專利名稱：法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的新的苯基取代的三環(huán)抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
以專利合作條約(PCT)為基礎(chǔ)的WO 95/00497(1995年1月5日公開)描述了抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTase)和致腫瘤基因蛋白R(shí)as法呢基化的化合物。致腫瘤基因頻繁地編碼信號(hào)傳導(dǎo)路徑的蛋白成分，導(dǎo)致刺激細(xì)胞生長和有絲分裂產(chǎn)生。致腫瘤基因在培養(yǎng)細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，其特征在于細(xì)胞能夠在軟瓊脂中生長并且細(xì)胞以濃密團(tuán)的形式生長，缺乏非轉(zhuǎn)化細(xì)胞所具有的接觸抑制作用。某些致腫瘤基因的突變和/或過度表達(dá)經(jīng)常與人的癌癥有關(guān)。
為了使轉(zhuǎn)化成為可能，Ras腫瘤蛋白的前體必需使位于羧基末端四肽的半胱氨酸殘基法呢基化。由此提示了催化該修飾的法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制劑可以用作其中Ras對(duì)轉(zhuǎn)化起作用的腫瘤的抗癌劑。突變的Ras致腫瘤基因經(jīng)常可見于許多人的癌癥中，尤其是在多于50％的結(jié)腸癌和前列腺癌中可見(Kohl等，Science(科學(xué))，Vol.260，1834-1837，1993)。
出于目前對(duì)法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的興趣，對(duì)于該領(lǐng)域而言，用于抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的化合物將是受歡迎的貢獻(xiàn)。本發(fā)明即作出了這樣的貢獻(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明的三環(huán)化合物對(duì)法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制作用以前尚無報(bào)道。因此，本發(fā)明提供了用本發(fā)明的三環(huán)化合物抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的方法，該化合物(i)在體外有效地抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶，但是不抑制香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶；(ii)阻滯由于作為法呢基受體的轉(zhuǎn)化Ras所引起的、而不是由于基因工程形成的香葉基香葉基受體的轉(zhuǎn)化Ras所引起的表型變化；(iii)阻滯作為法呢基受體的Ras、而不是基因工程形成的香葉基香葉基受體的Ras的細(xì)胞內(nèi)加工；以及(iv)阻滯由轉(zhuǎn)化Ras引起的培養(yǎng)物中細(xì)胞的異常生長。
本發(fā)明提供了通過施用有效量的本發(fā)明化合物抑制或治療細(xì)胞、包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞異常生長的方法。細(xì)胞異常生長是指不依賴于正常調(diào)節(jié)機(jī)制的細(xì)胞生長(例如喪失接觸抑制)。這包括(1)表達(dá)活化Ras致腫瘤基因的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)由于另一基因的致腫瘤基因突變導(dǎo)致其中Ras蛋白活化的腫瘤細(xì)胞；和(3)其中發(fā)生異常Ras活化的其他增殖疾病的良性和惡性細(xì)胞的異常生長。
適用于所要求保護(hù)方法的化合物以下列式1.0表示

或其可藥用鹽或溶劑化物，其中A表示N或N-氧化物；X表示N、CH或C，當(dāng)X是N或CH時(shí)，X與碳原子11之間為實(shí)線表示的單鍵；或者當(dāng)X是C是時(shí)，X與碳原子11之間為實(shí)線與虛線表示的雙鍵；R1是氫、溴、氯、三氟甲基、酰基、烷基、環(huán)烷基、氨基、酰氨基或烷氧基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、烷基、烷氧基、-OCF3、羥基、氨基或酰氨基；R3是氫、溴、氯、烷氧基、-OCF3或羥基；R4是氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；條件是R2、R3或R4中至少一個(gè)是烷基或烷氧基，并且條件是R1、R2、R3或R4中至少兩個(gè)是除氫之外的取代基；當(dāng)連結(jié)到碳原子11的為單鍵時(shí)，Q是氫，或者當(dāng)連結(jié)到碳原子11的為單鍵并且X是CH時(shí)，Q是氫或羥基，或者當(dāng)連結(jié)到碳原子11的為雙鍵時(shí)，Q不是取代基；R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫、烷基或-CONHR50，其中R50可以是下面R所表示的任何含義；Y是

或-SO2-R，其中Z是＝O或＝S；并且R是烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在化合物(1.0)中，優(yōu)選的是在碳原子11上有一個(gè)單鍵或雙鍵；X是N、CH或C；R1是H、鹵素、烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；R2是H、鹵素、烷氧基或烷基；R3是H、鹵素、烷氧基、羥基或烷基；R4是H、鹵素或烷基；R5、R6、R7和R8均為氫；Y是-SO2CH3或-COR，其中R是雜芳烷基、優(yōu)選吡啶基N-氧化物-甲基或雜環(huán)烷基烷基、優(yōu)選哌啶基-甲基。當(dāng)R1不是氫時(shí)，優(yōu)選的鹵素部分是溴、烷基是甲基或乙基、環(huán)烷基是環(huán)丙基或者鏈烯基是乙烯基。當(dāng)R2不是氫時(shí)，優(yōu)選的烷氧基部分是甲氧基、鹵素部分是溴或者烷基是甲基。當(dāng)R3不是氫時(shí)，優(yōu)選的烷氧基部分是甲氧基、鹵素部分是溴或者烷基是甲基。當(dāng)R4不是氫時(shí)，優(yōu)選的鹵素部分是氯或者烷基是甲基。優(yōu)選的標(biāo)題化合物包括實(shí)施例1-10和14-37的化合物，其中優(yōu)選實(shí)施例1、2、3、6、7、8、10、16、18、19、21、22、24、26、27、29、33、34、35、36和37的化合物，更優(yōu)選的是下文所公開的實(shí)施例3、21、22、24和33的化合物。
在另一具體方案中，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞異常生長的藥物組合物，該組合物含有有效量的化合物(1.0)與可藥用載體。
在另一具體方案中，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞包括轉(zhuǎn)化的細(xì)胞異常生長的方法，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物(例如人)施用有效量的化合物(1.0)。細(xì)胞異常生長是指不依賴于正常調(diào)節(jié)機(jī)制的細(xì)胞生長(例如喪失接觸抑制)。這包括(1)表達(dá)活化Ras致腫瘤基因的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)由于另一基因的致腫瘤基因突變導(dǎo)致其中Ras蛋白活化的腫瘤細(xì)胞；(3)其中發(fā)生異常Ras活化的其他增殖疾病的良性和惡性細(xì)胞；和(4)由除了Ras蛋白以外的其它機(jī)制活化的良性或惡性細(xì)胞的異常生長。不受理論的約束，據(jù)信這些化合物通過阻滯G-蛋白異戊二烯化，抑制G-蛋白例如ras p21的功能而起作用，由此使其適用于治療增殖性疾病例如腫瘤生長和癌癥，或者通過抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶，使其適用于產(chǎn)生抗ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞的抗增殖活性。
被抑制的細(xì)胞可以是表達(dá)活化ras致腫瘤基因的腫瘤細(xì)胞。例如，可以被抑制的細(xì)胞類型包括胰腺腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、骨髓白血病腫瘤細(xì)胞、甲狀腺濾泡性腫瘤細(xì)胞、脊髓發(fā)育不良腫瘤細(xì)胞、皮癌腫瘤細(xì)胞、膀胱癌腫瘤細(xì)胞、前列腺腫瘤細(xì)胞、乳腺腫瘤細(xì)胞或結(jié)腸腫瘤細(xì)胞。另外，通過用化合物(1.0)治療，可以通過抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制細(xì)胞異常生長。這種抑制作用可以發(fā)生在其中由于非Ras基因的基因中致腫瘤基因突變導(dǎo)致Ras蛋白活化的腫瘤細(xì)胞。或者，化合物(1.0)可以抑制由非Ras蛋白的蛋白活化的腫瘤細(xì)胞。
本發(fā)明還提供了通過給需要治療的哺乳動(dòng)物(例如人)施用有效量的化合物(1.0)抑制腫瘤生長的方法。特別是，本發(fā)明提供了通過施用有效量的上述化合物抑制表達(dá)活化Ras致腫瘤基因的腫瘤生長的方法?？梢砸种苹蛑委煹哪[瘤的實(shí)例包括、但不限于肺癌(例如肺腺癌)、胰腺癌(例如外分泌的胰腺癌)、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、骨髓白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))、甲狀腺濾泡癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、皮癌、乳腺癌和前列腺癌。
據(jù)信本發(fā)明還提供了抑制良性與惡性增殖疾病的方法，其中由于其它基因的致腫瘤基因突變導(dǎo)致Ras蛋白異?；罨?即Ras基因本身沒有因?yàn)橥蛔兌罨芍履[瘤基因形式，所述抑制是通過對(duì)需要此治療的哺乳動(dòng)物(例如人)施用有效量的上述N-取代的脲化合物(1.0)來實(shí)現(xiàn)的。例如，可以用N-取代的脲化合物(1.0)抑制良性增殖性疾病神經(jīng)纖維瘤或其中由于酪氨酸激酶致腫瘤基因(例如neu、src、abl、lck和fyn)突變或過度表達(dá)而使Ras活化的腫瘤。
在另一具體方案中，本發(fā)明涉及通過對(duì)哺乳動(dòng)物、特別是人施用有效量的化合物(1.0)，抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶和致腫瘤基因蛋白R(shí)as的法呢基化的方法。將本發(fā)明化合物施用于患者以抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶對(duì)于治療上述癌癥是有利的。
發(fā)明詳述除非另外指明，本文所用下列術(shù)語如下所定義M+表示質(zhì)譜中分子的分子離子；MH+表示質(zhì)譜中分子的分子離子加氫；Bu表示丁基；Et表示乙基；Me表示甲基；Ph表示苯基；苯并三唑-1-基氧基表示

