[0104] 根據(jù)概述于步驟3中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的中間 體。
[0105]
[0106] 步驟4 :2-(2-溴苯基）-3_氧代丁酸甲酯：
[0107]
[0108] 在圓底燒瓶中裝入磁性攪拌棒和2-(2-溴苯基）乙酸甲酯（25g，109mmol)與 THF(50mL)。將該溶液冷卻至-78°C，隨后滴加LiHMDS于THF中的IM溶液（218ml，218mmol)。 在-78°C下攪拌反應(yīng)30分鐘，隨后添加溶解于THF=DMF混合物（112mLTHF，24mLDMF)中 的1-(1H-咪唑-1-基）乙酮（14. 42g，131mmol)。溶液攪拌1小時，隨后用飽和NH4Cl水溶 液（約250mL)淬滅并用EtOAc稀釋。分離各層，并用EtOAc(約2X250mL)萃取水相。用 鹽水洗滌合并的有機萃取物，用Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。通過硅膠層析使用乙 酸乙酯/己烷（10:1)洗脫液脫液來純化粗殘余物，得到2-(2-溴苯基）-3-氧代丁酸甲酯 (32.5g，102mmol，產(chǎn)率 93% )。
[0109] 根據(jù)概述于步驟4中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的中間 體。
[0110]
[0111] 步驟5 :(R或S，E和Z)-4-(1-(3-(2-溴苯基）-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯-2-基 氨基）乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯：
[0112]
[0113] 向圓底燒瓶中添加（R或S)-4-(l-氨基乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（9. 35g， 40. 9mmol)、Et0H(75mL)和 2-(2-溴苯基）-3-氧代丁酸甲酯（7. 40g，27. 3mmol)(來自步驟 4)。向該溶液中添加AcOH(l. 563ml，27. 3mmol)，并在85°C下加熱反應(yīng)過夜，隨后冷卻至室 溫并濃縮。通過硅膠層析（330g，100%己烷至己烷中的25%EA)來純化粗殘余物，得到標 題化合物（6. 45g，13. 40mmol，產(chǎn)率 49. 1 % )。
[0114] 根據(jù)概述于步驟5中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的中間 體。
[0115]
[0117] 步驟6 :(R或S)-l-(l-(l-(叔丁氧羰基）哌啶-4-基）乙基）-2-甲基-IH-吲 哚-3-羧酸甲酯：
[0118]
[0119] 在250mL圓底燒瓶中裝入磁性攪拌棒、（R或S，Z)-4-(I-(3-(2-溴苯基）-4-甲 氧基-4-氧代丁-2-烯-2-基氨基）乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.33g，6.92mm〇l)、 RuPhos預(yù)催化劑II(甲磺酸根基（2-二環(huán)己基膦基-2'，6' -二異丙氧基-1，1' -聯(lián)苯） (2_ 氨基 _1，1' -聯(lián)苯-2-基）鈀（II)) (0? 463g，0. 553mmol)、二環(huán)己基（2'，6' -二異丙氧 基聯(lián)苯-2-基）膦（0. 387g，0. 830mmol)、無水 1,4-二噁烷（27. 7ml，6. 92mmol)和甲醇鈉 (0. 561g，10. 38mmol)。用氮氣吹掃和回填反應(yīng)混合物，并在攪拌下加熱至100°C持續(xù)過夜， 隨后使之冷卻至室溫。用乙酸乙酯（約100mL)稀釋反應(yīng)，并經(jīng)由硅藻土床過濾混合物。將 濾液預(yù)吸附至硅膠（約30g)上，并通過硅膠層析（120g)使用乙酸乙酯/己烷（1:1)作為 洗脫液來純化，得到標題化合物（2. 01g，4. 77mmol，產(chǎn)率68. 9% )。
[0120] 根據(jù)概述于步驟6中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的中間 體。
[0121]
[0122] 步驟7 :(R或S)-2-甲基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-羧 酸：
[0123]
[0124] 在IL圓底燒瓶中裝入磁性攪拌棒、（R或S)-2-甲基-1-(1-(四氫-2H-吡 喃-4-基）乙基）-lH-吲哚-3-羧酸甲酯（11.60g，38. 5mmol)、乙醇（96ml，38. 5mmol)和 6N NaOH水溶液（64.lml，385mmol)。在燒瓶上安裝回流冷凝器，并加熱至回流持續(xù)6小時，隨后 使之冷卻至室溫。在真空中移除揮發(fā)物，并將所得混合物倒入10%HC1(約300mL)中。形 成沉淀，使用布氏漏斗通過真空過濾收集該沉淀。將濾餅用額外部分的水（約200mL)沖洗， 收集，并在真空下干燥，得到呈灰白色固體的標題化合物（10. 87g，35. 9mmol，產(chǎn)率93% )。
[0125] 根據(jù)概述于步驟7中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的中間 體。
[0126]
