鴉膽苦醇衍生物及其在炎癥和免疫功能紊亂疾病中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，具體涉及一類一氧化氮供體鴉膽苦醇衍生物或其醫(yī)學 上可接受的鹽，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們在制備抗炎和免疫抑制藥物中的應 用。
【背景技術】
[0002] 苦木素是一類具有廣泛藥理活性的天然產物，活性包括抗腫瘤，抗瘧疾，抗炎，殺 蟲等，但是其一般具有很強的毒性。苦木素中鴉膽亭曾作為抗腫瘤藥物進入臨床研究，然 而體內嚴重的毒性是其失敗的原因之一。如何能提高或保持活性的同時，降低毒性是將 苦木素類化合物用于臨床的關鍵。據文獻報道（I.H.Hall，K.H.Leeandetc，J.Pharm. Sci，1983; 72:1282)，苦木素類天然產物鴉膽苦醇能穩(wěn)定溶酶體膜，減少水解酶的釋放，從 而降低對周圍組織的損傷。在大鼠體內炎癥模型上，鴉膽苦醇（brusatol)表現出很強的抗 炎活性，活性遠優(yōu)于吲哚美辛。然而，鴉膽苦醇具有很強的毒性，限制了其應用。
[0003] N0是內源性化合物，其具有廣泛的生理作用。研究表明，在細胞水平，體內持續(xù)低 濃度的N0(無論是內源性的還是外源性的）可抑制細胞凋亡，對細胞有保護和促進生長的 作用。在免疫疾病研究中，多數學者傾向于內源性N0可參與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展過程， 具有免疫調節(jié)活性，可以調節(jié)白細胞與內皮細胞黏附，抑制血小板、白細胞的聚集，抑制T 細胞增殖，提高NK細胞活性等的作用。目前，根據已有的研究表明，N0供體（即擁有釋放 N0能力的分子或基團）與NSAID偶聯生成的一氧化氮供體非留體類抗炎藥（N0-NSAID)，在 保持或增加NSAID療效（如抗血小板活性增加）的同時，可以明顯降低NSAID的不良反應 (如胃腸道及心血管不良反應）。然而N0也具有雙重作用，一方面體內適量內源性N0有抑 制炎癥的作用；另一方面炎癥過程中iNOS(誘導性一氧化氮合酶）激活，合成過量的N0又 會進一步加重炎癥。
[0004] 因此，將N0供體與鴉膽苦醇偶聯，得到一氧化氮供體型衍生物，人為可控的在體 內炎癥初期，產生少量的N0,發(fā)揮類似內皮源性N0作用，來抑制炎癥，從而抑制iNOS過度 表達。同時持續(xù)低濃度的N0也能提高細胞在鴉膽苦醇的毒性作用下的存活率，發(fā)揮降低毒 性的作用。
[0005] 目前，現有技術中未見關于對N0供體型鴉膽苦醇衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽， 用于治療炎癥和免疫功能紊亂等疾病的報道。

【發(fā)明內容】
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[0006] 本發(fā)明是為了克服現有技術存在的缺點提出的，其所解決的技術問題是提供一類 活性高且毒副作用小的鴉膽苦醇類衍生物。
[0007] 為此，本發(fā)明公開了一類新化合物，S卩，如通式I所示的一氧化氮供體型鴉膽苦醇 衍生物：
[0008]
【主權項】
1. 通式I所示的鴉膽苦醇衍生物：
其中，Ri、R2、R4獨立的選自H、
取代的呋咱環(huán)， 其中，取代的呋咱環(huán)選自
其中，U選自其中，t與先導物上0連接，R6選自C2_6烷基、C2_4OC2_4烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自&_ 6烷基，Xi選 自0或NH，t選自丁二?；蜞彵蕉柞；?； l2選自r7、-r7-x2-y2-、y2，其中，Y2與先導物上0連接，R7選自取代或未取代的苯基，其 中所述苯基的取代基選自心_6烷基，X2選自0或NH，Y2選自丁二酰基或鄰苯二甲?；? R3選自OH、OCH3、取代的呋咱環(huán)， 其中取代的呋咱環(huán)選自
其中R9選自C2_6烷基、C2_4OC2_4烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、取代或未取代的苯基，其中所 述苯基的取代基選自Cm烷基； L3選自-0-R1(l-0-或0,其中R1(l選自取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自 C卜6烷基。
2. 根據權利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（la)所示的化合物：
其中，R3選自〇H、0CH3,Q選自-K-Xi-Yf，其中，Yi與先導物上0連接，R6選自C2_6烷 基，C2_40C2_4烷基，C2_6炔基，-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、 2、3、4，-p-Ph- (CH2)n-、其中n=0、1、2、3、4 $選自0,Yi選自丁二?；蜞彵蕉柞；?。
3. 根據權利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（lb)所示的化合物：
其中，R3選自OH、OCH3,L2選自R7、-r7-x2-y2-、Y2，其中，Y2與先導物上0連接，R7選 自-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、其 中n=0、l、2、3、4 ;X2選自0，Y2選自丁二?；蜞彵蕉柞；?。
4. 根據權利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ic)所示的化合物：
其中，U選自-WIV，其中，t與先導物上0連接，R6選自C2_6烷基，C2_40C2_4烷基，C2_6 炔基，_(CH2)n-o-Ph-、其中n=0、1、2、3、4廣(CH2)ni-Ph-、其中n=0、1、2、3、4廣(CH2)n-p-Ph-、 其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所連CH2均與Xi相連；Xi選自0,Yi選自丁二?；蜞彵蕉? 酰基。
5. 根據權利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Id)所示的化合物：