1-甲基四唑-5-基硫基表示

烷基(包括烷氧基、烷氨基和二烷基氨基的烷基部分)表示含有1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈碳鏈；例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、和己基等；其中所述烷基可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素(例如三氟甲基)、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10(例如羥甲基、羥乙基)、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12可以獨(dú)立地表示氫、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；酰氨基表示-CONR10R12部分，其中R10和R12均如上文所定義；烷氧基是指通過氧原子與毗鄰結(jié)構(gòu)元素共價(jià)結(jié)合的1-20個(gè)碳原子的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、和己氧基等；其中所述烷氧基可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義；芳基(包括芳烷基的芳基部分)表示含有6-15個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)芳環(huán)的碳環(huán)基(例如芳基是苯基)，其中所述芳基可以選擇性地與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；并且其中在所述芳基和/或稠合環(huán)中的任何可被取代的碳原子或氮原子均可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義；芳烷基表示如上定義的烷基，其中在烷基部分上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)芳基取代；其中所述芳烷基可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義；芳氧基表示如上定義的芳基，其中所述芳基通過氧與毗鄰的結(jié)構(gòu)元素共價(jià)結(jié)合，例如苯氧基，其中所述芳基可以選擇性地與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；并且其中在所述芳氧基和/或所述稠環(huán)中的任何可被取代的碳原子和氮原子可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義；環(huán)烷基表示3-20個(gè)碳原子、優(yōu)選3-7個(gè)碳原子的有或沒有支鏈的飽和碳環(huán)；其中所述環(huán)烷基可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義；環(huán)烷基烷基表示如上定義的烷基，其中烷基部分上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基取代；其中所述環(huán)烷基可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義；鹵素表示氟、氯、溴和碘；雜烷基表示被1-3個(gè)選自-O-、-S-和-N-的雜原子間隔的、含有1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈碳鏈；其中在所述雜烷基鏈上的任何可被取代的碳原子和氮原子可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義；雜芳基表示具有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的環(huán)基，所述雜原子插入碳環(huán)結(jié)構(gòu)，并且該環(huán)基具有足夠的離域pi電子以使其具有芳族特性，該芳族雜環(huán)基含有2-14個(gè)碳原子，其中所述雜芳基選擇性地與一個(gè)或多個(gè)芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；并且其中在所述雜芳基和/或所述稠合環(huán)中的任何可被取代的碳原子或氮原子均可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義。
典型的雜芳基可以包括例如呋喃基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、2-、3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可以如下所示

雜芳基烷基表示如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)雜芳基置換；其中所述雜芳基烷基可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義；雜環(huán)烷基表示含有3-15個(gè)碳原子、優(yōu)選4-6個(gè)碳原子的有或沒有支鏈的飽和碳環(huán)，其中碳環(huán)被1-3個(gè)選自-O-、-S-和-N-的雜原子間隔，其中所述環(huán)可選擇性地含有一個(gè)或兩個(gè)不會(huì)賦予該環(huán)芳族特性的不飽和鍵；并且其中在所述環(huán)中的任何可被取代的碳原子和氮原子可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義。典型的雜環(huán)烷基可以包括2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-、2-或3-哌嗪基、2-或4-二噁烷基、嗎啉基、

其中R10如上所定義，并且t是0、1或2。
雜環(huán)烷基烷基表示如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)烷基置換；其中所述環(huán)可以選擇性地含有一個(gè)或兩個(gè)不會(huì)賦予該環(huán)芳族特性的不飽和鍵；并且其中所述雜環(huán)烷基烷基可以選擇性地和彼此獨(dú)立地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、-CF3、氧基(＝O)、芳氧基、-OR10、-OCF3、雜環(huán)烷基、雜芳基、-NR10R12、-NHSO2R10、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10R12、-NR12COR10、-COR10、-OCOR10、-OCO2R10或-COOR10，其中R10和R12如上所定義。
下列溶劑和試劑以縮寫表示四氫呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙酸(HOAc或AcOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、三氟乙酸酐(TFAA)、1-羥基苯并三唑(HOBT)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、三乙胺(Et3N)、乙醚(Et2O)、氯甲酸乙酯(ClCO2Et)、二異丙基氨基鋰(LDA)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI或DEC)。
R1、R2、R3和R4的相對(duì)位置以編碼的環(huán)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)

某些本發(fā)明的化合物可以以不同的立體異構(gòu)(例如對(duì)映體、非對(duì)映體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)形式存在。本發(fā)明將包括所有這些異構(gòu)體，既包括純的異構(gòu)體形式，也包括其混合物，其中包括外消旋混合物。例如C-11位的碳原子可以是S或R立體構(gòu)型。
某些三環(huán)化合物是酸性的，例如那些具有羧基或酚羥基的化合物。這些化合物可以形成可藥用的鹽。所述鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還包括與可藥用胺形成的鹽。所述可藥用胺是例如氨、烷基胺、羥烷基胺和N-甲基葡萄糖胺等。
某些堿性三環(huán)化合物也形成可藥用鹽，例如酸加成鹽。例如，吡啶氮原子可以與強(qiáng)酸成鹽，而具有堿性取代基例如氨基的化合物也可以與弱酸成鹽。適于成鹽的酸的實(shí)例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸以及本領(lǐng)域公知的其它無機(jī)酸和羧酸。采用常規(guī)方法，通過將游離堿與足量的所需酸反應(yīng)可以制備鹽。通過用合適的稀堿水溶液例如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉水溶液處理該鹽，可以使游離堿再生。游離堿的某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度在某種程度上不同于其相應(yīng)的鹽，但是對(duì)于本發(fā)明的目的而言，酸和堿鹽與其相應(yīng)的游離堿等同。
所有的酸和堿鹽都將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽中，并且對(duì)于本發(fā)明目的而言，所有的酸和堿鹽都等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物可以按照下述反應(yīng)方案I、II或III制備方案I

其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、實(shí)線和虛線如上文所定義。
在反應(yīng)方案I中，在非質(zhì)子溶劑中、在約0℃-2O℃，通過用其中R如上所定義的式RCOOH的羧酸(30.0)使化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)酰化，可以制備其中R如上所定義的其中

