亞諷鋼(鋼甲 基亞橫酷甲內(nèi)鐵鹽）。相對(duì)于ImolS苯基甲基憐鐵面化物，堿的量?jī)?yōu)選為0.5至2mol，更優(yōu)選 地1.0至1.5mol。
[0032] 憐內(nèi)鐵鹽試劑的制備中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78至50°C、更優(yōu)選地-78°C至室溫（即5 至35°C，下文中同樣適用）、甚至更優(yōu)選地-10°C至室溫。
[0033] 憐內(nèi)鐵鹽試劑的制備中的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5分鐘至18小時(shí)。從試劑穩(wěn)定性觀點(diǎn)來 看，更優(yōu)選5分鐘至1小時(shí)。
[0034] 使按此方式制備的Ξ苯基憐甲內(nèi)鐵鹽(其為憐內(nèi)鐵鹽試劑)與酬2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬（1)反應(yīng)。通常，將不具有溶劑的酬或用溶劑稀釋的酬滴加至憐內(nèi)鐵鹽試劑的溶 液。
[0035] 待用于稀釋的溶劑可包括與憐內(nèi)鐵鹽試劑的制備中使用的那些溶劑相同的實(shí)例。
[0036] 維蒂希反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78至50°C，更優(yōu)選-78°C至室溫，甚至更優(yōu)選-10°C 至室溫。
[0037] 相對(duì)于作為反應(yīng)物的Imol酬，待用于維蒂希反應(yīng)的憐內(nèi)鐵鹽試劑的量?jī)?yōu)選為0.5 至lOmol。從產(chǎn)率和成本效率觀點(diǎn)來看，相對(duì)于Imol酬，更優(yōu)選地為1. ο至2.5mol。
[0038] 維蒂希反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可W是足W完成該反應(yīng)的時(shí)間，所述時(shí)間可通過經(jīng)由氣體 色譜法(GC)或薄層色譜法(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展來確定。維蒂希反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常為30分 鐘至96小時(shí)。
[0039] 維蒂希反應(yīng)的后處理(其為目標(biāo)化合物的分離和純化)可通過使用恰當(dāng)選自有機(jī) 合成常用的純化方法(例如真空蒸饋和各類色譜法)的方法來進(jìn)行。從工業(yè)成本效率觀點(diǎn)來 看，優(yōu)選的是真空蒸饋。在運(yùn)種情況下，該反應(yīng)生成的Ξ苯基氧麟（triphenylphosphine oxide)可用不良溶劑沉淀，并且提前通過過濾等等來去除?；蛘?，反應(yīng)混合物可在減壓下在 不去除Ξ苯基氧麟的情況下被直接蒸饋。因此，獲得1-亞甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締 (2)。當(dāng)目標(biāo)化合物具有足夠純度時(shí)，未純化的產(chǎn)物可直接經(jīng)受后續(xù)步驟。
[0040] 下一步驟為將1-亞甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締(2)轉(zhuǎn)換成(2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán) 己締）甲醇(3)的步驟。
[0041]
[0042] 在該步驟中，可使用使締控水解的各類已知方法中的一種。優(yōu)選是通過棚氨化氧 化的方法，或氨化硅烷化和在氣離子存在下后續(xù)將娃取代基轉(zhuǎn)換成徑基的方法。從通過選 擇試劑對(duì)徑基進(jìn)行位置選擇性引入的觀點(diǎn)來看，通過棚氨化氧化的方法是特別優(yōu)選的。
[0043] 在棚氨化中，反應(yīng)物1-亞甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締（2)通常在溶劑中與棚化 合物(棚燒)反應(yīng)。