[0127] 步驟8 : (R或S) -4- (1- (3- ((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基） 甲基氨基甲酰基）-2_甲基-IH-吲哚-1-基）乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物327)
[0128]
[0129] 在250mL圓底燒瓶中裝入磁性攪拌棒、（R或S)-l-(l-(l_(叔丁氧羰基）哌 啶-4-基）乙基）-2-甲基-IH-吲哚-3-羧酸（I. 950g，5. 05mmol)、3-(氨基甲基）-4-甲氧 基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽（2. 065g，10. 09mmol)、DMF(25. 2ml，5. 05mmol)、Hunig's 堿（3.521111，20.18111111〇1)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°(：，并添加0111](2.168,5.05111111〇1)。使反應(yīng) 攪拌過夜至室溫。用水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，用 MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到粗物質(zhì)，使用MeOH/乙酸乙酯（1:5)作為洗脫液通過 硅膠層析（120g)來純化該粗物質(zhì)，得到標題化合物（I. 86g，3. 29mmol，產(chǎn)率65. 3 %)。LCMS 537 (M+1)+1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S= 11. 83-11. 71 (m, 1H), 7. 80 (br.s. , 1H), 7. 73 (d,J =7. 6Hz, 1H), 7. 62 (d,J= 7. 8Hz, 1H), 7. 06 (td,J= 7.I, 14. 4Hz, 2H), 6. 21 (s, 1H), 4. 32 (br.s. , 2H), 4. 16 (br.s. , 1H), 4. 02 (br.s. , 1H), 3. 85 (s, 3H), 3. 75 (br.s. , 1H), 2. 70 (br. s. , 1H), 2. 58 (s, 3H), 2. 37 (br.s. , 1H), 2. 21 (s, 3H),I. 90 (d,J= 12. 9Hz, 1H),I. 53 (d,J =6. 9Hz, 3H),I. 35 (s, 10H) ,1.21 (br.s. , 1H), 0. 89 (d,J= 8. 7Hz, 1H), 0. 67 (d,J= 11. 8Hz, 1H)。
[0130] 根據(jù)概述于步驟8中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的化合 物?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)顯示在圖1中。
[0131]





[0137] 步驟9 :(R或S)-N_((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2_二氫吡啶-3-基）甲 基）-2-甲基-1-(1-(哌啶-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-甲酰胺鹽酸鹽（化合物326)
[0139] 在250mL圓底燒瓶中裝入磁性攪拌棒、（R或S)-4-(l-(3-((4-甲氧基-6-甲 基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基氨基甲酰基）-2-甲基-IH-吲哚-1-基）乙 基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物 327) (I. 850g，3. 45mmol)、Me0H(13. 79ml，3. 45_〇1)和 HCl(2. 59ml，10. 34mmol)(二噁烷中4N)。使反應(yīng)在室溫下攪拌6小時，隨后在真空中濃縮， 得到標題化合物（1.658,3.14臟〇1，產(chǎn)率91%)。1^1^ 437(]\1+1)+。
[0140] 根據(jù)概述于步驟9中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的化合 物。該化合物的結(jié)構(gòu)顯示在圖1中。

[0143] 步驟10 : (R或S) -4- (I- (3- ((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基） 甲基氨基甲酰基）-2_甲基-IH-吲哚-1-基）乙基）哌啶-1-羧酸異丙酯（化合物346)
[0144]