以及Z＝O的化合物1.0，在該方法中每摩爾化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)使用約1-2摩爾羧酸(30.0)。
或者，在溶劑例如吡啶和堿例如4-二甲氨基吡啶或三乙胺中，通過化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)與其中R如上所定義的式RSO2Cl(20.7)磺酰氯反應(yīng)，可以制備其中Y＝SO2R的化合物1.0，在該方法中每摩爾化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)使用1-3摩爾磺酰氯(20.7)。堿的用量可以是每摩爾化合物(11，11.3)、(19，19.3)或(20，20.3)用催化量至約1.5摩爾。
在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中、在約0℃-25℃的溫度范圍內(nèi)，通過用間氯過苯甲酸(MCPBA)處理其中A是N的化合物(1.0)，可以制備其中A是N-O的式(1.0)化合物(即N-氧化物)，在該方法中每摩爾化合物(1.0)使用1-2當(dāng)量MCPBA。
在合適的非質(zhì)子溶劑例如甲苯中、在約100℃，通過用硫化劑例如Lawesson試劑處理其中Z＝O的化合物(1.0)得到硫代酰胺(1.0)，可以制備其中Z＝S的式(1.0)的含硫化合物?；蛘咴谙率鰲l件下進(jìn)行硫化反應(yīng)在己烷和-78℃使用二-(1，5-環(huán)辛烷二芳基硼基)硫作為硫化劑；或者在甲苯中和回流溫度下或在THF中和在40℃超聲處理下，使用五硫化磷(P2S5，也以式P4S10表示)作為硫化劑；或者在庚烷中和回流溫度下使用二-(9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷)硫((9-BBN)2S)作為硫化劑。
可以采用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離式(1.0)化合物，例如用有機(jī)溶劑將反應(yīng)混合物從水中萃取出來，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，然后經(jīng)硅膠色譜或其它合適的色譜基質(zhì)純化?；蛘撸梢詫⒒衔?1.0)溶解在與水互溶的溶劑例如甲醇中，將甲醇溶液加入水中以沉淀化合物，并且經(jīng)過濾或離心分離沉淀。
在反應(yīng)方案I中的其中X是CH或N的式1.0、1.0a和1.0b化合物可以是外消旋體。這些外消旋體可以通過HPLC方法在Chiralpak柱(Daicel Chemical Ind.)上被拆分成其(+)-和(-)對(duì)映體?；蛘?，可以采用包括酶催化的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)在內(nèi)的方法，制備具有高對(duì)映體選擇性的、其中X是CH的式(19，19.3，20和20.3)化合物的(+)-異構(gòu)體。優(yōu)選的是，將其中X是C、存在雙鍵并且X3不是氫的式(19，19.3，20和20.3)化合物的外消旋化合物與酶例如Toyobo LIP-300和?；瘎┤绠惗∷崛阴シ磻?yīng)；然后將所得(+)-酰胺例如通過與酸如硫酸一起回流進(jìn)行水解，得到相應(yīng)的其中X是CH并且R3不是氫的旋光富集的(+)-異構(gòu)體?；蛘撸紫葘⑵渲蠿是C、存在雙鍵并且R3不是氫的式(5.0，6.0和10.9)化合物的外消旋化合物還原成相應(yīng)的其中X是CH的式(19，19.3，20和20.3)的外消旋化合物，然后如上所述用酶(Toyobo LIP-300)和?；瘎┨幚恚玫?+)-酰胺，使后者水解，得到旋光富集的(+)-異構(gòu)體。
通過下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明化合物及制備這些化合物的原料，這不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明公開范圍的限制。
實(shí)施例11-(3-溴-6，11-二氫-8，10二甲氧基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

實(shí)施例1，步驟1

在-78℃和氮?dú)夥障?，向二異丙基?2.28毫升)在THF(10毫升)中的溶液中滴加在己烷(6.5毫升)中的2.5M丁基鋰。攪拌該混合物10分鐘后，加入在THF(10毫升)中的化合物A(2.0克)的溶液。將所得紫色反應(yīng)混合物攪拌10分鐘后，加入3，5-二甲氧基芐基氯(2.07克)在THF(10毫升)中的溶液。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用冰水稀釋該淡酒紅色溶液，并用二氯甲烷萃取。將通過蒸發(fā)有機(jī)提取液得到的粗產(chǎn)物蒸發(fā)，并經(jīng)閃式硅膠(200毫升)色譜純化。用10％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到油狀標(biāo)題化合物B(2.3克，產(chǎn)率75％)MS m/e421，423(MH)。
實(shí)施例1，步驟2

向B(2.3克)在甲苯(20毫升)中的溶液中滴加磷酰氯(12毫升)。在油浴(115℃)中加熱該混合物。1小時(shí)后加入1滴DMF，將該溶液再加熱4小時(shí)，然后冷卻至室溫，并減壓蒸發(fā)。將殘留的油溶解在乙酸乙酯(50毫升)和冰水(20毫升)中，并在攪拌下加入10％氫氧化鈉，直至水相呈堿性。用乙酸乙酯萃取該堿性溶液，合并有機(jī)提取液，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，經(jīng)硅膠塞過濾。減壓濃縮無色濾液，并用己烷緩緩稀釋，得到晶狀固體的標(biāo)題化合物C(1.62克，85％)熔點(diǎn)106-107℃；MS m/e 347，349(MH)。
實(shí)施例1，步驟3

用10分鐘，向充分?jǐn)嚢柚腃(1.16克)在二氯乙烷(100毫升)中的溶液中以小量加入氯化鋁(1.0克)。在室溫?cái)嚢柙摰S色溶液1小時(shí)，然后加入冰水和10％氫氧化鈉至pH 10進(jìn)行處理。用二氯甲烷萃取該混合物數(shù)次，并將蒸發(fā)合并的提取液所得的粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠(100毫升)色譜純化。用10％甲醇-2％氫氧化銨-乙酸乙酯洗脫，得到中間體亞胺D(0.89克)。
實(shí)施例1，步驟3a

將步驟3的產(chǎn)物D溶解在2N鹽酸中。在油浴(120℃)中加熱該溶液1.5小時(shí)，冷卻，用10％氫氧化鈉使其堿化，并用二氯甲烷(4份×50毫升)萃取。將經(jīng)硅膠塞過濾所得的提取液合并，并濃縮得到粗產(chǎn)物；蒸發(fā)濾液得到非晶形固體的標(biāo)題酮E(0.81克，91％)。MS m/e 348，350(MH)+。
實(shí)施例1，步驟4

在0℃和攪拌下，向酮E(0.8毫升)在甲醇(20毫升)中的溶液中分批加入硼氫化鈉(0.09克)。然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物1小時(shí)，用乙酸-水使其酸化，并通過減壓蒸發(fā)除去大部分溶劑。用10％氫氧化鈉使殘留的混合物堿化至pH 10，然后用乙酸乙酯(4×50毫升)萃取。合并的提取液經(jīng)硅膠塞過濾并蒸發(fā)濾液，得到樹脂狀蓬松的產(chǎn)物F(0.79克)。MS m/e 350，352(MH)。
實(shí)施例1，步驟5和6

在氮?dú)夥障?，向產(chǎn)物F(0.45克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中滴加磷酰氯(2.0毫升)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，然后在45℃減壓蒸發(fā)。將深色的殘留膠狀物與甲苯(2×10毫升)共沸，然后溶解在含有哌嗪(0.5克)的乙腈(15毫升)中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，并減壓蒸發(fā)，用水稀釋，然后加入10％氫氧化鈉(5毫升)。用二氯甲烷(5×20毫升)萃取產(chǎn)物，并經(jīng)閃式硅膠色譜純化。用10％甲醇-2％氫氧化銨-二氯甲烷洗脫，得到褐色蓬松的產(chǎn)物G(0.22克)。MS m/e 418，420(MH)。
實(shí)施例1，步驟7

將產(chǎn)物G(0.2克)、1-羥基苯并三唑(0.13克)和4-吡啶基乙酸N-氧化物(0.15克)在二甲基甲酰胺(3.0毫升)中的溶液在冰中冷卻，并用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.18克)處理，然后用N-甲基嗎啉(0.3毫升)處理。將該混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜，然后減壓蒸發(fā)。將殘留的膠與10％碳酸鈉一起攪拌，并用二氯乙烷萃取。將蒸發(fā)提取液所得的粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠(30毫升)色譜純化。用5％甲醇-2％氫氧化銨-二氯甲烷洗脫，得到淡褐色泡沫狀產(chǎn)物H(0.25克)。MS m/e 553，555(MH)。
實(shí)施例2
4-(6，11-二氫-10-甲氧基-3，8-二甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

