N-鹵代烷基吲哚啉中間體，其制備方法和在賽洛多辛及其衍生物的制備中的用圖
【專利說明】N-鹵代烷基吲哚啉中間體，其制備方法和在賽洛多辛及其 衍生物的制備中的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供式1的新型吲哚啉化合物，衍生物及其鹽；
[0002]
[0003] 其可以有效地用于制備a1-腎上腺素受體拮抗劑，-賽洛多辛，其衍生物及其藥 用鹽。
[0004] 本發(fā)明進一步涉及這些新型中間體的制備方法及其在選擇性a1-腎上腺素受體 拮抗劑，賽洛多辛的制備中的用途。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] US5387603中將賽洛多辛描述為選擇性a1-腎上腺素受體拮抗劑并且目前在美 國以商品名'RAPAFL0'，在歐洲以商品名'Silodyx'和在印度以商品名'Rapilif'銷售。顯 示其用于治療良性前列腺增生（benignprostatichyperplasia)體征（signs)和癥狀。
[0007] 美國專利號5387603 ;公開了用于制備賽洛多辛的多步驟方法，其涉及N-乙?；?的吲哚啉和N-Boc保護的中間體的使用。所述方法還包括難以大規(guī)模施行的復(fù)雜步驟如溴 化和疊氮化?？傊?，所述方法冗長且需要如保護和去保護的步驟，以及一些使所述方法不適 于大規(guī)模生產(chǎn)的令人難以忍受的步驟。
[0008] PCT申請?zhí)?012131710和2012147107 ;公開了通過形成吲哚啉衍生物如苯甲酸 3-(吲哚啉-1-基）丙酯和苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基）吲哚啉-1-基）丙酯來合 成賽洛多辛。這些中間體的制備方法需要例如用苯甲酸丙酯N-烷基化，C5-甲?；?，硝化， C7-甲?；颓杌牟襟E。根據(jù)公開內(nèi)容，每步反應(yīng)需要更多用于完成的時間并且還存在對 在進入下一步之前將所得產(chǎn)物結(jié)晶的需要。起始物質(zhì)如苯甲酸3-(吲哚啉-1-基）丙酯 的合成本身是耗時的兩步驟過程且需要使用有機溶劑。以上所述方法的主要缺點是，整個 方法非常耗時且需要額外的例如結(jié)晶以制備吲哚啉中間體的使方法不適于大規(guī)模制備的 工作。
[0009] 類似地，PCT申請?zhí)?01206229 ;公開了通過形成芐基-吲哚啉衍生物例如 1- (3-(芐氧基）丙基）-5-甲?；胚徇?7-甲腈和1- (3-(芐氧基）丙基）-5- (2-氧代丙 基）吲哚啉-7-甲腈來合成賽洛多辛。這些中間體的合成通過使用依次通過1-丙醇的芐 基保護、接著通過吲哚啉N-烷基化和甲?；苽涞?-(3-(芐氧基）丙基）吲哚啉-5-甲 醛作為起始物質(zhì)來進行。
[0010] 以上所述方法的主要缺點是起始物質(zhì)1-(3-(芐氧基）丙基）吲哚啉-5-甲醛的 三步合成，其在大約2. 5-3天內(nèi)實現(xiàn)。其次，通過柱色譜完成產(chǎn)物純化。所述方法不僅復(fù)雜 而且需要耗時和費力的不適合于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的步驟。
[0011] PCT申請?zhí)?012014186 ;公開了通過使用4-氯鏈烷酸笨酯和吲哚啉作為起始物質(zhì) 通過一系列反應(yīng)制備吲哚啉衍生物如4-(7-氰基-5-(2-硝基丙基）吲哚啉-1-基）鏈烷 酸苯酯的。從以上所述硝基衍生物制備賽洛多辛并通過還原水解，不對稱氨化，脫保護，縮 合和酯還原進行所述過程。
[0012] 以上專利申請中公開的方法不僅產(chǎn)率低而且是需要額外的造成生產(chǎn)成本增加并 因此不適合于商業(yè)開發(fā)的去保護和酯還原的冗長步驟的方法。
[0013] 日本申請?zhí)?002265444;公開了 1-(3-芐氧基丙基）-5-(2-取代丙基）吲哚 啉的制備。專利具體公開了通過使用難以在大規(guī)模合成中掌控的自燃試劑例如n-BuLi 從（R) -3- [ 1- (3-芐氧基丙基）-7-氰基吲哚啉-5-基]-2-甲基丙酸制備5- (2-氨基丙 基）-1-(3-芐氧基丙基）吲哚啉-7-甲腈。
[0014] 考慮到前述方法的缺點，本發(fā)明提供一些新型中間體及它們的制備方法，所述中 間體可以有效地用于合成賽洛多辛及其藥用鹽。
[0015] 發(fā)明目標和概述
[0016] 本發(fā)明的一方面提供新型吲哚啉化合物，衍生物及其鹽，其是用于選擇性a1-腎 上腺素受體拮抗劑，賽洛多辛的大規(guī)模制備的有用的中間體。
[0017] 本發(fā)明的另一方面提供用于高產(chǎn)率制備所述新型吲哚啉化合物，衍生物及其鹽 的方法。
[0018] 本發(fā)明的一個其他方面提供所述新型化合物作為中間體以制造a1-腎上腺素受 體拮抗劑，賽洛多辛的用途。
[0019] 根據(jù)一個本發(fā)明的一個實施方案，提供通式1的新型吲哚啉化合物，衍生物及鹽；
[0020]
[0021] 其中R1是氛，CfC4烷基；
[0022] R2是硝基，或NR4R5，其中，1?4和R5獨立地選自包含氫，C「C4烷基，取代的C「(：4燒 基的組；
[0023] &和R2任選地不存在；
[0024] X是鹵素；
[0025] n是1至6的整數(shù)；
[0026] R3選自包含氫，甲酰基，氰基，肟，0-甲基肟，0-乙酰基肟，0-丙?；浚?- 丁?；?肟等，和任選地被芳基，C1-C4烷基或Ci-c4環(huán)烷基取代的酰胺的組。