其中，L2選自-Y2-X2-R7-，其中，Y2與先導物上0連接，R7選自- (CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、 1、2、3、4, -(CH2)n-m-Ph-、其中n=0、l、2、3、4, -(CH2)n-p-Ph-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基 所連CH2均與X2相連；X2選自0,Y2選自丁二?；蜞彵蕉柞；?。
6. 根據權利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ie)所示的化合物：
其中，R9 選自 c2_6 烷基，C2_4OC2_4 烷基，C2_6 炔基，-(CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、l、2、3、 4，- (CH2)n-m-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，- (CH2)n-p-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所連CH2 均通過0與先導物相連。
7. 根據權利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（If)所示的化合物：
其中，L3選自-o-r1q-o-或0， 其中，&。選自 _(CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、l、2、3、4, -(CH2)n-m-Ph-、其中n=0、l、2、3、 4, -(CH2)n-p-Ph-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所連CH2均通過0與先導物相連。
8. 根據權利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ig)所示的化合物：
其中，&選自H、
U選自-R^Xi-Yi-，其中，Yi均與先導物上0相連，1?6選 自C2_6 烷基，C2_40C2_4 烷基，C2_6 炔基，-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其 中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所連CH2 均與Xi相連；Xi選 自〇，1選自丁二?；蜞彵蕉柞；?br>9. 根據權利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ii)所示的化合物：
其中，&選自HL2選自-R7-X2-Y2-、Y2，其中，Y2均與先導物上0相連，R7
J 選自-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、 其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所連CH2均與X2相連；X2選自0;Y2選自丁二?；蜞彵蕉? 酰基。
10. 根據權利要求1-9任一項所述的一氧化氮供體型鴉膽苦醇衍生物或其醫(yī)學上可接 受的鹽，其特征在于，化合物選自：


11. 一種藥物組合物，由有效劑量的權利要求1-10任一項所述的化合物或其醫(yī)學上可 接受的鹽和藥學上可接受的載體或輔料組成。
12. 根據權利要求11的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、 丸劑、注射劑。
13. 根據權利要求11的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自緩釋制劑、控 釋制劑及各種微粒給藥系統。
14. 權利要求1-10任一項所述的化合物或其醫(yī)學上可接受的鹽、鹽的水合物或前體藥 物在制備炎癥和/或免疫抑制藥物中的應用。
15. 權利要求1-10任一項所述的化合物或其醫(yī)學上可接受的鹽、在制備炎癥和/或免 疫紊亂相關疾病藥物中的應用。
16. 根據權利要求15的應用，其中炎癥和免疫紊亂相關疾病包括：類風濕性關節(jié)炎、 骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、紅斑狼瘡綜合癥、支氣管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮 癬、濕疹、燒傷、皮炎、炎性腸病、克勞恩病、胃炎、過敏性腸綜合癥、潰瘍性結腸炎、多發(fā)性硬 化癥、自身免疫性腦脊髓炎、結腸直腸癌、結節(jié)性動脈炎、甲狀腺炎、風濕熱、牙齦炎、牙周炎 口腔潰瘍、腎炎、損壞后發(fā)生的腫脹、心肌缺血、各種感染性肺炎、理化性肺炎以及變態(tài)反應 性肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、痙攣性肛部痛和直腸裂、肝膽囊炎、膽管炎硬化性膽管炎、 原發(fā)性膽汁性肝硬變和膽囊炎。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類鴉膽苦醇衍生物及其在炎癥和免疫功能紊亂疾病中的用途。具體涉及一類一氧化氮供體鴉膽苦醇衍生物或其醫(yī)學上可接受的鹽，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們在制備抗炎和免疫抑制藥物中的應用。在制備炎癥和/或免疫紊亂相關疾病藥物中的應用。
【IPC分類】A61P11-06, C07D493-10, A61P17-06, A61P17-00, A61P19-04, A61P19-02, A61P37-06, A61P1-02, A61P11-00, A61P29-00, A61P37-02, A61P1-04, A61P1-16, A61P25-00, A61P35-00, A61P1-00, A61P9-10, A61P17-02, A61K31-4245, A61P13-12
【公開號】CN104844617
【申請?zhí)枴緾N201410054069
【發(fā)明人】庾石山, 侯琦, 湯偉彬, 袁紹鵬, 徐嵩, 呂海寧, 屈晶, 馬雙剛, 白金葉
【申請人】中國醫(yī)學科學院藥物研究所
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年2月18日