實(shí)施例2，步驟1

采用與實(shí)施例1步驟1所述相似的反應(yīng)條件，首先用二異丙基胺和丁基鋰處理試劑A(5-甲基叔丁基酰胺)，然后與芐基溴2反應(yīng)，得到化合物B。
實(shí)施例2，步驟2

采用與實(shí)施例1步驟2所述相似的反應(yīng)條件，用磷酰氯處理產(chǎn)物B，得到化合物C熔點(diǎn)188-190℃，MSm/e 301(MH)。實(shí)施例2，步驟3

在攪拌下向冷(0℃)的三氟甲磺酸(30毫升)中加入腈化合物C(1.65克)。將該溶液在室溫放置過夜，用冰水(50毫升)稀釋，并在油浴(120℃)中加熱4小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻，用50％氫氧化鈉中和，粗產(chǎn)物用二氯甲烷(6×50毫升)萃取，并經(jīng)閃式硅膠(300毫升)色譜純化。用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫，然后從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到化合物D(1.54克)MS m/e 302(MH)。
實(shí)施例2，步驟4

在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，向D(1.6克)在THF(30毫升)中的冷(冰浴)溶液中加入E(0.8M，13.2毫升)在THF中的溶液。攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后用冰水稀釋，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。將通過蒸發(fā)提取液所得的粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠(100毫升)色譜純化。首先用10％甲醇-二氯甲烷洗脫色譜柱以除去雜質(zhì)；然后用10％甲醇-3％氫氧化銨-二氯甲烷洗脫，得到非晶形固體的化合物F(1.6克)MS m/e 401(MH)。
實(shí)施例2，步驟5

在攪拌下，用10分鐘，向化合物F(1.5克)和三乙胺(0.9毫升)在甲苯(30毫升)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(1.5毫升)在甲苯(20毫升)中的溶液，并在85℃的油浴中加熱。再將反應(yīng)物加熱45分鐘，然后冷卻，并與冰水一起攪拌，然后用10％碳酸鈉洗滌。通過用乙酸乙酯萃取分離粗產(chǎn)物，并經(jīng)閃式硅膠色譜純化，得到化合物G。MS m/e 459(MH)。
實(shí)施例2，步驟6

將化合物G(1.2克)在乙醇(40毫升)中的溶液和10％載鈀碳在Parr瓶中于50psi氫化6小時(shí)。過濾除去催化劑，并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用10％碳酸鈉洗滌該溶液。蒸發(fā)有機(jī)層，得到化合物H。
實(shí)施例2，步驟7

將化合物H(0.58克)與多磷酸(PPA)(1.5毫升)混合得到膏狀物，將此膏狀物在100℃的油浴中加熱30分鐘。將深棕色溶液冷卻，并與冰水(10毫升)一起攪拌，用50％氫氧化鈉使所得溶液堿化，然后用二氯甲烷(5×30毫升)萃取。經(jīng)硅膠塞過濾提取物，然后用10％甲醇-二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)合并的濾液，并經(jīng)硅膠(50毫升)色譜純化。用5％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到棕色固體狀的化合物I。MS m/e 407(MH)。
實(shí)施例2，步驟8

將化合物I(0.5克)在4N鹽酸(20毫升)中的溶液在130℃的油浴中加熱14小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，并用50％氫氧化鈉使其堿化至pH 8，用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到化合物J。
實(shí)施例2，步驟9

在15℃和攪拌下，向化合物J(0.45克)在無水甲苯(10毫升)中的溶液中滴加氫化二異丁基鋁(DIBAL H)(在甲苯中的1M溶液，4.8毫升)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后加入水(10毫升)和10％氫氧化鈉終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取該混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠(30毫升)色譜純化。用10％甲醇-2％氫氧化銨-二氯甲烷洗脫，得到化合物JMS m/e 337(MH)。實(shí)施例2，步驟10

將化合物J(0.2克)、1-羥基苯并三唑(0.13克)和4-吡啶基乙酸N-氧化物(0.15克)在二氯甲烷(3.0毫升)中的溶液在冰中冷卻，并用N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.18克)處理，然后用N-甲基嗎啉(0.3毫升)處理。將該混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜，然后減壓蒸發(fā)。將殘留的膠狀物與10％碳酸鈉一起攪拌，并用二氯甲烷萃取。將蒸發(fā)提取液所得的粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠(30毫升)色譜純化。用5％甲醇-2％氫氧化銨-二氯甲烷洗脫，得到淡褐色泡沫狀產(chǎn)物K。MS 471(CI)472。
實(shí)施例3(+，-)-4-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

外消旋體H外消旋體H實(shí)施例3，步驟1&2

采用實(shí)施例1步驟1和2所述方法，不同的是用反應(yīng)物2替代實(shí)施例1中的反應(yīng)物2，得到中間體化合物B和C。
實(shí)施例3，步驟3

在氬氣氛下向化合物C(4.8克)在THF(60毫升)中的溶液中滴加氯化1-甲基-4-哌啶基鎂在THF(28毫升)中的0.5M溶液。在55℃將該深色反應(yīng)物加熱15分鐘，在冰浴中冷卻，用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(4×50毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。將所得中間體溶解在4N鹽酸(40毫升)和甲醇(20毫升)中，并在蒸汽浴中加熱該溶液1小時(shí)，在冰浴中冷卻，并用10％氫氧化鈉堿化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)提取液，經(jīng)硅膠色譜純化。用10％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到化合物D(2.7克)MS m/e 431(MH)。
實(shí)施例3，步驟4

在攪拌下，向化合物D(2.9克)中加入三氟甲磺酸(55毫升)，并將此深色漿狀溶液在4℃保存過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰中，用50％氫氧化鈉堿化，然后用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。減壓蒸發(fā)提取液，粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠色譜純化。用5％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到化合物E(1.37克)；MS m/e 413(MH)。
實(shí)施例3，步驟5

采用實(shí)施例2步驟5的方法得到中間體化合物F。實(shí)施例3，步驟6&7

采用實(shí)施例2步驟8和9的方法得到中間體化合物G和H。通過下述方法將化合物H拆分成其(+)-和(-)對(duì)映體。在用蒸汽浴加熱條件下，將0.580克化合物H溶解在含有乙醇的異丙醇/己烷(0.2％DEA)中。將該溶液裝入制備HPLC charilpak AD柱(5×50cm，DaicelChemical Ind.)，用異丙醇/己烷(0.2％DEA)以20毫升/分鐘的流速洗脫，收集500毫升級(jí)分。洗脫第一個(gè)峰之后，將溶劑換為25/75異丙醇/己烷(0.2％DEA)，流速40毫升/分鐘。在級(jí)分2中得到(+)-對(duì)映體(0.265克)。在20.5℃時(shí)，濃度為5.2毫克/2毫升乙醇的旋光度＝+2.69。在級(jí)分7-8中得到(-)-對(duì)映體(0.2280克)。無論是(+)-對(duì)映體還是(-)-對(duì)映體，均用charilpak AD柱(0.46×25cm)經(jīng)HPLC檢測(cè)純度。
實(shí)施例3，步驟8

按照實(shí)施例1步驟7的方法得到標(biāo)題化合物I，為外消旋體。
實(shí)施例4(+，-)-4-(6，11-二氫-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N-1氧化物

外消旋體H


采用實(shí)施例2步驟1-9所述方法，不同的是用反應(yīng)物2替代實(shí)施例2中的反應(yīng)物2，得到中間體化合物A-K和所需的標(biāo)題化合物L(fēng)，該標(biāo)題化合物為外消旋體。
實(shí)施例5(+，-)-4-(7-氯-5，6-二氫-8-甲基-10-甲氧基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

采用實(shí)施例3步驟1-8的方法，但是省略用DIBALH進(jìn)行的實(shí)施例3步驟7，在實(shí)施例3步驟1中用3-甲基-2-氯-5-甲氧基芐基氯替代反應(yīng)物2，用3-甲基-2-叔丁基甲酰氨基吡啶代替化合物A，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6(+，-)-4-(3-溴-10-羥基-8-甲基-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