[0027] A(B)通過單鍵或雙鍵之一連接，其中A是-〇12或-CH并且B選自包含-CH2, -CH，-0, -0H，-COR的組，其中R是氫，C1-C4烷基，C「(：4烷氧基和羥基。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案，提供式1的新型吲哚啉化合物和衍生物或其具有式 4-6結(jié)構(gòu)的鹽；
[0029]
[0030] 其中，A(B)，A，B，X，n，R1，和R2是如上定義的。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，式1的化合物是通式Ia的吲哚啉化合物或其鹽；
[0032]
[0033] 其中；
[0034] n是1至6的整數(shù)；
[0035] X是鹵素；
[0036] A⑶通過單鍵或雙鍵之一連接，其中；當A⑶通過單鍵連接時，則A是-012且B 是-OH，并且當A (B)通過雙鍵連接時，則A是-CH且B是-0 ;
[0037] R3選自包含氫，甲?；?，氰基，肟，0-甲基肟，0-乙?；?，0-丙酰基肟，0- 丁?；?肟等，和任選地被芳基，C1-C4烷基和C i-C4環(huán)烷基取代的酰胺的組。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的一個其它實施方案，式1的化合物是通式Ib的吲哚啉化合物或其 鹽；
[0039]
[0040] 其中；
[0041] n是1至6的整數(shù)；
[0042] X是鹵素；
[0043] A 是-CH2;B 是-COR，R 是 C「C4烷基；
[0044] R3選自包含氫，甲酰基，氰基，肟，0-甲基肟，0-乙酰基肟，0-丙酰基肟，0- 丁酰基 肟等，和任選地被芳基，C1-C4烷基和C i-c4環(huán)烷基取代的酰胺的組。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，式1的化合物是通式Ic的吲哚啉化合物或其鹽；
[0046]
[0047] 其中；
[0048] R1 是氛，C「C4烷基；
[0049] 私是硝基或NR 4R5其中，R 4和R 5獨立地選自包含氫，C i-C4烷基，取代的C i-C4烷基 的組；
[0050] X是鹵素；
[0051] n是1至6的整數(shù)；
[0052] R3選自包含氫，甲?；杌?，肟，0-甲基肟，0-乙酰基肟，0-丙酰基肟，0- 丁酰基 肟等，和任選地被芳基，C1-C4烷基和C i-C4環(huán)烷基取代的酰胺的組；
[0053] A(B)連接在一起以形成乙基鏈。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明的進一步實施方案，式1的化合物是通式Id的吲哚啉化合物或其鹽；
[0055]
[0056] 其中；
[0057] R1 是氫，C1-C4烷基；
[0058] 私是硝基或NR4R5，其中，心和R5獨立地選自包含氫，C fC4烷基，取代的C廠匕烷基 的組；
[0059] X是鹵素；
[0060] n是1至6的整數(shù)；
[0061] R3選自包含氫，甲?；杌?，肟，0-甲基肟，0-乙?；?，0-丙?；?，0- 丁?；?肟等，和任選地被芳基，C1-C4烷基和C i-c4環(huán)烷基取代的酰胺的組；
[0062] A⑶通過雙鍵連接在一起以形成乙烯基鏈。
[0063] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，提供式1的新型吲哚啉化合物和衍生物或其鹽， 其中式1的化合物選自；
[0064]
[0065] 根據(jù)此外的實施方案，本發(fā)明提供制備式1的新型吲哚啉化合物和衍生物的方 法。
[0066]
[0067] 在一個實施方案中，當&是16或不存在；1?2是硝基或（未）被取代的胺或不存在； A(B)通過雙鍵或單鍵之一連接；B是碳或氧或-COR其中，R是Me;R3，X，和n如上/之前所 定義時，則所述方法包括以下步驟；
[0068] a)在水性介質(zhì)中利用二鹵烷烴將式2的化合物或其鹽烷基化以生成式3的化合物 或其鹽；
[0069]
[0070] 其中，n是整數(shù)3 ;X是鹵素；
[0071] b)將式3或其鹽VILSMEIER甲酰化以生成式4的化合物或其鹽；
[0072]
[0073] 其中，n和X如上文所定乂，A是-CH;
[0074]c)將式4的化合物或其鹽與硝基乙烷縮合以生成式5的化合物或其鹽；
[0075]
[0076] 其中，A⑶鍵是雙鍵；&是Me;R2是硝基并且X，n如上文所定義；
[0077] d)將式5的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化以生成式6 (6b和6c)的化合物或其鹽；
[0079] 6b =R1,私不存在，A⑶是單鍵；B是
[0080]C0R，其中，R是Me
[0081 ] 6c :A⑶是單鍵；&是Me并且R2是
[0082]NO2
[0083] 其中，X，n如上文所定義；
[0084]e)以一步或多步將式6的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式1的化合物或其鹽；
[0086] lb:R1，R2不存在，A⑶是單鍵，B是
[0087] C0R，其中，R是Me
[0088] Ic :A⑶是單鍵；Rl是Me并且R2是N02
[0089] 其中，X，n，和R3如上文所定義。
[0090] 在另一個實施方案中，本發(fā)