二氫呋喃并色滿酮衍生物及其制備方法與醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新化合物的制備與應(yīng)用；具體是7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色 滿-6 (3H)-酮衍生物的制備與作為流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并吡喃酮類化合物在自然界分布廣泛，其基本結(jié)構(gòu)或類似物在許多生物的次生 代謝產(chǎn)物中都能找到，說(shuō)明這種結(jié)構(gòu)對(duì)于有機(jī)體的生命活動(dòng)具有至關(guān)重要的作用。近年來(lái)， 許多課題組都經(jīng)分離或合成手段得到了苯并吡喃酮的衍生物，同時(shí)也針對(duì)該類化合物進(jìn)行 了廣泛的生物活性測(cè)試。Pal Perj6si等[Eur.J.Med.Chem.，2008,43:839-845]設(shè)計(jì)合成了 12種3-苯亞甲基-4-色滿酮類衍生物，其中化合物Al對(duì)人腫瘤細(xì)胞株Molt4/C8和CEM的平均 IC50值分別為5.22μΜ和4.81μΜ，顯示其具有較強(qiáng)的抗癌活性，且對(duì)人體正常細(xì)胞具有較低的 毒性，小鼠體內(nèi)測(cè)試表明該類化合物優(yōu)先殺死惡性腫瘤細(xì)胞，具有良好的體內(nèi)相容性。
[0004] Al ipour等[Daru · J · Pharm · Sci ·，2014，22:41 ]以間苯二酸作為原料合成了 一系列 3-亞芐基取代的6,7_二氧亞甲基-4-色滿酮，并測(cè)試了其對(duì)三種不同乳腺癌細(xì)胞MCF-7、 T47D和MDA-MB-231的抑制活性。結(jié)果表明化合物A2表現(xiàn)出了對(duì)三種癌細(xì)胞良好的抑制活性 (IC50 < 9.3yg/mL) 〇
[0006]除抗癌活性外，許多苯并啦喃酮類化合物還被證實(shí)具有抗氧化活性，Vidavalur Siddaiah等[Bioorg.Med·Chem.Lett.，2007,17:1288-1290]合成了一系列4-色滿酮類似 物，其中四羥基取代產(chǎn)物A3具有優(yōu)異的NBT過(guò)氧化抑制活性和DPPH自由基清除活性，其IC 50 值分別為8.5μΜ和4.5μΜ，高于陽(yáng)性對(duì)照組維生素 C和BHA。
[0008] 苯并吡喃酮類化合物還具有單胺氧化酶(MOA)抑制活性，Nicoletta Desideri等
[J.Med.Chem.，2011,54:2155-2164]設(shè)計(jì)合成了一系列3-苯亞甲基-色滿-4-酮類化合物， 其中化合物A4和A5對(duì)hMO-Β具有優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照物s e I eg i I ine的抑制活性。
[0010] 2013年，Roy 等[Eur · J · Med · Chem ·，2013，66:499-507 ]從間苯二酚出發(fā)合成設(shè)計(jì)了 一系列4-色滿酮類化合物作為外排栗抑制對(duì)結(jié)核桿菌具有較好的抑制活性，其中化合物A6 ~A8最低抑菌濃度小于陽(yáng)性對(duì)照物維拉帕米。
[0012] Lee W S等[Biol .Pharm.Bull.，2012,35(5):786-790]從一種蘇木科Caesalpinia 中提取分離得到12種多羥基苯并吡喃酮類化合物。通過(guò)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法測(cè)試了 12種化合物 的神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制活性，其中化合物A9對(duì)流感病毒ΗιΝι、Η3Ν2、Η9Ν2三種亞型神經(jīng)氨酸酶 具有較好的抑制活性，IC 5Q值分別為0.7μΜ、1. ΙμΜ、1. ΟμΜ。
[0014] Ryu等[Bioorg.Med·Chem.Lett ·，2009，19( 17):4912-4915]研究發(fā)現(xiàn)了一系列苯 并(二氫)啦喃酮類化合物，其中化合物AlO具有納摩爾級(jí)的抗流感活性(IC5〇 = 380nM)，而且 研究表明它在動(dòng)力學(xué)上屬于非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，故其作用機(jī)制可能與現(xiàn)有的抗流感藥物不 同，有望開(kāi)發(fā)成對(duì)現(xiàn)有藥物耐藥病毒株強(qiáng)有效的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，因此對(duì)化合物Al0的結(jié) 構(gòu)進(jìn)行改造可能發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有效的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。Dao等[Bioorg .Med · Chem. Lett ·，2011， 21(1) :294_298]從甘草中分離出一種α，β不飽和酮化合物All，它與奧司他韋聯(lián)用時(shí)，可顯 著增強(qiáng)奧司他韋對(duì)H1N1(H274Y)型流感病毒的抑制活性。研究結(jié)果間接的表明它抗流感的 作用機(jī)制與奧司他韋不同，因此它具有對(duì)抗耐奧司他韋流感病毒的潛力。
[0016] 2012年，胡艾希等[CN 102399229B，2013-9-4]報(bào)道了一類含苯并吡喃和苯并呋喃 環(huán)N-?；吝螋~(yú)藤酚A12及其制備方法與應(yīng)用，優(yōu)選N-氯乙酰基吡唑魚(yú)藤酚在反應(yīng)系統(tǒng)中 檢測(cè)濃度為40ug/ml，其對(duì)神經(jīng)氨酸酶的抑制率為40%。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮 衍生物、其制備方法、藥物組合物和用途。