采用實(shí)施例3步驟1-6的方法，由5-溴-3-甲基-2-叔丁基甲酰氨基吡啶開始，制備下述化合物A。

將化合物A(500毫克，1.34毫摩爾)在三氟甲磺酸(3毫升)中于80℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫。用冰(20克)稀釋反應(yīng)混合物，用10％碳酸鈉堿化，然后用二氯甲烷(2×60毫升)萃取。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，將所得油經(jīng)硅膠色譜純化，用含有2％氫氧化銨的7％(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脫，得到化合物B，為白色固體。采用實(shí)施例1步驟7的方法，用等量的化合物B替代化合物G，得到標(biāo)題化合物。FABS 519 MH。
實(shí)施例74-(5，6-二氫-10-甲氧基-3，8-二甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

按照實(shí)施例1步驟1-7的方法，在實(shí)施例1步驟1中用3-甲基-5-甲氧基芐基氯替代試劑2，用3，5-二甲基-2-叔丁基甲酰氨基吡啶替代化合物A，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8(+，-)-4-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

用實(shí)施例3步驟6的中間體G開始，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9(+，-)-4-(3-溴-10-羥基-8-甲基-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

采用實(shí)施例6的方法，不同的是在進(jìn)行實(shí)施例1步驟7的方法之前進(jìn)行實(shí)施例2步驟9的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10(+，-)-1-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

用3-甲基-5-甲氧基芐基氯替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14(+，-)-1-(3-溴-7-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

用2-甲基芐基氯替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法(除步驟3和3a之外)，并且用實(shí)施例2步驟3的方法代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15(+，-)-1-(3-溴-7，10-二甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

用2，5-二甲基芐基氯替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法(除步驟3和3a之外)，并且用實(shí)施例2步驟3的方法代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16(+，-)-1-(3-溴-8-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

用3-甲基芐基氯替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法(除步驟3和3a之外)，并且用實(shí)施例2步驟3的方法代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17(+，-)-1-(3-溴-6，11-二氫-8-甲氧基-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

用3-甲氧基芐基氯替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法(除步驟3和3a之外)，并且用實(shí)施例2步驟3的方法代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18(+，-)-1-(3-溴-6，11-二氫-8，10-二甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

用3，5-二甲基芐基溴替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法(除步驟3和3a之外)，并且用實(shí)施例2步驟3的方法代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19(-)-1-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙酰基)哌嗪N4-氧化物，(-)對(duì)映體

(-)對(duì)映體將實(shí)施例10的外消旋標(biāo)題化合物(67毫克)溶解在含有0.2％二乙胺的50/50異丙醇/己烷中，并將該溶液加注到制備高效液相色譜柱(charilpak AD柱，5×50cm，Daicel Chemical Ind.)上。用乙醇(EtOH)/己烷(含0.2％二乙胺或DEA)以20毫升/分鐘的流速洗脫2小時(shí)，然后將洗脫相換為7％乙醇/己烷(0.2％DEA)，并增加流速至40毫升/分鐘(收集500毫升級(jí)分)，得到級(jí)分10-12，30.9毫克實(shí)施例19的標(biāo)題化合物[α]D23-18.8°(c.0.32，乙醇)，熔點(diǎn)111-116℃。
實(shí)施例20(+)-1-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物，(+)對(duì)映體

(+)對(duì)映體采用實(shí)施例19所述的制備高效液相色譜法，得到級(jí)分14-16，實(shí)施例20的標(biāo)題化合物[α]D23+19.6°(c.0.28，乙醇)，熔點(diǎn)110-117℃。
實(shí)施例21(+，-)-1-(3，10-二溴-6，11-二氫-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

外消旋體用3-甲基-5-溴芐基溴替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法(除步驟3和3a之外)，并且用實(shí)施例2步驟3代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22
(+，-)-1-(3，8-二溴-6，11-二氫-10-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

用3-溴-5-甲基芐基溴替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法(除步驟3和3a之外)，用實(shí)施例2步驟3在60℃與三氟甲磺酸一起加熱4小時(shí)的方法代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例23(+，-)-4-[6，11-二氫-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

步驟1

將實(shí)施例27步驟1化合物A(0.4克)在四氫呋喃(8毫升)中的氮?dú)獗Ｗo(hù)的溶液冷卻至-78℃，然后用丁基鋰在己烷(0.4毫升)中的2.5M溶液處理。攪拌5分鐘后，加入丙酮(0.4毫升)，5分鐘后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，得到油狀物，該油狀物經(jīng)閃式硅膠(50毫升)色譜純化。用3％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到白色粉末狀的B(0.13克)。MS(CI)479。
步驟2

按照實(shí)施例27步驟3和4所述方法，將步驟1的產(chǎn)物B轉(zhuǎn)化為中間體C。產(chǎn)物為褐色粉末，MS(CI)381。
步驟3

按照實(shí)施例1步驟7所述方法，將步驟2的產(chǎn)物C轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物D。產(chǎn)物為白色粉末，MS(CI)516。
實(shí)施例24(+)-4-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物，(+)對(duì)映體

(+)對(duì)映體用3-甲基-5-甲氧基芐基溴替代實(shí)施例3步驟1中的試劑2，按照實(shí)施例3步驟1-8的方法，并使用步驟7的拆分(+)對(duì)映體H，制備標(biāo)題化合物。在22℃，濃度為5.7毫升/2毫升乙醇的旋光度為+31.9°(鈉D線)。
實(shí)施例25(-)-4-(3-溴-10-甲氧基-8-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物，(-)對(duì)映體

(-)對(duì)映體用3-甲基-5-甲氧基芐基溴替代實(shí)施例3步驟1中的試劑2，按照實(shí)施例3步驟1-8的方法，并使用步驟7的拆分(-)對(duì)映體H，制備標(biāo)題化合物。在22.4℃，濃度為6.2毫升/2毫升乙醇的旋光度為-31.6°(鈉D線)。
實(shí)施例26(+，-)-1-(3-溴-8-甲氧基-10-甲基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-4-(4-吡啶基乙?；?哌嗪N4-氧化物

用3-甲氧基-5-甲基芐基溴替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，按照實(shí)施例1步驟1-7的方法(除步驟3和3a之外)，并且用實(shí)施例2步驟3代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例27
4-(3-乙烯基-6，11-二氫-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

步驟11，1-二甲基乙基-4-(3-溴-5，6-二氫-10-甲氧基-8-甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶甲酸酯

在20℃，向?qū)嵤├?步驟6的中間體化合物G(1.0克，2.51毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.0克，9.16毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。蒸發(fā)溶劑，殘留的油經(jīng)硅膠色譜純化，用15％(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(1.1克，產(chǎn)率92％)。MS(CI)499，MH。
步驟21，1-二甲基乙基-4-(3-乙烯基-5，6-二氫-10-甲氧基-8-甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶甲酸酯

在室溫，向步驟1的標(biāo)題化合物(950毫克，1.90毫摩爾)、氯化鋰(1.0克，23.6毫摩爾)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(180毫克)和三-2-糠酰膦(90毫克，0.38毫摩爾)在甲苯(6毫升)中的溶液中加入三丁基乙烯基錫(3毫升，10.26毫摩爾)，然后在100℃攪拌過夜。將反應(yīng)物冷卻，用乙酸乙酯(100毫升)萃取，用水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，用40％(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(800毫克，產(chǎn)率95％)。MS(CI)447，MH。
步驟34-(3-乙烯基-5，6-二氫-10-甲氧基-8-甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶

在室溫，向步驟2的標(biāo)題化合物(400毫克，0.89毫摩爾)中加入在二氯甲烷(10毫升)中的20％三氟乙酸溶液，然后在20℃攪拌1/2小時(shí)。加入水(20毫升)、二氯甲烷(20毫升)和1N氫氧化鈉(3毫升)，然后分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到固體(305毫克，產(chǎn)率98％)。MS(CI)347，MH。
步驟43-乙烯基-6，11-二氫-10-甲氧基-8-甲基-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶

在20℃，向步驟3的標(biāo)題化合物(310毫克，0.89毫摩爾)在甲苯(2毫升)中的溶液中加入DIBAL在甲苯中的溶液(3毫升，3毫摩爾)，然后攪拌45分鐘。加水(15ml)、乙酸乙酯(30ml)和1N NaOH(5ml)。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑得到油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，用含有2％氫氧化銨的10％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(200毫克，產(chǎn)率65％)。MS(FABS)349，MH。
步驟54-(3-乙烯基-6，11-二氫-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