[0145] 在250mL圓底燒瓶中裝入磁性攪拌棒、（R或S)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧 代-1,2-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-1-(1-(哌啶-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-甲 酰胺鹽酸鹽（〇? 467g，0. 987mmol)、DMF(2. 468ml，0. 987mmol)、THF(2. 468ml，0. 987mmol) 和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0. 638g，4. 94mmol)。將反應(yīng)冷卻至0°C，并通過注射器 滴加氯甲酸異丙酯（〇. 160ml，I. 086mmol)。將反應(yīng)攪拌2小時至室溫，并隨后用5NLiOH 處理1小時以移除任何?；拎ねＴ撐镔|(zhì)用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4 干燥，并過濾并在真空中濃縮。使用乙酸乙酯/Me0H(5:l)作為洗脫液通過硅膠層析 (50g)來純化所得物質(zhì)，得到呈淺黃色固體狀的純標題化合物（0. 300g，0. 545mmol，產(chǎn)率 55. 2 %)。LCMS523(M+1)+;1HNMR(DMS0-d6, 400MHz)S11. 59(br.s.，1H)，7. 74(d，J= 7. 8Hz, 1H), 7. 69 (t,J= 4. 9Hz, 1H), 7. 62 (d,J= 7. 8Hz, 1H), 7. 13-7. 01 (m, 2H), 6. 15 (s, 1H) ,4. 78-4. 67 (m, 1H), 4. 32 (d,J= 4. 9Hz, 2H), 4. 23-4. 12 (m, 1H), 4. 12-4. 02 (m, 1H), 3. 84 (s, 3H), 3. 82-3. 74 (m, 1H), 2. 79-2. 66 (m, 1H), 2. 58 (s, 3H), 2. 46-2. 34 (m, 2H), 2. 20 (s, 3H),I. 9 6-1. 88 (m，1H)，I. 58-1. 46 (m，4H)，I. 15 (d，J= 6.OHz，6H)，0? 95-0. 89 (m，1H)，0? 74-0. 65(m ，
[0146] 根據(jù)概述于步驟10中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的化合 物?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)顯示在圖1中。
[0147]





[0154] 在25mL小瓶中裝入磁性攪拌棒、（R或S)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧 代-1,2-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-1-(1-(哌啶-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-甲 酰胺鹽酸鹽、THF(2. 114ml，0. 211mmol)、丙-2-酮（0. 061g，I. 057mmol)和三乙酰氧基硼氫 化鈉（0. 224g，I. 057_〇1)。使反應(yīng)在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)在飽和NaHCO3水溶液 上反相淬滅，用乙酸乙酯萃取，并在真空中濃縮。所得物質(zhì)用IOmLMeOH中的7N氨處理， 并在真空中濃縮以得到物質(zhì)，使用DCM/Me0H/NH40H(90:l:0. 1)作為洗脫液通過硅膠層析 (IOg)來純化該物質(zhì)，得到33mg(0. 065mmol，產(chǎn)率31. 0% )呈白色固體的標題化合物。LCMS 479(M+1)+；1HNMR(DMS0-d6, 400MHz) 8 11. 59 (s. , 1H), 7. 64-7. 82 (m, 2H), 7. 59 (d, 1H), 6. 95 -7. 17 (m, 2H), 6. 15 (s, 1H), 4. 32 (d, 2H), 4. 04-4. 24 (m, 1H), 3. 84 ( 〇 , 3H), 2. 77 - 2. 93 (y, 2 H)，2. 68 (S，1H)，2. 60 ( 〇，3H)，2. 20 ( 〇，3H)，2. 08-2. 15 (y，1H)，I. 92 (S，1H)，I. 83 ( 0p, 〇 ?，1H)，I. 54 ( 〇，3H)，I. 27-1. 43 (y，2H)，0? 91 (T，6H)，0? 71-0. 67 (y，2H)。
[0155] 根據(jù)概述于此實施例中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的化 合物?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)顯示在圖1中。
[0156]






[0163] 實施例3.(R或S)-l-(l-(l-(2-氟乙基）哌啶-4-基）乙基）-N_((4-甲氧 基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺（化合 物356)的合成：
[0165] 在25mL小瓶中裝入磁性攪拌棒、（R或S)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧 代-1,2-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-1-(1-(哌啶-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-甲 酰胺鹽酸鹽（〇? 〇62g，0. 131mmol)、K2CO3 (0? 072g，0. 524mmol)、MeCN(0? 655ml，0? 131mmol)、 DMF(0. 262ml，0. 131mmol)和I-溴-2-氟乙烷（0? 020ml，0. 262mmol)。加蓋反應(yīng)并在 攪拌下加熱至82 °C持續(xù)4小時。