據(jù)可以得出結(jié)論，以新利司他(II)為底物制備新利司他關鍵雜質(zhì) 化合物（I)，溶劑可以使用甲醇，也可以選擇與甲醇相混溶的非質(zhì)子性溶劑作為反應的溶 媒，如二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，其中優(yōu)選二氯甲烷;反應溫度以溶劑的回流 溫度為最佳，對于二氯甲烷，40°C為優(yōu)選溫度。
【具體實施方式】
[0017] 為了使本領域的技術人員可以更好地理解本發(fā)明，以下參照實施例來說明本發(fā) 明。這些實施例僅用于說明本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明的范圍。
[0018] 實施例1
[0019] 于250mL茄形瓶中，將新利司他（II，10g)分散于1 OOmL甲醇中，加熱至回流使其全 部溶解，維持64°C攪拌反應，TLC(正己烷：乙酸乙酯=:20:1)監(jiān)測反應，7小時反應完全，停 止加熱，反應液稍冷，減壓濃縮除去甲醇，50°C鼓風干燥，得白色固體10.5g，收率97.2%。 4-匪1?(4001抱，〇0(：13)30.88(3!1，^ = 6.8,〇12〇13)，1.25~1.42(26!1，111，13*〇12)，1.64~ 1.71(2H，m，0CH2CH2)，2.31(3H，s，ArCH3)，3.91(3H，s，0CH3)，4.15(2H，t，J = 6.8,0CH2)，7.34 (lH，dd，J = 8.4,2.0，ArH)，7.80(lH，d，J = 2.0，ArH)，8.32(lH，d，J = 8.8，ArH)，10.31(lH， s，NH)
[0020] 實施例2
[0021] 于250mL茄形瓶中，將新利司他（II，10g)以40mL二氯甲烷溶解，加入10mL甲醇，室 溫下（25°C )攪拌反應，TLC(正己烷：乙酸乙酯=:20:1)監(jiān)測反應，20小時反應完全，減壓濃 縮除去溶劑，50 °C鼓風干燥，得白色固體10.4g，收率96.3 %。
[0022] 實施例3
[0023] 于250mL茄形瓶中，將新利司他（II，10g)以40mL二氯甲烷溶解，加入1 OmL甲醇，40 °C回流反應，TLC(正己烷：乙酸乙酯=:20 :1)監(jiān)測反應，5小時反應完全，減壓濃縮除去溶 劑，50 °C鼓風干燥，10.6g，收率98.1 %。
[0024] 實施例4
[0025] 于250mL前形瓶中，將新利司他（II，10g)以40mL丙酮分散，加入10mL甲醇，56°C回 流反應，TLC (正己烷：乙酸乙酯=:20:1)監(jiān)測反應，22小時反應完全，減壓濃縮除去溶劑，50 °C鼓風干燥，10 · 4g，收率96 · 3 %。
【主權項】
1. 一種新利司他雜質(zhì)的制備方法，其特征在于： 新利司他（II)為底物，將其置于含溶劑的體系中充分攬拌反應，使底物轉(zhuǎn)化為雜質(zhì) (I)：>2. 根據(jù)權利要求1的一種新利司他雜質(zhì)的制備方法，其特征在于： 攬拌反應的條件為:溶劑為甲醇、64 °C，7h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新利司他雜質(zhì)的制備方法。應用新利司他(II)為底物，將其置于含甲醇的體系中充分攪拌反應，使底物高收率轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)(I)，由于反應不需添加其他試劑，且無明顯的副產(chǎn)物生成，因此反應后處理簡單，只需在反應完全后將反應液濃縮，即可得到目標產(chǎn)物。
【IPC分類】C07C271/28, C07C269/00
【公開號】CN105566164
【申請?zhí)枴緾N201610002055
【發(fā)明人】呂丹
【申請人】北京修正創(chuàng)新藥物研究院有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年1月6日