[0019] 為解決本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0020] 本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供了一類如化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的7,8_二氫-2H-呋 喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0022] 其中R選自：氫、氘、C^C2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~C 5支鏈烷基;X1J5選自：氫、 &~&烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基、羥基、甲氧基、乙氧基;X2、X 4選自：氫、CpC2烷基、C3~ C4直鏈或支鏈烷基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基或氨基;X3選自：氫、C1-C 2烷基、C3~C4直鏈 或支鏈烷基，羥基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基或羧基。
[0023]進(jìn)一步的，優(yōu)選的化合物選自：
[0024] 7-( 3-羥基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氫-2H-呋喃并[3，2-h]色滿-6 (3H)-酮、7- (4-羥基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氫-2H-呋喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酮、7-( 3，4-二羥 基亞芐基）-2,2_二甲基_7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-11]色滿-6(3!〇-酮、7-(3-甲氧基亞芐 基)-2,2_二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(4_甲氧基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(3,4,5_三甲氧基亞芐基)-2,2_二 甲基_7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(4_羥基-3-甲氧基亞芐基)-2,2_二 甲基_7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(3_羥基-4-甲氧基亞芐基)-2,2_二 甲基_7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(2_羥基-3-甲氧基亞芐基)-2,2_二 甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(2_硝基亞芐基)-2,2_二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3，2-h]色滿-6 (3H)-酮、7-( 3-硝基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氫-2H-呋 喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(4_硝基亞芐基)-2,2_二甲基_7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2_ 11]色滿 -6(3!1)-酬、7-(2-氛基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氛-2!1-咲喃并[3,2-]1]色滿-6 (3H)-酮、7-(3_氨基亞芐基)-2,2_二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(4-氨基亞芐基)-2,2_二甲基_7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(4_羧基亞 芐基)-2,2_二甲基_7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮、7-(4_二甲氨基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氫-2H-呋喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酮。
[0025]本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了第一方面所述結(jié)構(gòu)式I所示的7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮衍生物的制備方法，其特征在于它的制備反應(yīng)如下：
[0027] 其中R選自：氫、氘、C^C2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~C 5支鏈烷基;X1J5選自：氫、 &~&烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基、羥基、甲氧基、乙氧基;X2、X 4選自：氫、CpC2烷基、C3~ C4直鏈或支鏈烷基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基或氨基;X3選自：氫、C1-C 2烷基、C3~C4直鏈 或支鏈烷基，羥基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基或羧基。
[0028] 本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明的7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2_ h]色滿-6(3H)_酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的含有藥用載體。其中所述的藥 用載體指藥學(xué)領(lǐng)域常用的藥用載體;該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò) 將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑 和/或輔劑組合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 在其藥物組合物中的含量通常為0.1 %~95 %重量百分比。
[0029] 本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式 給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘 膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
[0030] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液）、乳劑(包括〇/V型、w/ο型和復(fù)乳）、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、顆