5-羥基-1-茚酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及5-徑基-1-巧酬一種新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-徑基-1-巧酬及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成匯總具有廣泛的應(yīng)用。目 前該類化合物的合成主要有W下=種方法合成5-徑基-1-巧酬:
[0003] 方法一是W間徑基苯丙酸為原料,在烙融的=氯化侶-氯化鋼中分子內(nèi)環(huán)化得 到相應(yīng)產(chǎn)物(J.Med.Chem. 1994, 1275-1281),該方法的同時(shí)得到5-徑基-1-巧酬和7-徑 基-1-巧酬,不易分離;反應(yīng)需要高溫加熱,能耗高;更大的缺點(diǎn)是不易后處理,反應(yīng)完成后 往往不得不將反應(yīng)瓶敲碎處理反應(yīng)。該方法的合成路線如下:
[0004]
陽(yáng)0化]方法二是W5-氨基-1-巧酬為原料,通過(guò)Sandermyer反應(yīng)將相應(yīng)的氨基轉(zhuǎn)化為 美圣基化化g.化em. 1962, 70-76),該方法存在原料不易得到,需要通過(guò)多步合成。該方法的 合成路線如下:
[0006]
[0007] 方法S是W5-甲氧基-1-巧酬為原料,通過(guò)水解甲氧基成為徑基(J.化g. 化em. 2002, 6406-6414),該方法原料5-甲氧基-1-巧酬也需要多步合成得到。該方法的合 成路線如下:
[0008]
[0009] 綜上所述,目前已知的5-徑基-1-巧酬的合成方法原料存在不易得到、選擇性不 高收率低,后處理困難等缺點(diǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010] 本發(fā)明的目的是開發(fā)一種高選擇性制備5-徑基-1-巧酬新的制備方法。主要解 決現(xiàn)有合成方法原料不易得到,后處理困難,選擇性低收率低的技術(shù)問(wèn)題。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案:
[0012] 本發(fā)明W2, 6-二漠苯酪(化合物I)與3-氯丙酷氯反應(yīng)得到化合物II,II在路 易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III,III脫漠得到IV,反應(yīng)式如下:
[0013]
[0014] 上述工藝中,第一步反應(yīng)條件為2, 6-二漠苯酪溶于乙臘,并加入1當(dāng)量S乙胺做 堿,3-氯丙酷氯的加入當(dāng)量為1. 1當(dāng)量,(TC下攬拌1小時(shí),再在室溫下攬拌2小時(shí);第二 步反應(yīng)條件為II溶于二氯甲燒,加入2當(dāng)量鐵酸四下醋做路易斯酸;第=步反應(yīng)條件為把 III加入到甲醇中,并加入鈕催化劑,通入氨氣反應(yīng)。
[0015] 本發(fā)明的有益效果:
[0016] 本發(fā)明解決了目前已知的制備方法原料不易得到,反應(yīng)選擇性低收率低的缺點(diǎn)。 W工業(yè)常用原料2, 6-二漠苯酪與3-氯丙酷氯反應(yīng)得到化合物II,II在路易斯酸存在下反 應(yīng)得到化合物III,III脫漠得到5-徑基-1-巧酬,即IV。該工藝第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)選擇性 高,收率高,易于放大,可W實(shí)現(xiàn)5-徑基-1-巧酬的高效快速制備。
【具體實(shí)施方式】
[0017]W下提供本發(fā)明的具體實(shí)施例,W展示可能的實(shí)施過(guò)程,但并不限制本發(fā)明。 陽(yáng)〇1引 實(shí)施例1
[0019] (1)化合物II的制備:
[0020]
陽(yáng)OW 將化合物I即2, 6-二漠苯酪(25g,0.Imol)溶于250ml乙臘,加入S乙胺 (0.Imol),冷卻至(TC,滴加3-氯丙酷氯(12. 6g,0.Imol),(TC攬拌1小時(shí),室溫?cái)埌?小時(shí),TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢,反應(yīng)液先后經(jīng)過(guò)水洗,IM化OH洗,水洗,飽和食鹽水洗,無(wú)水硫 酸鋼干燥,過(guò)濾除去干燥劑,減壓濃縮得到化合物II29. 5g,收率87%。
