專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備alpha-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備alpha-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式Ia)的方法，通式Ia的化合物是多種核苷類(lèi)藥物的合成中間體。
背景技術(shù)：
:由于多數(shù)核苷類(lèi)藥物均為beta核苷，相對(duì)于beta_l-甲氧基_2_脫氧呋喃核糖衍生物，其alpha異構(gòu)體是更為重要的核苷類(lèi)藥物合成中間體。大多數(shù)現(xiàn)有反應(yīng)制備的1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物均為alpha和beta異構(gòu)體的等量混合物，獲得純凈產(chǎn)物的方法大多數(shù)均需通過(guò)柱層析，且收率較低，缺乏商業(yè)價(jià)值。某些beta-1-甲氧基_2_脫氧呋喃核糖異構(gòu)體(例如通式lb，其中R1=聯(lián)苯甲?；?，R2=H)可以通過(guò)結(jié)晶方式從alpha異構(gòu)體的混合物中分離，雖然收率并不高，但對(duì)工業(yè)生產(chǎn)也有一定意義。然而迄今尚未見(jiàn)有報(bào)道，能夠以較高收率獲得對(duì)藥物合成更為有用的alpha-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖異構(gòu)體(通式Ia)?，F(xiàn)將此情況做一具體介紹:alpha-和beta-1-甲氧基_2_脫氧呋喃核糖衍生物(通式Ia和Ib)通常經(jīng)過(guò)I) 2-脫氧核糖在酸催化下，以甲醇為溶劑，進(jìn)行Fischer糖苷化反應(yīng)；和2) 0-5保護(hù)兩步反
應(yīng)制備。
權(quán)利要求
1.一種制備alpha-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式Ia)的方法，其特征在于:以純化的beta-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式Ib)或alpha_l_甲氧基_2_脫氧呋喃核糖衍生物(通式Ia)和beta-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式Ib)的混合物為原料，在路易斯酸或質(zhì)子酸提供的酸性條件，相對(duì)起始原料化學(xué)計(jì)量為0.0lN到100N的甲醇的存在下，在有機(jī)溶劑中，于-78 100°C的反應(yīng)溫度下，反應(yīng)I 120小時(shí)，從而將beta-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式Ib)轉(zhuǎn)化為alpha_l_甲氧基_2_脫氧呋喃核糖衍生物(通式Ia)，該方法可以表達(dá)為以下的化學(xué)反應(yīng)式，其中所述反應(yīng)式中R1選自C1-C5的直鏈或支鏈脂肪?；?、雜環(huán)芳香?；?、苯甲?；蛉〈郊柞；?；R2選自酰基、烷基、單芳基甲基、多芳基甲基或H
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1選自乙?；?、丙?；惐；⑽祯；?、異戊?；?、新戊?；?、特戊?；⑤良柞；?、氯苯甲酰基、溴苯甲?；?、硝基苯甲酰基、甲基苯甲?；?、乙酰基苯甲?；?、聯(lián)苯甲酰基或取代的聯(lián)苯甲?；粌?yōu)選為特戊?；?qū)Ρ交郊柞；?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述R2選自H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述酸選自三氟化硼、四氯化錫、三氯化鐵、磺酸、取代磺酸、磷酸、硫酸、鹽酸、三氟乙酸、鹵代乙酸或乙酸，優(yōu)選為四氯化錫、樟腦磺酸、或?qū)妆交撬帷?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述甲醇的用量為從原料的0.1N 到 ION0
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為酯類(lèi)、醚類(lèi)、芳香烴類(lèi)、烷烴、環(huán)烷烴或鹵代烷烴類(lèi)溶劑中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的芳烴類(lèi)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯或氯苯；所述的鹵代烴類(lèi)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷或I，1- 二氯乙燒。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為-20 100°C，優(yōu)選為0 39°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述轉(zhuǎn)化的時(shí)間為12 48小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備alpha-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式1a)的方法，以純化的beta-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式1b)或alpha-及beta-混合物為原料，在酸性條件以及一定量甲醇的存在下，在有機(jī)溶劑中，在一定反應(yīng)溫度下，反應(yīng)一段時(shí)間，從而將beta-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式1b)轉(zhuǎn)化為alpha-1-甲氧基-2-脫氧呋喃核糖衍生物(通式1a)，該方法可以表達(dá)為以下的化學(xué)反應(yīng)式其中所述反應(yīng)式中R1選自C1-C5的直鏈或支鏈脂肪酰基、雜環(huán)芳香?；⒈郊柞；蛉〈郊柞；?R2選自?；⑼榛?、單芳基甲基、多芳基甲基或H。
文檔編號(hào)C07H1/00GK103242386SQ201310124600
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月11日
發(fā)明者沈競(jìng)康, 陳越磊, 張沖, 裴玉瓊, 張兵兵, 王昕 , 鄒小偉, 卜清明, 杜衛(wèi) 申請(qǐng)人:中國(guó)中化股份有限公司, 中化江蘇有限公司, 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所