[0044] 待使用的棚化合物的實(shí)例包括未取代的棚燒(例如，Β曲，其二聚物和與酸和胺的 復(fù)合物），和經(jīng)取代棚燒，例如單烷基棚燒和二烷基棚燒。目標(biāo)化合物（2，4，4-Ξ甲基-2-環(huán) 己締）甲醇(3)為伯醇，所述伯醇在反應(yīng)物1-亞甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締(2)的1-位具 有引入亞甲基基團(tuán)的外側(cè)的徑基。因此，需要的是，反應(yīng)物的2-位處的內(nèi)締控未反應(yīng)，僅1-位處的亞甲基基團(tuán)反應(yīng)，并且未生成作為副產(chǎn)物的叔醇1，2,4,4-四甲基-2-環(huán)己締-1-醇。 為實(shí)現(xiàn)所需選擇性，棚化合物優(yōu)選為單烷基棚燒或二烷基棚燒。具有大空間位阻的棚燒是 特別優(yōu)選的，并且包括1，1，2-Ξ甲基丙基棚燒（thexylborane)，異松茨基棚燒 (isopinocamphey化orane)、二環(huán)己基棚燒、二異戊基棚燒、二異松茨基棚燒和9-棚二環(huán) [3.3.1]壬燒(9-BBN)。如稍后所述，來源于經(jīng)取代棚燒的烷基取代基的醇化合物不可避免 地在后續(xù)氧化步驟中形成，并因此，優(yōu)選考慮到與目標(biāo)化合物的分離來選擇棚燒。運(yùn)種棚化 合物可單獨(dú)地制備或市售可得。棚化合物可在所述體系中制備，并且與反應(yīng)物原位反應(yīng)。
[0045] 相對(duì)于Imol反應(yīng)物1-亞甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締（2)，用于棚氨化的棚化合 物的量?jī)?yōu)選為0.5至30mol。從產(chǎn)率、成本效率和選擇性觀點(diǎn)來看，相對(duì)于Imol反應(yīng)物(2)，更 優(yōu)選量為1.0至lOmol。
[0046] 用于棚氨化的反應(yīng)溶劑優(yōu)選為酸，例如二乙酸、二正下酸、四氨巧喃和1,4-二氧六 環(huán)。所述酸可與一種或多種溶劑混合，所述溶劑選自：控，例如己燒、庚燒、苯、甲苯、二甲苯 和異丙基苯;非質(zhì)子性極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬 (DMI)、二甲基亞諷(DMS0)和六甲基憐酸Ξ酷胺(HMPA);和臘，例如乙臘和丙臘。
[0047] 棚氨化的反應(yīng)溫度為(例如)-78°C至溶劑的沸點(diǎn)，并且可考慮反應(yīng)性、選擇性和反 應(yīng)速率來選擇。
[0048] 棚氨化的反應(yīng)時(shí)間可優(yōu)選為足W完成該反應(yīng)的時(shí)間，所述時(shí)間可通過經(jīng)由薄層色 譜法(TLC)等等監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展來確定，并且通常為30分鐘至96小時(shí)。
[0049] 后續(xù)氧化步驟為用堿性過氧化氨使由棚氨化獲得的經(jīng)取代棚烷烴受氧化處理，W 獲得目標(biāo)醇化合物(2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締）甲醇(3)的步驟。運(yùn)一步驟通常包含向棚氨化 的反應(yīng)混合物滴加堿性溶液和向其后續(xù)滴加過氧化氨水溶液。為了抑制滴加期間反應(yīng)混合 物的溫度突然增加，所述溶液緩慢滴加至反應(yīng)混合物，所述反應(yīng)混合物優(yōu)選冷卻至-20°C至 冰冷。
[0050] 作為氧化步驟中的堿性溶液，通常使用氨氧化鋼水溶液。作為氧化步驟中的過氧 化氨，優(yōu)選使用市售可得的35%水溶液，并且可恰當(dāng)?shù)叵♂寔硎褂?。因?yàn)閴A性溶液和過氧化 氨在工業(yè)規(guī)模上可W低成本大量獲得，所W堿性溶液和過氧化氨的量可為完成該反應(yīng)所需 的任何量。