[0022]IHNMR(400MHz,DMS0-d6) : 5ppm7.95 (d, 2H),7.56(m,1田,3. 63(t,2H),2. 31 扣 2H);m/z=340(M+H)+〇 陽(yáng)〇2引似化合物III的制備:
[0024]
W25] 將化合物II(29g,0. 085m〇U加入到400ml二氯甲燒中,再加入鐵酸四下醋 (57. 8g,0. 17mol),加熱至40°C,攬拌反應(yīng)14小時(shí),TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢,加入水,萃 取,靜置,分層,分出有機(jī)相,用無(wú)水硫酸鋼干燥,過(guò)濾除去干燥劑,減壓濃縮得到化合物III 的粗品,粗品用乙酸乙醋重結(jié)晶,得到白色固體III22. 2g,收率86%。
[0026] IHNMR(400MHz,DMS0-d6) : 5ppm7. 81(s, 1H),3. 04(s, 1田,2. 66 扣 2H),2. 18(t, 2H) ;m/z= 305(M+H)+〇
[0027] (3) 5-徑基-I-巧酬的制備
[0028]
[0029] 將化合物III(22g,0.072mol)加入到420ml甲醇中,加入10%鈕炭2g,氣氣保護(hù), 加熱至40°C攬拌反應(yīng)6小時(shí),TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢,把反應(yīng)液冷卻至室溫,加入水 和乙酸乙醋,萃取,靜置,分層,分出有機(jī)相,用飽和食鹽水和飽和碳酸氨鋼水溶液分別洗涂 =次,用無(wú)水硫酸鋼干燥,過(guò)濾除去干燥劑i,減壓濃縮得到化合物IV即5-徑基-1-巧酬 9.Sg,收率 92%。
[0030] IHNMR(400MHz,DMS0-d6) : 5ppm7. 66 化 1H),6. 98 (S, 1H),6. 85 化 1H),6. 40 (S, 1 H), 3. 08 (t, 2H), 2. 57 (m, 2H) ;m/z= 149 (M+H) +〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 5-徑基-1-巧酬的制備方法,其特征是包括w下步驟:w2, 6-二漠苯酪(化合物I) 與3-氯丙酷氯反應(yīng)得到化合物II,Π在路易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III,III脫漠得 至IJIV,反應(yīng)式如下:2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-徑基-1-巧酬的制備方法,其特征是第一步反應(yīng)條件為 2, 6-二漠苯酪溶于乙臘,并加入1當(dāng)量Ξ乙胺做堿,3-氯丙酷氯的加入當(dāng)量為1. 1當(dāng)量;第 二步反應(yīng)條件為II溶于二氯甲燒,加入3當(dāng)量鐵酸四乙醋做路易斯酸;第Ξ步反應(yīng)條件為 把III加入到甲醇中,并加入鈕催化劑,通入氨氣反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-徑基-1-巧酬的制備方法,其特征是第一步反應(yīng)先在0Γ 下攬拌1小時(shí),再在室溫下攬拌2小時(shí),第二步反應(yīng)溫度為30~40°C,第Ξ步反應(yīng)溫度為 25 ~40°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及5-羥基-1-茚酮(化合物IV)的一種新的合成方法,主要解決目前合成方法存在的反應(yīng)條件較為苛刻,副產(chǎn)物多,后處理難,原料不易得到等技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明以2,6-二溴苯酚(化合物I)與3-氯丙酰氯反應(yīng)得到化合物II,II在路易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III,III脫溴得到IV。
【IPC分類】C07C45/65, C07C49/747
【公開號(hào)】CN105237381
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510666088
【發(fā)明人】陳芳軍, 李書耘
【申請(qǐng)人】湖南華騰制藥有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2015年10月14日