使反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并將濾液預(yù)吸附至硅膠上 (12g)。使用DCM/Me0H/Et3N(85:15:0. 5)作為洗脫液通過SiOJl析（25g)來純化物質(zhì)， 得到呈灰白色固體的標題化合物（30mg，0. 059mmol，產(chǎn)率45. 1%)。LCMS483(1^+1)+;? NMR(DMS0-d6, 400MHz) 8 11. 59 (s, 1H), 7. 75-7. 68 (m, 2H), 7. 60 (d, 1H) 7. 09-7. 03 (m, 2H), 6. 15 (s, 1H) 4. 53-4. 51 (m, 1H), 4. 42-4. 39 (m, 1H), 4. 32 (d, 2H), 4. 24-4. 2 (m, 1H), 3. 84 (s, 3H), 2. 98 (br.d. , 1H), 2. 70-2. 49 (m, 4H), 2. 60 (s, 3H), 2. 20 (s, 3H), 2. 01 (dt, 1H),I. 92-1. 90(m ，1H)，I. 75-1. 71 (m, 1H)，I. 54 (d, 3H)，I. 38-1. 36 (m, 1H)，I. 02-0. 98 (m, 1H)，0? 7-0. 66 (br. d.，1H) 〇
[0166] 根據(jù)概述于該實施例中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的化 合物。化合物的結(jié)構(gòu)顯示在圖1中。
[0167]


[0170] 實施例4. (R或S)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基）甲 基）-2-甲基-1-(1-(1-嘧啶-2-基）哌啶-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-甲酰胺（化合物 361)的合成
[0171]
[0172] 向可再密封小瓶中添加2-氯嘧啶（185mg，1.611mmol)、（R或S)-N-((4-甲氧 基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-1-(1-(哌啶-4-基）乙 基）-lH-吲哚-3-甲酰胺鹽酸鹽（508mg，I. 074mmol)和Et0H(8mL)。向該溶液中添加 Et3N(449yl，3. 22mmol)。密封小瓶，并加熱至KKTC持續(xù)過夜。使溶液冷卻至室溫，并 在真空中濃縮。通過硅膠層析（己烷：（3:2DCM:IPA))來純化粗殘余物，得到呈固體的標 題化合物（357mg，0. 694mmol，產(chǎn)率 64. 6 % )。LCMS515(M+1)+;1HNMR(DMS0-d6, 400MHz) 8 11. 60 (s, 1H), 8. 30 (d,J= 4. 7Hz, 2H), 7. 76 (d,J= 7. 6Hz, 1H), 7. 73-7. 64 (m, 2H), 7. 14 -7. 01 (m, 2H), 6. 55 (t,J= 4. 7Hz, 1H), 6. 15 (s, 1H), 4. 84-4. 75 (m, 1H), 4. 57-4. 47 (m, 1H), 4. 33(d,J= 4. 2Hz, 2H), 4. 22-4.ll(m, 1H), 3. 84 (s, 3H), 2. 92-2. 81 (m, 1H), 2. 63-2. 52 (m, 4H)，2. 20 (s, 3H)，2. 05-1. 94 (m, 1H)，I. 61-1. 49 (m, 4H)，I. 34-1. 21 (m, 1H)，I. 04-0. 91 (m, 1H)，0? 83-0. 75 (m，1H)。
[0173] 根據(jù)概述于該實施例中的通用程序使用適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)來制備下表中所示的化 合物。化合物的結(jié)構(gòu)顯示在圖1中。
[0174]
[0175] 實施例5. (R或S)-l-(l-(l-(2-羥基乙基）哌啶-4-基）乙基）-N_((4-甲氧 基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺（化合 物347)的合成
[0176]
[0177] 向裝有磁性攪拌棒的密封管中添加（R或S)-N_((4-甲氧基-6-甲基-2-氧 代-1，2-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-I- (1-(哌啶-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-甲酰胺 (0.lg，0. 229mmol)，添加DCM(3mL)，并將反應(yīng)冷卻至0°C。向被冷卻的反應(yīng)混合物中添加在 反應(yīng)小瓶中冷凝的環(huán)氧乙烷（約ImL)。使反應(yīng)攪拌4小時以上至室溫，隨后在真空中濃縮， 得到粗物質(zhì)，使用乙酸乙酯/MeOH(4:1)作為洗脫液通過硅膠層析（12g)來純化該粗物質(zhì)， 得到呈白色固體的標題化合物（50mg)。LCMS481(M+1)+;1HNMR(DMS0-d6,400MHz)S)S11 .58 (s, 1H), 7. 77-7. 65 (m, 2H), 7. 59 (d,J= 7. 8Hz, 1H), 7. 11-6. 99 (m, 2H), 6. 14 (s, 1H), 4. 5 4-4. 44 (m, 1H), 4. 31 (d,J= 5. 1Hz, 3H), 4. 13 (dd,J= 7.I, 10. 3Hz, 1H