[0051] 目標(biāo)化合物的分離和純化可通過恰當(dāng)選自有機(jī)合成常用的純化方法(例如真空蒸 饋和各類色譜法）的方法來進(jìn)行。從工業(yè)成本效率觀點(diǎn)來看，優(yōu)選的是真空蒸饋。當(dāng)取代棚 燒被用于棚氨化時(shí)，來源于經(jīng)取代棚燒的烷基基團(tuán)的醇化合物可通過溶劑去除或真空蒸饋 來與目標(biāo)化合物分離。
[0052] 如上所述，（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締）甲醇(3)可高產(chǎn)率且高選擇性得自2,4， 4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬（1)。
[0053] 獲得的（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締）甲醇（3)可通過醋化反應(yīng)轉(zhuǎn)換成（2,4,4-Ξ甲 基-2-環(huán)己締基）甲基醋(4)。
[0化4]
[0055] R表示氨原子或具有1至10個(gè)碳原子、優(yōu)選1至5個(gè)碳原子的一價(jià)控基。取決于R的類 型，醋化合物可具有不同結(jié)構(gòu)。例如，當(dāng)R為氨原子時(shí)，醋化合物為甲酸鹽。
[0056] R的一價(jià)控基的特定實(shí)例包括:直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和一價(jià)控基，例如甲基基團(tuán)（作 為醋化合物的乙酸醋）、乙基基團(tuán)（作為醋化合物的丙酸醋）、正丙基基團(tuán)、異丙基基團(tuán)、正下 基基團(tuán)、異下基基團(tuán)、仲下基基團(tuán)、叔下基基團(tuán)、正戊基基團(tuán)、異戊基基團(tuán)、正己基基團(tuán)、正辛 基基團(tuán)、正壬基基團(tuán)、正癸基基團(tuán)、環(huán)丙基基團(tuán)、環(huán)下基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)、甲基 環(huán)丙基基團(tuán)、二甲基環(huán)丙基基團(tuán)（包括關(guān)于甲基基團(tuán)的位置的所有區(qū)域異構(gòu)體，下文中同樣 適用）、甲基環(huán)下基基團(tuán)、二甲基環(huán)下基基團(tuán)、Ξ甲基環(huán)下基基團(tuán)、四甲基環(huán)下基基團(tuán)、甲基 環(huán)戊基基團(tuán)、二甲基環(huán)戊基基團(tuán)、Ξ甲基環(huán)戊基基團(tuán)、四甲基環(huán)戊基基團(tuán)、甲基環(huán)己基基團(tuán)、 ^甲基環(huán)己基基團(tuán)和二甲基環(huán)己基基團(tuán)；直鏈、支鏈或環(huán)狀不飽和巧基團(tuán)，例如乙締基基團(tuán) (作為醋化合物的丙締酸醋）、1-丙締基基團(tuán)（作為醋化合物的己豆酸醋）、2-丙締基基團(tuán)（作 為醋化合物的甲基丙締酸醋）、2-甲基-1-丙締基基團(tuán)（作為醋化合物的千里酸醋 (senecioate))、乙烘基基團(tuán)（作為醋化合物的丙烘酸醋）、丙烘基基團(tuán)、1-下烘基基團(tuán)、環(huán)戊 締基基團(tuán)（包括關(guān)于雙鍵位置的所有區(qū)域異構(gòu)體，下文中同樣適用）、環(huán)己締基基團(tuán)、二環(huán)己 二締基基團(tuán)和甲基環(huán)己締基基團(tuán)；和與運(yùn)些基團(tuán)異構(gòu)的一價(jià)控基團(tuán)。
[0057] 對(duì)于醋化反應(yīng)，可采用已知醋生產(chǎn)方法，包括與酷化劑的反應(yīng)，與簇酸的反應(yīng)，或 醋交換反應(yīng)。
[0058] 當(dāng)選擇與酷化劑的反應(yīng)作為醋化反應(yīng)來進(jìn)行時(shí)，溶劑優(yōu)選選自：氯化溶劑，例如二 氯甲燒、氯仿和Ξ氯乙締；控，例如己燒、庚燒、苯、甲苯、二甲苯和異丙基苯;酸，例如二乙 酸、二下酸、二甘醇二乙酸、二甘醇二甲酸、四氨巧喃和1，4-二氧六環(huán);臘，例如乙臘;酬，例 如丙酬和2-下酬；醋，例如乙酸乙醋