在0℃，向步驟4的標(biāo)題化合物(50毫克，0.14毫摩爾)和4-吡啶基-N-氧化物乙酸(50毫克，0.326毫摩爾)在二甲基甲酰胺(無水，2毫升)中的溶液中加入EDCI(50毫升，0.26毫摩爾)、1-羥基苯并三唑一水合物(40毫克，0.29毫摩爾)和4-甲基嗎啉(0.5毫升，4.5毫摩爾)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷(60毫升)和水(25毫升)萃取。分離有機(jī)層，用飽和碳酸鈉(2×15毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，用含有2％氫氧化銨的10％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(55毫克，產(chǎn)率79％)，MS(FABS)484，MH。
實(shí)施例284-(3-乙烯基-6，11-二氫-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(甲磺?；?哌啶

在0℃，向?qū)嵤├?7步驟4的標(biāo)題化合物(30毫克，0.086毫摩爾)在無水吡啶(2毫升)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.5毫升，6.46毫摩爾)，然后加入4-二甲氨基吡啶(10毫克，0.08毫摩爾)，并在20℃攪拌該溶液過夜。蒸發(fā)溶劑，加入水(30毫升)和二氯甲烷(60毫升)。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，用70％v/v的乙酸乙酯-己烷洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(30毫克，產(chǎn)率69％)，MS(CI)427，MH。
實(shí)施例294-(3-乙基-6，11-二氫-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

步驟13-乙基-6，11-二氫-10-甲氧基-8-甲基-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶

在20℃，向?qū)嵤├?7步驟4的標(biāo)題化合物(90毫克，0.258毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的溶液中加入甲酸鋁(200毫克，2.08毫摩爾)和10％Pd/C(20毫克)，然后回流4小時(shí)。加入甲醇(20毫升)，經(jīng)硅藻土墊過濾反應(yīng)物，然后用甲醇(10毫升)和二氯甲烷(3×20毫升)洗滌。合并濾液和洗液，濃縮，殘余物用二氯甲烷(50毫升)和水(25毫升)萃取。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并除去溶劑，得到白色固體(75毫克，產(chǎn)率84％)。
步驟24-(3-乙基-6，11-二氫-10-甲氧基-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

在0℃，向步驟1的標(biāo)題化合物(75毫克，0.214毫摩爾)和4-吡啶基-N-氧化物乙酸(75毫克，0.48毫摩爾)在DMF(無水，3毫升)中的溶液中加入EDCl(75毫升，0.39毫摩爾)、HOBT(70毫克，0.51毫摩爾)和NMM(0.5毫升，4.5毫摩爾)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷(60毫升)和水(25毫升)萃取。分離有機(jī)層，用10％碳酸鈉(2×20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，用含有2％氫氧化銨的7％v/v甲醇-二氯甲烷(MeCl2)洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(75毫克，產(chǎn)率76％)，MS(FABS)486，MH。
實(shí)施例30(+，-)-4-(3-溴-6，11-二氫-8，10-二甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌嗪

用3，5-二甲基芐基溴替代實(shí)施例1步驟1的試劑2，并且用相應(yīng)的5-溴叔丁基酰胺替代實(shí)施例1步驟1中的試劑A，按照實(shí)施例1步驟1-6的方法(除步驟3、3a和7之外)，并且用實(shí)施例2步驟3使用三氟甲磺酸在60℃加熱的方法代替實(shí)施例1步驟3和3a的方法，得到實(shí)施例1步驟6化合物G的8，10-二甲基類似物。按照實(shí)施例1步驟7的方法，用等量的N-BOC-4-哌啶基乙酸替代4-吡啶基乙酸N-氧化物，然后用三氟乙酸除去BOC基團(tuán)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例31(+，-)-4-(3-溴-6，11-二氫-8，10-二甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-哌啶基乙?；?N-甲酰氨基)哌嗪

由實(shí)施例30的標(biāo)題化合物開始，并在25℃于二氯甲烷中用3當(dāng)量的三甲硅烷基異氰酸酯處理，然后用過量碳酸氫鈉除去甲硅烷基，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例32(+，-)-4-(3-環(huán)丙基-6，11-二氫-10-甲氧基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌嗪

步驟1

在攪拌下，將由Diazald(N-甲基-N-亞硝基對(duì)甲苯磺酰胺，15克)得到的醚合重氮甲烷滴加至實(shí)施例27步驟2的化合物A(0.11克)和乙酸鈀(7毫克)在苯(1毫升)中的溶液中，直至TLC樣品顯示反應(yīng)完全。減壓蒸發(fā)，得到白色粉末狀的化合物B。MS(CI)461。
步驟2

采用實(shí)施例27步驟3和4所述方法，將步驟1的產(chǎn)物B轉(zhuǎn)化為中間體C。褐色粉末，MS(CI)362。
步驟3

采用實(shí)施例1步驟7所述方法，將步驟2的產(chǎn)物C轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物D。白色粉末，MS(CI)498。
實(shí)施例33(+)-4-(3-溴-6，11-二氫-10-溴-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)哌啶N1-氧化物

用5-溴叔丁基酰胺替代實(shí)施例2步驟1的試劑A，并且用3-甲基-5-溴芐基溴替代實(shí)施例2步驟1中的試劑2，按照實(shí)施例2步驟1-10的方法-除步驟3在60℃用三氟甲磺酸進(jìn)行4小時(shí)反應(yīng)之外，并且省略步驟6，得到外消旋的標(biāo)題化合物。MS(FABS)m/e 584(MH)。用制備HPLC charilpak AD柱(Daicel Chemical Industries)將外消旋體拆分成其對(duì)映體，用30％異丙醇-己烷(0.2％DEA)洗脫。最后洗出所需的(+)對(duì)映體。MS(FABS)m/e 584(MH)在20℃和c＝0.211條件下的旋光度＝+51.7°。
實(shí)施例34(-)-4-(3-溴-6，11-二氫-10-溴-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物基本上采用與實(shí)施例33同樣的方法，不同的是還收集(-)對(duì)映體。MS(FABS)m/e 584(MH)在20℃和c＝0.2125條件下的旋光度＝-47.5°。
實(shí)施例35(+)-4-(3-溴-6，11-二氫-11-羥基-10-溴-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

采用制備實(shí)施例33的標(biāo)題化合物的方法，省略實(shí)施例2步驟6、7和9，得到(+，-)外消旋標(biāo)題化合物。FABS MS m/e 599.9(MH)。采用與實(shí)施例33同樣的方法拆分該外消旋體。首先洗脫出(+)對(duì)映體。MS(FABS)m/e 599.9(MH)，在20℃和c＝0.1155條件下的旋光度＝+10.4°。
實(shí)施例36(-)-4-(3-溴-6，11-二氫-11-羥基-10-溴-8-甲基-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物基本上采用與實(shí)施例35同樣的方法，不同的是第二步洗脫出(-)對(duì)映體。MS(FABS)m/e 599.9(MH)，在20℃和c＝0.1375條件下的旋光度＝-7.3°。
實(shí)施例37(-)-(3-溴-5，6-二氫-10-溴-8-甲基-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-(4-吡啶基乙?；?哌啶N1-氧化物

采用制備實(shí)施例33的標(biāo)題化合物的方法，省略實(shí)施例2步驟6和9，得到標(biāo)題化合物。MS(FABS)m/e 582(MH)。
制備原料通過下列制備實(shí)施例舉例說明適用于制備本發(fā)明化合物的原料，這不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明公開范圍的限制。采用本領(lǐng)域已知的方法，可以制備用作原料的吡啶基和苯基化合物，例如化合物(1，1.3，3，3.5)、無機(jī)和有機(jī)堿以及醇類。所述已知方法是例如J.K.Wong等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)快報(bào))，Vol.3，No.6，pp.1073-1078，(1993)；US5,089,496；5,151,423；4,454,143；4,355,036；PCT/US 94/11390(WO 95/10514)；PCT/US 94/11391(WO 95/10515)；PCT/US 94/11392(WO 95/10516)；Stanley R.Sandler和Wolf Karo，有機(jī)官能團(tuán)的制備(Organic Functional Group Preparations)，第2版，AcademicPress，Inc.，San Diego，California，Vol.1-3，(1983)和J.March，高等有機(jī)化學(xué)，反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)(Advanced OrganicChemistry，Reactions&Mechanisms，and Structure)，第3版，John Wiley&Sons，New York，1346 pp.(1985)。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機(jī)械途徑和類似的結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。方案II

方案III

在反應(yīng)方案II和III中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8、實(shí)線和虛線如上文所定義。
在反應(yīng)方案II和III中，對(duì)于步驟A，通過使用堿例如二異丙基氨基鋰(LDA)、在非質(zhì)子溶劑例如THF、甲苯、苯和乙醚等中、在-78℃至20℃的溫度范圍內(nèi)，分別用親核化合物3和3.3使化合物1和1.3烷基化，可以制備化合物5和5.3，該方法每摩爾化合物1和1.3使用約1-1.5摩爾親核化合物3。
在步驟B中，在非質(zhì)子溶劑中、在約80℃-120℃的溫度范圍內(nèi)，用脫氫劑例如磷酰氯(POCl3)或亞硫酰氯處理化合物5和5.3，可以制備化合物7和7.3，該方法每摩爾化合物5和5.3使用約3-10摩爾脫氫劑。
在步驟C中，通過用Lewis酸例如三氟甲磺酸(CF3SO3H)或氯化鋁(AlCl3)處理化合物7和7.3，制備化合物7.5和7.53。該反應(yīng)可以在無溶劑條件下進(jìn)行。任選地，當(dāng)使用AlCl3時(shí)，可以使用溶劑例如二氯乙烷。該反應(yīng)可以在約20℃至約175℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，每摩爾化合物7和7.3使用約3-10摩爾Lewis酸。
在步驟D中，在約20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)，通過用稀酸例如鹽酸水溶液或硫酸水溶液處理處理化合物7.5和7.53，可以制備化合物8和8.3，該反應(yīng)每摩爾化合物7.5和7.53使用約20-100倍體積的酸水溶液。
在步驟E中，在非質(zhì)子溶劑中、在約0℃-50℃的溫度范圍內(nèi)，通過用由N-甲基-4-氯哌啶衍生的格氏試劑12處理化合物8和8.3，可以制備化合物13a和13.3a，該反應(yīng)每摩爾化合物8和8.3使用約1-1.5摩爾格氏試劑12。
在步驟F中，在非質(zhì)子溶劑中、在約60℃-90℃的溫度范圍內(nèi)，通過用氯甲酸乙酯處理化合物13a和13.3a，可以制備化合物13b和13.3b，該反應(yīng)每摩爾化合物13a和13.3a使用5-10摩爾氯甲酸乙酯。
在步驟G中，通過在大氣壓(環(huán)境壓力)至50磅/平方英寸(psi)壓力下、用氫(H2)和10％載鈀碳(Pd/C)催化劑將化合物13b催化氫化，制備化合物13c?；蛘?，使用10％Pd/C催化劑，在大氣壓和50℃-70℃的溫度下，任選地使用質(zhì)子溶劑例如甲醇或乙醇，用氫源如甲酸銨處理化合物13b，可以制備化合物13c。
在步驟H中，用酸例如多磷酸(PPA)處理化合物13c和13.3c，制備化合物15和15.3。該反應(yīng)可以在無溶劑條件下進(jìn)行?？梢栽诩s60℃-100℃的溫度范圍內(nèi)、每摩爾化合物13c和13.3c使用約5-10倍體積的多磷酸進(jìn)行該反應(yīng)?；蛘?，在步驟H中，在約80℃-100℃溫度范圍內(nèi)、通過用鹽酸(HCl)水溶液或硫酸(H2SO4)水溶液例如2N至濃鹽酸處理化合物13c和13.3b，可以制備化合物13d和13.3d，每摩爾化合物13c和13.3b使用5-10倍體積的酸水溶液進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟I中，在約80℃-100℃溫度范圍內(nèi)、通過用酸水溶液例如3N至濃鹽酸(HCl)處理化合物15和15.3，可以制備化合物19和19.3，每摩爾化合物15和15.3使用5-10倍體積的酸水溶液進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟J中，在非質(zhì)子溶劑中、在約0℃-20℃溫度范圍內(nèi)，通過用還原劑例如氫化二異丁基鋁(DBAHAI)處理化合物19和19.3，可以制備化合物20和20.3，每摩爾化合物19和19.3使用1-4摩爾還原劑進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟EE中，在質(zhì)子溶劑例如甲醇、乙醇和乙酸中、在0℃-20℃溫度范圍內(nèi)，通過用還原劑例如硼氫化鈉(NaBH4)使化合物8和8.3還原，制備醇化合物9和9.3，每摩爾化合物8和8.3使用1-3摩爾還原劑進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟FF中，在非質(zhì)子溶劑例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中、在0℃-25℃的溫度范圍內(nèi)，通過用氯化劑例如亞硫酰氯或磷酰氯(POCl3)處理醇化合物9和9.3，制備化合物10和10.3，每摩爾化合物9和9.3使用1-2摩爾氯化劑進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟GG中，在溶劑例如乙腈、甲苯或二氯甲烷中、在0℃-60℃的溫度范圍內(nèi)，通過化合物10和10.3與哌嗪化合物12和12.3反應(yīng)，制備化合物11和11.3，每摩爾化合物10和10.3使用1-10摩爾哌嗪化合物12和12.3進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟K中，如上述反應(yīng)方案I所述，可以由化合物(11，11.3)、(13d，13.3d)、(19，19.3)或(20，20.3)制備所需的式1.0化合物。方案IV

在反應(yīng)方案IV中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8、實(shí)線和虛線如上文所定義。
在反應(yīng)方案IV步驟A和B中，如上文反應(yīng)方案III中所述制備化合物5.3和7.3。
在步驟L中，在非質(zhì)子溶劑中、在約0℃-50℃的溫度范圍內(nèi)，將化合物7.3與由N-甲基-4-氯哌啶衍生的格氏試劑12反應(yīng)，制備化合物25，每摩爾化合物7.3使用約1-1.5摩爾格氏試劑12進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟M中，在約20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)，用稀酸例如鹽酸水溶液或硫酸水溶液處理化合物25，制備化合物26，每摩爾化合物25使用約20-100倍體積的酸水溶液進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟N中，通過用Lewis酸例如三氟甲磺酸或氯化鋁(AlCl3)處理化合物25，制備化合物27。該反應(yīng)可以在無溶劑條件下進(jìn)行。當(dāng)使用三氟甲磺酸時(shí)，可以在0℃-70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)，每摩爾化合物25使用5-100摩爾三氟甲磺酸。任選地，當(dāng)使用AlCl3時(shí)，可以使用溶劑例如二氯乙烷。該反應(yīng)可以在約20℃至約175℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，每摩爾化合物25使用約3-10摩爾Lewis酸。
在步驟0中，在非質(zhì)子溶劑中、于約60℃-90℃溫度范圍內(nèi)，用氯甲酸乙酯處理化合物27，制備化合物28，每摩爾化合物27使用5-10摩爾氯甲酸乙酯。
在步驟P中，在約80℃-100℃的溫度范圍內(nèi)，用酸水溶液例如3N至濃鹽酸(HCl)處理化合物28，制備化合物29，每摩爾化合物28使用5-10倍體積的酸水溶液。
在步驟Q中，在非質(zhì)子溶劑中、在約0℃-20℃的溫度范圍內(nèi)，通過用還原劑例如氫化二異丁基鋁(DIBALH)處理化合物29，制備化合物30，每摩爾化合物29使用1-4摩爾還原劑進(jìn)行該反應(yīng)。
在步驟K中，如上文反應(yīng)方案I所述，將化合物30轉(zhuǎn)化為所需化合物(1.0)。
分析1.體外酶分析按照WO 95/10515或WO 95/10516所述方法對(duì)FRT IC50(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制，體外酶分析)進(jìn)行測(cè)定。數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物是被部分純化的大鼠腦法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPT)造成的Ras-CVLS法呢基化的抑制劑。這些數(shù)據(jù)還表明，本發(fā)明化合物可以用作被部分純化的大鼠腦FPT造成的Ras-CVLS法呢基化的有效(IC50＜10μM)抑制劑。
2.以細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析。按照WO 95/10515或WO 95/10516所述方法對(duì)有關(guān)Ras作用的COS細(xì)胞活性抑制作用的COS IC50值進(jìn)行測(cè)定。實(shí)施例 FPT IC50實(shí)施例 FPT IC50e (μM)e (μM)1 0.0670 21 0.00482 0.0340 22 0.00993 0.0032 23 ＞0.2004 0.1400 24 0.00365 ＞0.225 0.22006 0.0450 26 0.0587 0.0600 27 0.05908 0.0300 28 0.13209 0.1200 29 0.0740100.0160 30-140.1100 31 0.2000150.1300 32 ＞0.200160.0640 33 0.0012170.2900 34 ＞0.016180.0430 35 0.0108190.0042 36 0.005420＞0.180 37 0.0054為了制備本發(fā)明化合物的藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可以含有約5至約70％活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可以作為適于口服的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并通過攪拌將活性成分均勻地分散于其中。然后將熔融的均勻的混合物倒入適當(dāng)尺寸的模子中，使其冷卻并固化。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液?？梢蕴峒暗膶?shí)例是非腸道注射用的水溶液或水-丙二醇溶液。
液體制劑還包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入給藥的氣霧劑包括溶液和粉末形式的固體，它可以與可藥用載體例如惰性壓縮氣體混合。
還包括那些可以在使用前即時(shí)轉(zhuǎn)化為適于口服或非腸道給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮給藥組合物可以是乳膏、洗劑、氣霧劑和/或乳液，并且可以包括在本領(lǐng)域常用于該目的的基質(zhì)或儲(chǔ)庫型的透皮貼劑中。
本發(fā)明化合物優(yōu)選經(jīng)口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選為單位計(jì)量形式。為此，將該制劑再分為含有適當(dāng)量、例如達(dá)到所需目的有效量的活性成分的單位劑型。
根據(jù)具體應(yīng)用，在制劑的單位劑型中活性化合物的量可以在約0.1毫克至1000毫克的范圍內(nèi)變化或調(diào)節(jié)，更優(yōu)選約1毫克至約300毫克。
實(shí)際使用的劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。針對(duì)具體情況確定適當(dāng)?shù)膭┝渴潜绢I(lǐng)域?qū)I(yè)人員的常識(shí)。一般來說，最初用小于化合物最佳劑量的較小劑量進(jìn)行治療。然后，以小的增量增加劑量直至達(dá)到所述環(huán)境下的最佳效果。為了方便起見，可以將整日劑量分為小劑量并根據(jù)需要在一天內(nèi)分幾次給藥。
本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的給藥量和給藥頻率由主管醫(yī)生根據(jù)患者的年齡、病癥和大小以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素進(jìn)行判斷調(diào)整。通常推薦的劑量方案是口服10毫克至2000毫克/天，優(yōu)選10-1000毫克/天，分二至四次劑量給藥，以阻止腫瘤生長。當(dāng)以該劑量范圍給藥時(shí)，這些化合物是無毒性的。
下面是含有本發(fā)明化合物的藥物劑型的實(shí)例。本發(fā)明藥物組合物的范圍不受這些實(shí)施例的限制。
藥物劑型實(shí)施例實(shí)施例A-片劑

制造方法在適宜的攪拌器中將1號(hào)與2號(hào)成分混合10-15分鐘。將該混合物與3號(hào)成分一起造粒。如果需要，磨細(xì)該濕的顆粒使過粗篩(例如1/4″，0.63cm)。使?jié)耦w粒干燥。如果需要，將干顆粒過篩并與4號(hào)成分混合10-15分鐘。加入5號(hào)成分并混合1-3分鐘。在合適的制片機(jī)上將該混合物壓制成適當(dāng)大小與重量的片劑。
實(shí)施例B-膠囊

制造方法在適宜的攪拌器中將1號(hào)、2號(hào)和3號(hào)成分混合10-15分鐘。加入4號(hào)成分并混合1-3分鐘。在合適的包囊機(jī)上將該混合物裝入合適的兩片型硬明膠膠囊中。
雖然結(jié)合上述具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是對(duì)其進(jìn)行各種改變、修飾和變化對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。所有這些改變、修飾和變化都將包括在本發(fā)明的原則和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式化合物
或其可藥用鹽或溶劑化物，其中A表示N或N-氧化物；X表示N、CH或C，當(dāng)X是N或CH時(shí)，X與碳原子11之間為實(shí)線表示的單鍵；或者當(dāng)X是C是時(shí)，X與碳原子11之間為實(shí)線與虛線表示的雙鍵；R1是氫、溴、氯、三氟甲基、酰基、烷基、環(huán)烷基、氨基、酰氨基或烷氧基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、烷基、烷氧基、-OCF3、羥基、氨基或酰氨基；R3是氫、溴、氯、烷氧基、-OCF3或羥基；R4是氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；條件是R2、R3或R4中至少一個(gè)是烷基或烷氧基，并且條件是R1、R2、R3或R4中至少兩個(gè)是除氫之外的取代基；R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫、烷基或-CONHR50，其中R50可以是下面R所表示的任何含義；當(dāng)連結(jié)到碳原子11的為單鍵時(shí)，Q是氫，或者當(dāng)連結(jié)到碳原子11的為單鍵并且X是CH時(shí)，Q是氫或羥基，或者當(dāng)連結(jié)到碳原子11的為雙鍵時(shí)，Q不是取代基；Y是
或-SO2-R，其中Z是＝O或＝S；并且R是烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、鹵素、烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；R2是H、鹵素、烷氧基或烷基；R3是H、鹵素、烷氧基、羥基或烷基；R4是H、鹵素或烷基；并且R5、R6、R7和R8均為氫。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-SO2CH3。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-COR，其中R是雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是溴、甲基、乙基、環(huán)丙基或乙烯基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是甲氧基、溴或甲基。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是甲氧基、溴或甲基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R4是氯或甲基。
9.權(quán)利要求1的化合物，選自實(shí)施例1-10和14-37中任一標(biāo)題化合物。
10.權(quán)利要求1的化合物，選自實(shí)施例1、2、3、6、7、8、10、16、18、19、21、22、24、26、27、29、33、34、35、36和37中任一標(biāo)題化合物。
11.權(quán)利要求1的化合物，選自實(shí)施例3、21、22、24和33中任一化合物。
12.抑制細(xì)胞異常生長的藥物組合物，該組合物含有有效量的權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體。
13.抑制細(xì)胞異常生長的方法，該包括施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所抑制的細(xì)胞是表達(dá)活化的ras致腫瘤基因的腫瘤細(xì)胞。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所抑制的細(xì)胞是胰腺腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、骨髓白血病腫瘤細(xì)胞、甲狀腺濾泡性腫瘤細(xì)胞、骨髓發(fā)育不良腫瘤細(xì)胞、皮癌腫瘤細(xì)胞、膀胱癌腫瘤細(xì)胞或前列腺腫瘤細(xì)胞、乳腺腫瘤細(xì)胞或結(jié)腸腫瘤細(xì)胞。
16.權(quán)利要求13的方法，其中細(xì)胞異常生長的抑制是通過抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶發(fā)生的。
17.權(quán)利要求13的方法，其中的抑制作用是針對(duì)其中由于非Ras基因的基因中致腫瘤基因突變導(dǎo)致Ras蛋白活化的腫瘤細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的式(1.0)的苯基取代的三環(huán)化合物及其藥物組合物,它們是法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。本發(fā)明還公開了抑制Ras功能并且由此抑制細(xì)胞異常生長的方法。該方法包括對(duì)生物系統(tǒng)施用該新的鹵素－N－取代的脲化合物。尤其是,該方法抑制哺乳動(dòng)物例如人的細(xì)胞異常生長。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK1267292SQ98808215
公開日2000年9月20日 申請(qǐng)日期1998年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月17日
發(fā)明者A·阿豐索, J·M·凱利, J·溫斯坦, R·L·沃林, S·B·羅森布盧姆 申請(qǐng)人:先靈公司